專利名稱：一種烯醇的拆分方法及拆分后所得晶體的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種烯醇的拆分方法及拆分后所得晶體的應用，特別涉及利用手性自發拆分法制備C-1,位手性Y-環己烯醇化合物的過程，屬于手性藥物中間體的制備領域。
背景技術：
在手性藥物的合成與生產中，除通過不對稱合成的方法得到光學純的手性化合物夕卜，一般情況下得到的是由等量的對映異構體分子組成的外消旋體。拆分(Resolution)是將外消旋體中的兩個對映異構體分開，已得到光學活性產物的方法，這也是制備光學純對映異構體的重要途徑。最早進行手性化合物拆分的是1848年巴士德在顯微鏡下將酒石酸的鈉銨鹽晶體的兩個對映異構體進行分離，他使人們認識到化合物手性和拆分方法。拆分方法操作簡單、實用性強、重現性好，是制備光學活性化合物及藥物的最廣泛應用的方法。通常，用來說明化合物光學純度的化學術語是對映體過量值(ee值)，它表示在手性合成中，某一種特定的立體異構體的百分含量超出另一種異構體的百分含量的值。手性化合物的拆分是給外消旋混合物制造一個不對稱的環境，使兩個對映異構體能夠分離開來。從方法學上來講，可以分為結晶拆分法(物理拆分法，化學拆分法)、動力學拆分法、生物拆分法及色譜拆分法。通常認為，對于一對對映異構體來講，除了各自的旋光方向相反、強度相等外，其他物理性質應該相同，這就造成了所構成的外消旋體的物理性質完全相同。但是實際情況并不完全一樣，對映異構體之間存在著相互作用的影響，而這種影響在稀溶液和氣相的情況下可以忽略不計，但在固態、純溶液、濃溶液的情況下，這種影響還是比較大的。特別是在固態條件下，由于晶態外消旋體分子之間親和力的影響，造成了如下一些特殊的情況。I)外消旋體混合物:外消·旋混合物又稱為聚集體，指兩個相反構型純異構體晶體的混合物，在結晶過程中外消·旋物的兩個異構體分別各自聚結、自發地從溶液中以純結晶的形式析出。2 )外消旋化合物:外消旋化合物指兩種對映異構體以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的結晶。產生的主要原因是由于兩個不同構型對映異構分子之間的親和力大于同構型分子之間的親和力，結晶時兩個不同構型對映異構分子等量析出，共存于同一晶格中。3)假外消旋體:假外消旋體是外消旋化合物的一種特殊情況，在假消旋體中兩種對映異構體以非等量的形式存在晶格中，形成的是一種固體溶液，也稱為外消旋固體溶液。用結晶的方式進行外消旋體的分離，是手性化合物拆分的最常用也是最主要分方法。按結晶過程的不同，有直接結晶和間接結晶法。直接結晶法是利用外消旋體具有形成聚集體的性質，直接將其從溶液中結晶析出。間接結晶法是將對映異構體與光學純的化合物形成非對應異構體，然后利用非對映異構體的溶解度差別，使其從一個異構體結晶析出。目前，除了1848年巴士德報道的在顯微鏡下將酒石酸的鈉銨鹽晶體的兩個對映異構體進行分離外，還未見報道其它自發結晶拆分實例。
此前文獻報道的該烯醇僅能得到兩個對映異構體的混合物，這種混合物是不具有旋光活性的，因此不能用于具有光學活性的手性藥物中間體合成。
發明內容
本發明的目的是為了解決烯醇消旋體混合物中兩個對映異構體，因此不能用于具有光學活性的手性藥物中間體合成的問題，提供一種烯醇的拆分方法及拆分后所得晶體的應用。本發明的目的是通過下述技術方案實現的。本發明的一種烯醇的拆分方法，將(± )-2_ (2-環己烯)_2，2-二苯基乙醇溶解到溶劑中；在室溫下靜置，結晶，即可得到兩種構型不同的晶體。晶體的分子結構式分別為:
權利要求
1.一種烯醇的拆分方法，其特征在于:將(± )-2- (2-環己烯)-2，2-二苯基乙醇溶解到溶劑中；在室溫下靜置，結晶，即可得到兩種構型不同的晶體。
2.如權利要求1所述的一種烯醇的拆分方法，其特征在于:拆分后所得晶體的分子結構式分別為:
3.如權利要求1所述的一種烯醇的拆分方法，其特征在于:所述溶劑為正己烷、石油醚、乙酸乙酯與正己烷的混合溶液或者乙酸乙酯與石油醚的混合溶液；乙酸乙酯:正己烷/石油醚的體積比為1:2 100。
4.如權利要求1或2所述的一種烯醇的拆分方法，其特征在于:還能夠通過優先結晶的方法得到晶體；具體方法為，將(土)-2- (2-環己烯)-2，2- 二苯基乙醇溶解到溶劑中，力口入少量上述得到的(-)_(S)-1或(+)-(R)-l晶種，通過優先結晶的方法，能夠快速、大量、選擇性地得到(-)_⑶-1或(+)-(R)_l構型的產物。
5.一種烯醇拆分后所得晶體的應用，其特征在于:采用該晶體能夠合成手性八氫苯并呋喃，其分子結構式為:
6.如權利要求5所述的，一種烯醇拆分后所得晶體的應用，其特征在于: 采用晶體合成手性八氫苯并呋喃的方法，具體步驟如下: 步驟一、將(+)-(R)_l溶解于CH2Cl2中后，加入催化劑，加入的催化劑量與(+)-(R)-l的摩爾比在10%-50%之間，回流后得到化合物(+)_(3aR，7aR)_2 ； 步驟二、將(-)-⑶-1溶解于CH2Cl2中后，加入催化劑，加入的催化劑量與(-)-⑶-1的摩爾比在10%-50%之間，回流后得到化合物(-)-(3aS, 7aS) -2 ； 采用晶體合成碘代八氫苯并呋喃的方法，具體步驟如下: 步驟一、將(+)-(R)_l溶解于CH2Cl2中后，加入碘代試劑，碘代試劑與(+)-(R)_l的摩爾比為1.0 5.0，在溫度為室溫 -96.7 ° C、氬氣保護下反應，得到(+) - (3aR, 7aS, 7S)_3 ； 步驟二、將(-)_(S)-1溶解于CH2Cl2中后，加入碘代試劑，碘代試劑與(-)-(S)-l的摩爾比為1.0 5.0，在溫度為室溫 -96.7° C、氬氣保護下反應，得到(-)-(3aS, 7aR, 7R)_3 ； 采用晶體合成溴代八氫苯并呋喃的方法，具體步驟如下: 步驟一、將⑴-(R)-1溶解于CH2Cl2中后，加入溴代試劑，溴代試劑與(+)-(R)_l的摩爾比為1.0 5.0，在溫度為室溫 -96.7 ° C、氬氣保護下反應，得到(+) - (3aR, 7aS, 7S)_4 ； 步驟二、將(-)_(S)-1溶解于CH2Cl2中后，加入溴代試劑，溴代試劑與(-)-(S)-l的摩爾比為1.0 5.0，在溫度為室溫 -96.7° C、氬氣保護下反應，得到(-)-(3aS, 7aR, 7R) -4 ； 采用晶體合成氯代八氫苯并呋喃的方法，具體步驟如下: 步驟一、將⑴-(R)-1溶解于CH2Cl2中后，加入氯代試劑，氯代試劑與⑴-(R)-1的摩爾比為1.0 5.0，在溫度為室溫 -96.7 ° C、氬氣保護下反應，得到(+) - (3aR, 7aS, 7S)_5 ； 步驟二、將(-)_(S)-1溶解于CH2Cl2中后，加入氯代試劑，氯代試劑與(-)-(S)-l的摩爾比為1.0 5.0，在溫度為室溫 -96.7° C、氬氣保護下反應，得到(-)-(3aS, 7aR, 7R)-5。
7.如權利要求5所述的，一種烯醇拆分后所得晶體的應用，其特征在于:所述催化劑包括:TfOH，三氟乙酸，對甲苯磺酸(TsOH)，(R/S)-聯萘酚磷酸酯；所述碘代試劑為N—碘代丁二酰亞胺(NIS);所述溴代試劑為N—溴代丁二酰亞胺(NBS);所述氯代試劑為1，3- 二氯-5，5- 二甲基乙內酰脲。
全文摘要
本發明涉及一種烯醇的拆分方法及拆分后所得晶體的應用，特別涉及利用手性自發拆分法制備C-1′位手性γ-環己烯醇化合物的過程，屬于手性藥物中間體的制備領域。將(±)-2-(2-環己烯)-2,2-二苯基乙醇溶解到溶劑中；在室溫下靜置，結晶，即可得到兩種構型不同的晶體。采用晶體可合成手性八氫苯并呋喃、溴代八氫苯并呋喃、氯代八氫苯并呋喃等。結晶出的物質是光學純的，該晶體可通過肉眼辨別，并具有鏡像對稱性，優化得到了最佳的自發結晶條件，產物的對映體過量值(ee值)在99%以上。
文檔編號C07C33/34GK103254037SQ20131022704
公開日2013年8月21日 申請日期2013年6月8日 優先權日2013年6月8日
發明者陳甫雪, 索黑爾, 王耀鋒, 張海濤 申請人:北京理工大學