胰島素制劑的制作方法
【專利摘要】一種包含胰島素衍生物的穩定的藥物制劑可方便地通過向其中加入甘油、苯酚、間甲酚和鋅離子來制備。
【專利說明】胰島素制劑 發明領域
[0001] 本發明涉及藥用胰島素制劑，其可用于預防、治療和治愈糖尿病及其自然相關的 方面。
[0002] 發明背景 胰島素是一種由胰腺的β-細胞分泌的多肽激素。
[0003] 胰島素用于治療糖尿病和與之有關的或由其引起的疾病。胰島素在維持正常代謝 調節中是必需的。自從90年前引入胰島素療法以來，已經拯救、延長和改善了數百萬糖尿 病患者的生命。在過去的幾十年間，已經證明，對糖尿病患者而言，維持血糖水平的密切控 制是非常重要的。
[0004]tProg.Biophys.Mole.Biol.91 (2006)，199eiSe1+ 中，有不同形式的膜 島素的概述。
[0005]通常，胰島素通過注射（皮下）給藥。在Tferier1S價嘆iT/sc.1 (2002)， 529ei，有對給予胰島素的備選途徑的概述。
[0006] 在WO2009/115469中，提及酰化的胰島素類似物，其中一個疏水性氨基酸已被親 水性氨基酸置換。在WO2009/115469中，沒有提到具體的可注射的藥用胰島素制劑。
[0007] 在WO2008/015099中，提及聚乙二醇化的長效胰島素。在WO2008/015099中，沒 有提到具體的藥用胰島素制劑。
[0008] 簡言之，WO02/067969涉及因為含有兩種不同的胰島素種類而被穩定化的胰島素 制劑，并且明顯地，描述的重點是兩種胰島素種類之一的賴脯胰島素。
[0009] 幾十年來，具有不同性質的胰島素制劑已被開發并投放市場，并且使用極其廣泛 的各種添加劑已經制備出那些制劑。據推測，在投放市場的中性胰島素制劑中，全部不含呈 單體形式的胰島素。
[0010] 許多患者每天接受2-4次胰島素注射，例如，供基礎治療和膳食治療。
[0011] 在2007年，全世界有2. 46億例糖尿病患者。到2025年，預計這個數目將為約3. 80 億。
[0012] 發明目的 本發明的目的是克服或改善至少一個現有技術的缺點，或提供一種有用的替代品。
[0013] 本發明的另一方面涉及提供具有相對高含量的胰島素，例如，高于約I. 5mM的胰 島素、優選高于約3mM的胰島素和更優選高于約4mM的胰島素濃度和低于約9mM胰島素 濃度的胰島素制劑。
[0014] 本發明的另一方面涉及提供具有足夠的化學穩定性的胰島素制劑。
[0015] 本發明的另一方面涉及提供具有足夠的物理穩定性的胰島素制劑。
[0016] 本發明的另一方面涉及提供具有足夠低粘度的胰島素制劑。
[0017] 本發明的另一方面涉及提供具有足夠的溶解性的胰島素制劑。
[0018] 本發明的另一方面涉及提供具有足夠穩定的低聚模式的胰島素制劑。
[0019] 本發明的另一方面涉及提供胰島素制劑，其中以相對高濃度存在的胰島素在約6 或高于約6的pH值、優選在約6.5或高于約6.5的pH值、更優選在約7或高于約7的pH值、甚至更優選在約7. 4或高于約7. 4的pH值和低于約8. 2的pH值下呈現溶解的形式。
[0020] 定義 術語"糖尿病（diabetes) "或"糖尿病（diabetesmelIitus) "包括1型糖尿病、2型糖 尿病、妊娠糖尿病（妊娠期間）和引起高糖血癥的其它狀況。該術語用于以下代謝病癥：其 中胰腺產生不足量的胰島素，或其中身體的細胞不能對胰島素作出適當的反應因而阻止細 胞吸收葡萄糖。結果，葡萄糖積聚在血液中。
[0021] 1型糖尿病，也稱為胰島素-依賴性糖尿病（IDDM)和青年發病型糖尿病，由β-細 胞破壞引起，通常導致絕對胰島素缺乏。2型糖尿病，也稱為非-胰島素依賴性糖尿病 (NIDDM)和成人發病型糖尿病，與主要的胰島素抵抗和因而相對胰島素缺乏和/或伴有胰 島素抵抗的主要胰島素分泌缺乏有關。
[0022] 在此，術語"制劑"與術語"組合物"同義使用。
[0023] 溶液的離子強度是在該溶液中離子濃度的量度。離子化合物，當溶于水時，離解成 離子。在溶液中的總電解質濃度會影響重要的特性例如不同鹽的解離或溶解度。含有溶解 離子的溶液的主要特征之一是離子強度。溶液的離子強度（在此指定為"I"）是存在于該 溶液中的所有離子的濃度的函數：
【權利要求】
1. 一種藥物制劑，其包含具有以下通式I的胰島素衍生物、不超過約2% (重量/重量） 的甘油、從約16至約35 mM的苯酚、從約16至約35 mM的間甲酚、從約3. 5至約8摩爾的 鋅離子/6摩爾的所述胰島素衍生物，并具有在從約0至約150范圍內的離子強度： 通式I :Acy-X-Yn-Ins，其中"Ins"表示側鏈（指定Acy-X-Yn_)連接存在于所述胰島 素類似物中B29賴氨酸氨基酸中的e氨基的胰島素類似物；所述胰島素類似物是人胰島 素，其包含A14位的谷氨酸、B25位的組氨酸、任選在B16位的組氨酸和任選地B27和/ 或B30氨基酸已被除去；Acy是具有8-24個碳原子的、從中已除去羥基的脂肪二酸；X是 Y Glu，其中氨基殘基已連接于"Acy" ；并且如果n不是0,則y Glu中的羰基連接于Y，或 如果n是0,則yGlu中的羰基連接于所述胰島素類似物中B29位賴氨酸中的e氨基；Y 是-NH-(CH2) 2-0-(CH2) 2-〇-CH2-C〇-，其中氨基連接于X和羰基連接于所述胰島素類似物中 B29位賴氨酸中的e氨基；和n是0、1、2或3。
2. -種依據前述權利要求的藥物制劑，其具有在以上條款中提及的優選特征。
3. -種藥物制劑，其包含具有通式I的胰島素衍生物、從約1至約2% (重量/重量） 的甘油、從約16至約35 mM的苯酚、從約16至約35 mM的間甲酚、從約3. 5至約5. 5摩爾 的鋅離子/6摩爾的所述胰島素衍生物和不超過約75 mM的氯化鈉： 通式I :Acy-X-Yn-Ins，其中"Ins"表示側鏈（指定Acy-X-Yn_)連接存在于所述胰 島素類似物中B29賴氨酸氨基酸中的e氨基的胰島素類似物；所述胰島素類似物是人 胰島素，其包含A14位的谷氨酸、B25位的組氨酸、任選在B16位的組氨酸和任選B27和 /或B30氨基酸已被除去；Acy是具有8-24個碳原子的、從中已除去羥基的脂肪二酸；X 是YGlu，其中氨基殘基連接于"Acy"；和如果n不是0,則yGIu中的羰基連接于Y，或 如果n是0,則yGlu中的羰基連接于所述胰島素類似物中B29位賴氨酸中的e氨基；Y 是-NH-(CH2) 2-0-(CH2) 2-〇-CH2-C〇-，其中氨基連接于X和羰基連接于所述胰島素類似物中 B29位賴氨酸中的e氨基；和n是0、1、2或3。
4. 一種依據前述權利要求的藥物制劑，其具有在以上條款中提及的優選特征。
5. 依據上述權利要求的制劑，其中胰島素衍生物選自A14E，B16H，B25H，B29K((NE二十燒二醜基_yG1u_[2_ (2_ {2_[2_ (2_氛基乙氧基）乙氧基]乙醜基氛基}乙氧基）乙 氧基]乙酰基）），desB30人胰島素；A14E，B16H，B25H，B29K(NE十六烷二酰基-yGIu)， desB30人胰島素；A14E, B16H, B25H, B29K(NE 二十烷二酰基-yGIu), desB30人胰島素； 和 A14E, B25H, desB27, B29K(NE-(十八烷二酰基-yGIu), desB30 人胰島素。
6. 依據前述制劑條款的任一項的制劑，在可能的范圍內，含有高于約1.2 mM、優選高于 約2. 1 mM的量的通式I的胰島素衍生物。
7. 依據前述制劑條款中任一項的制劑，在可能的范圍內，含有低于約9 mM、優選低于約 7. 1 mM、更優選低于約6 mM的量的通式I的胰島素衍生物。
8. 如在說明書中定義的、尤其是如在上述條款中定義的制劑。
9. 依據前述權利要求中任一項的制劑，在可能的范圍內，包含約2. 1-5. 2 mM的胰島素 衍生物、約0.5-1. 8% (重量/重量）的甘油、約22-28 mM的苯酚、約22-28 mM的間甲酚、約 3. 8-5鋅離子/6摩爾的胰島素衍生物、約10-90 mM的氯化鈉和具有約7. 2-8. 2的pH值。
10. 依據前述權利要求中任一項的制劑，包含約4.2 mM的胰島素衍生物、約1.6% (重 量/重量）的甘油、約25 mM的苯酚、約25 mM的間甲酚、約4.5 Zn離子/6摩爾的所述胰 島素衍生物、約20 mM的氯化鈉和具有約7. 4的pH值。
11. 依據前述權利要求中任一項的制劑，在可能的范圍內，包含約4.2 mM的胰島素衍 生物、約0.7% (重量/重量）的甘油、約25 mM的苯酚、約25 mM的間甲酚、約4. 5鋅離子 /6摩爾的胰島素衍生物、約75 mM的氯化鈉和具有約7. 4的pH值。
12. 由本文描述的特征、條款或權利要求和/或特征、條款和/或權利要求的組合限定 的任何新的產品、設備、方法或用途。
【文檔編號】C07K14/47GK104364260SQ201380030897
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年4月5日 優先權日:2012年4月11日
【發明者】H.納維, M.施萊恩, D.B.斯蒂斯加亞爾德, I.V.佩特森 申請人:諾和諾德A/S（股份有限公司）