專利名稱：甘氨酸重攝取抑制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及甘氨酸重攝取抑制劑及其應用，此類抑制劑例如可用于治療精神分裂癥。
背景技術：
精神分裂癥(Schizophrenic disorder)是一種極為嚴重的精神疾病，與現實缺乏聯系，存在幻覺、妄想和異常思維，社會功能明顯損害。精神分裂癥是一種世界性的公共衛生問題，其全球(包括中國)的總患病率大約在0.8-1 %。精神分裂癥的發病高峰年齡男性為18 25歲，女性則在26 45歲之間。但在兒童或青少年甚至晚年發病的患者也并不少見。不同的患者其癥狀的嚴重程度和臨床表現形式各不相同。總的來說，可以歸納為下列三組癥狀:陽性癥狀(Positive symptoms),包括幻覺和妄想,躁動,偏執狂,思維障礙和行為異常；陰性癥狀(Negative Symptoms),包括情感遲鈍、寡言少語、興趣缺乏,快感缺失以及孤僻不合群；識別記憶障礙(Cognitive Deficits),包括注意力不能集中，記憶力嚴重衰退，無能力按計劃行為。一個患者可以存在以上一組或所有的癥狀，這些癥狀常常比較嚴重，明顯影響患者的工作、人際交往，甚至是個人生活料理。精神分裂癥治療的總目的是減輕癥狀，避免復發，恢復功能缺陷，盡可能地增進康復，提高生活質量。
目前臨床上治療精神分裂癥的藥物主要可分為兩類:第一代抗精神分裂癥藥物 (傳統抗精神病藥物)。該類藥物主要包括選擇性多巴胺D2受體阻斷劑，典型的藥物為 Haloperidol和Chlorpromazine等。這類藥物對精神分裂癥陽性癥狀具有一定的治療作用，但對其陰性癥狀以及記憶識別障礙沒有任何療效。而且該類藥物可導致較嚴重的不良反應，比如錐體外副作用，肌肉強直，體重增加等。第二代抗精神分裂癥藥物(非典型抗精神病藥物)。這類藥物以五羥色胺5-HT2受體阻斷劑和多巴胺D2受體阻斷劑為主，典型的藥物如，Olanzepine、Risperidone、Aripiprazole、Quetiapine 以及 Clozapine。第二代非典型抗精神分裂癥藥物對精神分裂癥陽性癥狀的治療作用與第一代抗精神分裂癥藥物相近， 但具有明顯較小的副作用，如錐體外副作用。
目前臨床使用的抗精神分裂癥藥物，尤其是第二代非典型抗精神分裂癥藥物，對精神分裂癥陽性癥狀具有一定的治療作用，可以減輕或消除妄想、幻覺和思維障礙等癥狀。在急性癥狀消除以后，維持使用抗精神病藥物可以減少復發的可能。但是，幾乎所有的臨床藥物對精神分裂癥陰性癥狀和記憶障礙均無顯著治療作用。最近上市的阿立哌唑 (Aripiprazole)，據臨床研究結果顯示，該藥對精神分裂癥陰性癥狀或具有一定程度的治療作用，但其治療作用仍不顯著，有待臨床研究進一步考察。另外，抗精神分裂癥藥物可以引起明顯的不良反應，如可以導致鎮靜、肌肉強直、震顫和體重增加。同時，這些抗精神病藥物可以引起遲發性運動障礙一種不自主地以唇部和舌部皺縮或者臂部和腿部的扭轉運動障礙為特征的表現。即使停藥后，遲發性運動障礙亦不會消失，并且缺乏有效的治療措施。
精神分裂癥的近期預后(一年`內)取決于病人對治療的依從性，如果不用藥物維持治療，70% 80%的精神分裂癥會在12個月內復發并可再次發作，維持用藥可以使本病的復發率下降到30%左右。
精神分裂癥的遠期預后多種多樣，1/3的病人可以獲得明顯而持續的改善，另1/3 的病人病情部分改善，并間斷發作和遺留有殘疾，剩下1/3患者病情嚴重而有明顯殘疾。預后良好的因素則包括發病急、發病年齡較晚、發病前有良好的社會技能，以及偏執型或陽性精神分裂癥患者。預后不良的因素則包括發病年齡早、發病前社會或職業技能差，有精神分裂癥陽性家族史以及青春型或陰性精神分裂癥患者。
CN101616592A公開了一種用于提高谷氨酸能突觸響應的苯并三嗪酮化合物，其可用于預防和治療腦功能不全，例如多種癡呆、精神分裂癥等疾病。CN101035760A公開了一種用于增強谷氨酸受體的化合物，其可用于治療精神分裂癥。CN1535980A公開了對甘氨酸轉運子具有抑制活性的新化合物，可用于治療精神分裂癥。
目前，本領域仍然期待有新的治療精神分裂病的方法。發明內容
本發明的目的在于提供一類新穎的甘氨酸重攝取抑制劑并期待其可有效的用于治療精神分裂癥。本發明令人驚奇地發現式I所示化合物具有有效的甘氨酸重攝取抑制作用，本發明基于此而得以完成。
在本發明第一方面，提供了以下式I化合物，
權利要求
1.式I化合物，
2.根據權利要求1的化合物，其中Rl是一個或兩個選自下列的基團:鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基和鹵代C1-6烷氧基。
3.根據權利要求1的化合物，其中R2選自:Cl-6烷基和C1-6烷氧基。
4.根據權利要求1一 3任何一項所述的化合物，其中R3和R4各自獨立地選自:氫、 C1-6烷基、C1-6烷氧基和羥基。
5.根據權利要求1一 3任何一項所述的化合物，其中所述的鹵素選自氟、氯、溴、碘，優選氟和氯，并且所述齒代所述的齒素選自氟、氯、溴、碘，優選氟和氯。
6.根據權利要求1 -3任何一項所述的化合物，其中所述的C1-6烷基是C1-4烷基。
7.根據權利要求1 的化合物，其為選自下列的化合物:
8.—種藥物組合物，其包含權利要求1-7任一項所述的式I化合物，以及任選的一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。
9.權利要求1-7任一項所述的式I化合物在制備甘氨酸重攝取抑制劑中的用途。
10.權利要求1-7任一項所述的式I化合物在制備用于治療和/或預防哺乳動物(包括人)精神分裂癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及甘氨酸重攝取抑制劑及其應用，所述甘氨酸重攝取抑制劑為式I化合物，或其異構體、藥學可接受的鹽或溶劑合物，其中R1是一個或多個選自下列的基團氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、鹵代C1-6烷基和鹵代C1-6烷氧基；R2選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基和鹵代C1-6烷氧基；R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、鹵代C1-6烷基和鹵代C1-6烷氧基。本發明的化合物是有效的甘氨酸重攝取抑制劑。
文檔編號C07D213/81GK103254127SQ201310204530
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月28日 優先權日2013年5月28日
發明者劉津愛, 王明新, 楊帆, 王愛玲, 朱巖, 崔進, 冀蕾 申請人:北京哈三聯科技有限責任公司, 哈爾濱三聯藥業有限公司