一種n-氧化-達泊西汀的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥和化工技術領域，具體涉及N-氧化-達泊西汀，即（S)-N，N-二甲 基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙基-1-氮氧化物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 達泊西汀(Dapoxetine)，化學名稱為（S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基] 苯甲胺，是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI)，是目前唯一針對男性早泄(ΡΕ)研發 的藥物，也是唯一獲得國家食品藥品監督管理局（CH)A)批準的ΡΕ適應癥的藥物，能夠有效 治療男性早泄和性功能障礙。2009年2月作為治療PE的藥物(priligy)首先在瑞典和芬蘭兩 國上市，隨后在澳大利亞、德國、意大利、墨西哥、新西蘭、葡萄牙、韓國和西班牙等國獲得批 準，該藥物是世界上首個用于治療此適應癥的口服處方藥。
[0003] 達泊西汀是專門為治療早泄而研發的新型SSRI類藥物，經過III期臨床對照研究 發現它能明顯延長PE患者的射精潛伏時間（IELT)，促進對射精的控制能力，增加配偶雙方 的性生活滿意度。其藥代動力學的特點是吸收和排泄迅速，最高血藥濃度出現在lh，半衰期 僅為1.2h，明顯短于抗抑郁類SSRI藥。此外達泊西汀經過多途徑代謝，臨床研究中未發現與 其他藥物起交叉反應現象，且不受飲食、年齡、酒精或西地那非等影響。通常情況下，PE患者 用抗抑郁類藥治療時，需要提前五六個小時用藥，有的藥還要堅持每天服用。而達泊西汀是 按需服用，起效時間只要一個半小時，這有利于減輕藥物對身體的損害，且達泊西汀的毒性 較少，安全性較高，具有廣泛的臨床應用前景。
[0004] N-氧化-達泊西汀的化學名為：（s)-N，N-二甲基-3-(萘基-丨-氧基)-卜苯丙基-丄-氮氧化物，CAS號：1346603-24-4，分子式:C21H23NO2，分子量:321.41，結構式如下：
達泊西汀在酸、堿、高溫破壞下均比較穩定，不會產生明顯雜質。氧化破壞下，產生一個 主要的降解雜質達泊西汀氮氧化雜質，其液相保留時間為5.665min;其分子離子峰的質荷 比[M+H]+=322，質譜(ESI+)測得N-氧化-達泊西汀的[M+H]+的質荷比為322，與N-氧化-達泊 西汀的分子量相符;上述結果與N-氧化-達泊西汀的結構相符。
[0005] N-氧化-達泊西汀的1H-匪R譜測定結果：匪R給出11組峰，其積分比（由低場至 高場)為1:1:2:6:1: 1:1:2:3:3:1:1，共23個質子，與N-氧化-達泊西汀所含質子數一致，本 品所含氫數目、類型和化學位移均與N-氧化-達泊西汀也一致。相關數據見表1。
[0006] 表1 N-氧化-達泊西汀的1H-NMR譜測定結果
N-氧化-達泊西汀的13C-匪R譜測定結果:碳譜中共出峰19組，其中，C3和C5、C 2和C4、分 別處于對稱位置，以上四個碳在碳譜中表現為兩組峰，C2Q包含的兩個伯C因所處手性環境不 同，在碳譜中表現為兩組峰，因此本品中含21個C，本品所含C數目、類型和化學位移與N-氧 化-達泊西汀一致。相關數據見表2。
[0007]表2 N-氧化-達泊西汀的I3c-NMR譜測定結果
由于達泊西汀在生產制備過程中，不可避免地會接觸到空氣，故氧化破壞下達泊西汀 分子中的叔胺被氧化，產生N-氧化-達泊西汀，化學反應式如下：
根據以上雜質研究情況，N-氧化-達泊西汀作為雜質存在于達泊西汀及其制劑中。在進 行達泊西汀藥物質量檢測過程中，需要有高純度的雜質作為對照品，用于控制可能含有該 雜質的藥物的質量。因此必須合成出高純度的化合物N-氧化-達泊西汀。過氧化氫脲又稱過 碳酸酰胺，是由尿素和過氧化氫間的強氫鍵作用產生的配合物，分子式為CH 4N20 · H202 ,外 觀為白色結晶性粉末，理論活性氧含量為17.02%，它將不穩定的過氧化氫轉變為易操作、安 全的、穩定于室溫的固體，能溶于水、乙醇、鹵代烴類等有機溶劑，且價格低廉，是有機合成 中一種重要的氧化試劑，具有過氧化氫的性質，由于其氧化性能可以方便地進行控制，所以 可以用于多種官能團的轉化，對N、S、P、I等雜原子的氧化反應，在多數情況下其選擇性要好 于過氧化氫水溶液。
[0008] 現N-氧化-達泊西汀的合成和方法未見報道。因此急需解決N-氧化-達泊西汀的制 備問題，本發明因此而產生。
【發明內容】
[0009] 本發明提供了一種N-氧化-達泊西汀（簡稱達泊西汀氮氧化雜質）的制備方法，所 述方法包括： 將（S)-N，N-二甲基_(α)-[2-(1-萘氧基）乙基]苯甲胺(式II)與過氧化氫脲(CH4N2O · Η2〇2)反應，得式I化合物，
Ν-氧化-達泊西汀的制備和方法具體為： a) 在氯代烴類有機溶劑中加入(S)-N，N_二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基]苯甲胺，滴 加溶于氯代烴類有機溶劑的過氧化氫脲反應； b) 反應完畢后，加碳酸氫鈉水溶液洗滌，并分去水層； c) 將b)得到有機相使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥； d) 將c)得到有機相過濾，減壓濃縮至干得到棕色殘余物； e) 將d)得到棕色殘余物經柱層析純化，減壓濃縮至干得到棕色固體。
[0010] 步驟a)(S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基]苯甲胺與過氧化氫脲的摩爾比 為1:1~3;氯代烴類有機溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷。
[0011 ] 經本發明人研究表明，通過上述制備和方法，可得到純度98.0%以上的產品，HPLC 保留時間5.665min。由核磁共振譜和質譜可知，該化合物的結構數據與N-氧化-達泊西汀一 致，可作為原料藥達泊西汀鹽酸鹽的雜質標準品或雜質對照品。
[0012]達泊西汀原料及制劑項下關于有關物質HPLC的檢測條件為： 色譜條件： 色譜柱：Waters XBridge Shield RP18,150X4.6mm，3.5ym 流動相:A : 10mm〇l/L碳酸氫銨和6mmol/L的二乙胺水溶液； B:乙腈(A:B = 55:45)。
[0013] 檢測波長：293nm 流速:〇.6ml/min 進樣量:10μ1。
【附圖說明】
[0014] 圖1: Ν-氧化-達泊西汀HPLC圖譜，其中5.665min為該雜質。
【具體實施方式】
[0015] 下面以具體實施例對本發明的技術方案作進一步說明，可以使本領域的技術人員 更好的理解本發明，但本發明的保護范圍不限于此。
[0016] 實施例1 N-氧化-達泊西汀的制備 反應瓶中加入50ml二氯甲烷、（S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基]苯甲胺 l〇.〇g，攪拌降溫至_5°C，緩慢滴加過氧化氫脲(6.2g)的二氯甲烷溶液，保持內溫<-5°C， TLC檢測反應終點。反應完全后，加碳酸氫鈉水溶液，攪拌，分液。有機相用飽和食鹽水洗1 次、無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干得到棕色殘余物，經柱層析純化，減壓濃縮至 干得到棕色固體N-氧化-達泊西汀2.2g，摩爾收率為20.91%。
[0017] 按照達泊西汀原料項下有關物質HPLC的檢測條件，N-氧化-達泊西汀的檢測圖譜 如圖1。
[0018] 實施例2 N-氧化-達泊西汀的制備 反應瓶中加入50ml二氯甲烷、（S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基]苯甲胺 l〇.〇g，攪拌降溫至_5°C，緩慢滴加過氧化氫脲(9.3g)的二氯甲烷溶液，保持內溫<-5°C， TLC檢測反應終點。反應完全后，加碳酸氫鈉水溶液，攪拌，分液。有機相用飽和食鹽水洗1 次、無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干得到棕色殘余物，經柱層析純化，減壓濃縮至 干得到棕色固體N-氧化-達泊西汀2.6g，摩爾收率為24.71%。
[0019] 實施例3 N-氧化-達泊西汀的制備 反應瓶中加入50ml三氯甲烷、（S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基]苯甲胺 l〇.〇g，攪拌降溫至_5°C，緩慢滴加過氧化氫脲(3.1g)的三氯甲烷溶液，保持內溫<-5°C， TLC檢測反應終點。反應完全后，加碳酸氫鈉水溶液，攪拌，分液。有機相用飽和食鹽水洗1 次、無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干得到棕色殘余物，經柱層析純化，減壓濃縮至 干得到棕色固體N-氧化-達泊西汀1.8g，摩爾收率為17.11%。
[0020]實施例4 N-氧化-達泊西汀的制備 反應瓶中加入50ml三氯甲烷、（S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基]苯甲胺 l〇.〇g，攪拌降溫至_5°C，緩慢滴加過氧化氫脲(6.2g)的三氯甲烷溶液，保持內溫<-5°C， TLC檢測反應終點。反應完全后，加碳酸氫鈉水溶液，攪拌，分液。有機相用飽和食鹽水洗1 次、無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干得到棕色殘余物，經柱層析純化，減壓濃縮至 干得到棕色固體N-氧化-達泊西汀2.4g，摩爾收率為22.81%。
[0021]前面已經詳述了本發明，包括其優選的實施方案。但是應當明白，考慮到本發明公 開的內容，本領域技術人員可在所述權利要求書的精神范圍內對本發明進行改變和/或改 進，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種N-氧化-達泊西汀(式I)的制備方法，所述方法包括： 將（S)-N，N-二甲基-(a)-[2-(l-糞氧基）乙基]苯甲胺（式II)與過氧化氨脈(CH4化0? 出化)反應，得式I化合物，2. 根據權利要求1所述制備方法，具體包括如下步驟： a) 在氯代控類有機溶劑中加入(S)-N,N-二甲基-(a)-[2-(l-糞氧基）乙基]苯甲胺，滴 加溶于氯代控類有機溶劑的過氧化氨脈反應； b) 反應完畢后，加碳酸氨鋼水溶液洗涂，并分去水層； C)將b)得到有機相使用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥； d) 將C)得到有機相過濾，減壓濃縮至干得到棟色殘余物； e) 將d)得到棟色殘余物經柱層析純化，減壓濃縮至干得到棟色固體。3. 根據權利要求2所述制備方法，其特征在于：（S)-N,N-二甲基-(a)-[2-(l-糞氧基）乙 基]苯甲胺與過氧化氨脈的摩爾比為1: ^3。4. 根據權利要求2所述制備方法，其特征在于:氯代控類有機溶劑包括二氯甲燒、=氯 甲燒。5. 根據權利要求1所述N-氧化-達泊西汀，其特征在于:N-氧化-達泊西汀用于達泊西汀 的質量控制。
【專利摘要】本發明公開一種N-氧化-達泊西汀（以下簡稱達泊西汀氮氧化雜質）的制備方法；達泊西汀氮氧化雜質是制備工藝過程中達泊西汀的叔胺基團被氧化的雜質，是達泊西汀原料藥的主要雜質之一；達泊西汀氮氧化雜質可用于分析檢測達泊西汀原料藥HPLC純度，從而控制達泊西汀原料藥質量。
【IPC分類】G01N30/02, C07C291/04
【公開號】CN105646292
【申請號】
【發明人】張運輝, 李發萬, 沈文暉, 馬小平, 鄭雪, 楊繼斌, 蔡中文
【申請人】重慶康樂制藥有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月1日