專利名稱：培美曲塞二酸的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種培美曲塞二酸的制備方法。
背景技術：
培美曲塞二鈉(Pemetrexed disodium)是一種含有卩比咯卩密唳基團的新型多祀位葉酸阻滯劑。能夠阻斷癌細胞分裂和增生過程中所需要的多種酶，從而達到抗腫瘤的效果。該藥由美國禮來(Eli Lilly)公司開發，于2004年在美國首次上市，被批準為與順鉬聯用治療惡性胸膜間皮瘤及非小細胞肺癌，商品名為Alimta(力比泰)。2005年12月該藥在中國上市，批準的適應癥為惡性胸膜間皮瘤。培美曲塞二鈉的藥用活性成分為培美曲塞二酸，化學名為N-[4-[2_(2-氨基-4，7- 二氫-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸，其結構式為:
權利要求
1.一種培美曲塞二酸(I)的制備方法，
2.如權利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制備方法，其特征在于:所述4-[(4，4_二甲氧基-3-羥基)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(IV)的結構如下式所示，
3.如權利要求1所述培美曲塞二酸⑴的制備方法，其特征在于:所述L-谷氨酸二酯(III)或4-[(4，4-二甲氧基-3-羥基)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(IV)中的烷基R為甲基、乙基、丙基、異丙基、稀丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯基或取代的苯基。
4.如權利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制備方法，其特征在于:所述縮合反應的縮合劑為二甲氧基均三嗪、苯并噻唑硫醇、鄰苯二甲酰胺、1-羥基苯并三氮唑或苯并三氮唑。
5.如權利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制備方法，其特征在于:所述縮合反應的縛酸劑為氫氧化鈉、甲醇鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基嗎啉。
6.如權利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制備方法，其特征在于:所述鹵代反應的鹵代試劑為單質鹵素、鹵化氫、金屬鹵化物、鹵化磷、鹵化氧磷、鹵化碳或二氯亞砜。
7.如權利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制備方法，其特征在于:所述鹵代反應的縛酸劑為三乙胺、二異丙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀。
8.如權利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制備方法，其特征在于:所述環合反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、甲苯、水或水與其中任何一種有機溶劑間的混合溶劑。
9.如權利要求1所述培美曲塞二酸(I)的制備方法，其特征在于:所述水解反應為堿性水解，其堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽或堿金屬的醇鹽。
全文摘要
本發明揭示了一種培美曲塞二酸(I)的制備方法，其制備步驟包括4-[(4，4-二甲氧基-3-羥基)丁基)苯甲酸(II)與L-谷氨酸二酯(III)發生縮合反應生成4-[(4，4-二甲氧基-3-羥基)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(IV)；化合物(IV)經過鹵代和酸解制得4-[(4-氧代-3-鹵代)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(V)；中間體(V)與2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(VI)環合并經堿性水解得到培美曲塞二酸(I)。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，適合工業化生產。
文檔編號C07D487/04GK103254196SQ20131020231
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月28日 優先權日2013年5月28日
發明者許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農