一種核苷磷酰胺前藥及其制備方法和其應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種核苷磷酰胺前藥及其制備方法和其應用，所述的核苷磷酰胺前藥選自化合物Ⅰ或化合物Ⅱ的任一種，其中，X選自F、Cl、Br、I的任一種。與GS7977、GS7851相比，本發明所述的化合物Ⅰ或化合物Ⅱ具有更優的抗丙型肝炎病毒作用。（式Ⅰ）（式Ⅱ）。
【專利說明】一種核苷磷酰胺前藥及其制備方法和其應用
[0001]
【技術領域】
[0002]本發明涉及化合物領域，具體涉及一種核苷磷酰胺前藥及其制備方法和其應用。【背景技術】
[0003]丙型肝炎病毒(HCV)感染可直接導致肝硬化及肝癌，嚴重威脅人類健康。世界衛生組織(WTO)調查結果顯示，全球有超過2億的人群感染丙型肝炎病毒，其中，約有20%的感染人群依靠自身免疫系統能夠清除HCV病毒，而其余HCV病毒感染人群中的HCV病毒會潛伏其余生，并導致約有10-20%的感染人群發展成肝硬化或肝癌而被奪去生命。
[0004]目前，聚乙二醇干擾素(alfa_2a或alfa_2b)與利巴韋林(Ribavirin)、Boceprevir或Telaprevir聯合用藥成為急性丙型肝炎或慢性丙型肝炎的標準治療方案，其中，約有50%的HCV感染患者對該治療方案有應答，但其治愈率不超過50%，且干擾素治療也為患者帶來極大的痛苦。此外，未見報道防治HCV感染的疫苗。因此，急需研制新一代特異性治療HCV感染的藥物。
【權利要求】
1.一種式I結構所示的化合物，
2.一種式II結構所示的化合物，
3.—種式III結構所示的化合物，
4.一種式IV結構所示的化合物，
5.—種式V結構所示的化合物，
6.一種化合物III的制備方法，包括下述步驟: I)在不高于_5°C的條件下，將化合物VI溶解于溶劑中，滴加溶解于溶劑中的還原劑溶液，至還原反應完全后，不分離制得的還原產物，直接在還原產物溶液中滴加氯化劑，制得化合物VL其中，化合物V1:還原劑的摩爾比為1:廣2，優選為1:1.5 ;化合物V1:氯化劑的摩爾比為1: f 4，優選為1:3 ;2)在路易斯酸或路易斯堿存在條件下，化合物YD與化合物珊在溶劑中發生偶聯反應，制得化合物III，其中，X選自F、Cl、Br、I的任一種，化合物YD:化合物VDI的摩爾比為1:廣2，優選為1:1.2，化合物VI1:路易斯酸的摩爾比為1:廣5，優選為1:4;化合物VI1:路易斯堿的摩爾比為1:1~5,優選為1: 1.2。
7.根據權利要求6所述的制備方法，步驟I)中所述方案技術，上引入一個氟原子就變成了的還原劑選自四氫鋁鋰(LiAlH4)、三叔丁氧基氫化鋁鋰(LiAlH(OBut)3X二異丁基氫化鋁(Dibal-H)、還原鋁(Red-Al)、用三氟乙醇改良的還原鋁(Red-Al (0CH2CF3))、用C^C5小分子醇(ROH)改良的還原鋁(Red-Al (OR))的任一種或其組合。
8.根據權利要求6-7任一項所述的制備方法，步驟I)中所述的氯化劑選自氯化亞砜(SOCl2)、磺酰氯(SO2Cl2)、草酰氯的任一種或其組合。
9.根據權利要求6-8任一項所述的制備方法，步驟I)中所述的溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯的任一種或其組合。
10.根據權利要求6-9任一項所述的制備方法，步驟I)中的反應溫度為-40°c'10°C，優選為_30°C~-20°C。
11.根據權利要求6-10任一項所述的制備方法，步驟2)中所述的路易斯酸選自SnCl4,TiCl4，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf )，三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)的任一種或其組合。
12.根據權利要求6-11任一項所述的制備方法，步驟2)中所述的路易斯堿選自三乙胺(Et3N)、二異丙基乙基胺(iPr2NEtX吡啶、2，6-二甲基吡啶的任一種或其組合。
13.根據權利要求6-12任一項所述的制備方法，步驟2)中所述的溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、苯 、氯苯、甲苯、二甲苯的任一種或其組合。
14.根據權利要求6-13任一項所述的制備方法，步驟2)中的反應溫度為50°C~90°C，優選為60°C~80°C。
15.一種化合物IV的制備方法，包括下述步驟:在酸性水溶液中，化合物III發生水解反應，制得化合物IV，其中，X選自F、Cl、Br、I的任一種。
16.根據權利要求15所述的制備方法，組成所述的酸性水溶液的酸選自濃度為50-80%的有機酸、濃度為2~20%的無機酸的任一種或其組合，優選為濃度為60-70%的有機酸、濃度為5~10%的無機酸的任一種或其組合，更優選組成酸性水溶液的酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲酸、醋酸、crc5的小分子脂肪酸的任一種或其組合。
17.根據權利要求15或16所述的制備方法，化合物III的水解溫度為30°C~90°C，優選為 60 0C ~80。。。
18.一種化合物IV的另一制備方法，包括下述步驟:在路易斯酸或路易斯堿存在條件下，化合物IX與化合物X在溶劑中發生偶聯反應，制得化合物IV，其中，化合物IX:化合物X的摩爾比為1:廣2，優選為1:1.2，化合物X:路易斯酸的摩爾比為1: f 5，優選為1:4，化合物X:路易斯堿的摩爾比為1:廣5，優選為1:1.2，其中，X選自F、Cl、Br、I的任一種，Y選自Cl、Br、乙酰氧基(OAc)、苯甲酰氧基(OCOPh)、對甲苯甲酰氧基(OCOPhMe)的任一種。
19.根據權利要求18所述的制備方法，所述的路易斯酸選自四氯化錫(SnCl4)、四氯化鈦(TiCl4)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf )、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf )的任一種或其組合。
20.根據權利要求18或19所述的制備方法，所述的路易斯堿選自三乙胺(Et3N)、二異丙基乙基胺(iPr2NEtX吡啶、2，6- 二甲基吡啶的任一種或其組合。
21.根據權利要求18-20任一項所述的制備方法，所述的溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一種或其組合。
22.根據權利要求18-21任一項所述的制備方法，偶聯反應溫度為50°C~90°C，優選為60 0C ~80。。。
23.一種化合物V的制備方法，包括下述步驟:在堿性溶液存在條件下，化合物IV發生去保護反應，制得化合物V，其中，X選自F、Cl、Br、I的任一種。
24.根據權利要求23所述的制備方法，組成堿性溶液的堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氨的任一種或其組合，優選所述的堿性溶液選自堿性物質的水溶液、堿性物質的甲醇溶液或堿性物質的乙醇溶液的任一種或其組合。
25.根據權利要求23或24所述的制備方法，去保護反應溫度為-10°C ^80° C。
26.一種化合物I的制備方法，包括下述步驟:在堿存在條件下，化合物V與化合物XI(純的Sp)在溶劑中發生偶聯反應，制得化合物I (純的Sp)，其中，X選自F、Cl、Br、I的任一種，化合物V:堿的摩爾比為1: f 2，優選為1:1.2 ;化合物V:化合物XI的摩爾比為1:廣2，優選為1:1.2。
27.一種化合物II的制備方法，包括下述步驟:在堿存在條件下，化合物V與化合物ΧΠ
1:1)在溶劑中發生偶聯反應，制得化合物II (5；/<為1:1);其中，X選自F、Cl、Br、I的任一種，化合物V:堿的摩爾比為1: f 2，優選為1:1.2 ;化合物V:化合物ΧΠ的摩爾比為1: f 2，優選為1:1.2。·
28.根據權利要求26或27所述的制備方法，所述的堿選自氫化鈉(NaH)、二異丙基氨基鋰(LDA)、叔丁醇鈉(NaOButX叔丁醇鉀(KOButX叔丁醇鎂((tBuO)2MgX叔丁基氯化鎂(tBuMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、芐基氯化鎂(BnMgCl)的任一種或其組合。
29.根據權利要求26-28任一項所述的制備方法，所述的溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一種或其組合。
30.根據權利要求26-29任一項所述的制備方法，偶聯反應溫度為-10°C~10°C，優選為-5°C ~5°C。
31.權利要求1或2所述的化合物I或化合物II用于制備抗病毒藥物中的應用，優選所述病毒為丙型肝炎病毒。
【文檔編號】C07H1/02GK103848876SQ201310098009
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2013年3月25日 優先權日:2013年3月25日
【發明者】岳祥軍, 鐘曉鋒, 王志邦 申請人:安徽貝克聯合制藥有限公司