一種鹽酸決奈達隆代謝雜質的制備方法
【專利摘要】本發明涉及鹽酸決奈達隆一個代謝雜質的制備方法：用對羥基苯甲酸甲酯與1,3-二溴丙烷為起始物料，經過對接，酰化等反應制備得到N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
【專利說明】一種鹽酸決奈達隆代謝雜質的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及治療心律失常藥物鹽酸決奈達隆的代謝雜質 去丁基決奈達隆合成方法。
【背景技術】
[0002] 決奈達隆（dronedarone)是法國賽諾菲-安萬特公司開發的抗心律失常 藥，2009年7月經FDA批準首次在美國上市，用于治療心律失常。去丁基決奈達隆 (Debutyldronedarone)是決奈達隆在人體內代謝后的一個主要代謝產物，同時還是決奈達 隆在制備過程中產生的一個主要有關物質，在商品決奈達隆公開評估報告中去丁基決奈達 隆是唯一一個被指明的雜質，這就在研究藥物決奈達隆中，它的合成有非常重要意義。 世界專利W02011/070380報道了步驟三中的化合物2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙氧 基）-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃的合成，它用二氯甲烷為溶劑，三氯化鐵為催化劑 合成目標化合物，得到的是純度約93%的顏色很深的油狀物。本發明用四氯化錫為催化劑， 低溫反應可 以得到固體結晶。
[0003] 《中國醫藥工業雜志》決奈達隆有關物質的合成報道了去丁基決奈達隆的合成，它 用了 2-正丁基-3-[4- (3-碘-丙氧基）-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃與正丁胺在 乙腈反應15小時，柱層析得到目標產物，收率59%。
【發明內容】
[0004] 結合相關文獻，我公司探索并開發出了一條去丁基決奈達隆合成方法。本發明用 2-正丁基-3- [4- (3-溴-丙氧基）-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃與正丁胺在碘化鈉 存在下在二氧六環中反應合成去丁基決奈達隆，收率80%。
[0005] 本發明的出發點是節約成本，操作簡單，后處理簡單，反應時間短，收率高，副產物 少，可以得到純度很高的目標化合物，具體路線見下式：
【權利要求】
1. 一種制備鹽酸決奈達隆代謝雜質的合成方法，其特征在于使用對羥基苯甲酸甲酯與 1，3-二溴丙烷等為起始物料，經過對接、酰化、對接、對接等四步反應制備得到鹽酸決奈達 隆代謝雜質，該雜質的化學名稱為N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基）丙氧基]苯甲酰 基M-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
2. 根據權利要求1的方法，制備鹽酸決奈達隆代謝雜質的四步反應為：步驟一：以對 羥基苯甲酸甲酯為原料，在一定的條件下制備得到4-(3-溴-丙氧基）-苯甲酸；步驟二 ： 以4- (3-溴-丙氧基）-苯甲酸為原料，用氯化亞砜或草酰氯反應制備得到4- (3-溴-丙氧 基）_苯甲酰氯；步驟三：以2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃為原料，在惰性溶劑中，在催 化劑下與4- (3-溴-丙氧基）-苯甲酰氯反應得到2-正丁基-3-[4- (3-溴-丙氧基）-苯 甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃；步驟四：在催化劑作用下將2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙 氧基）-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃與正丁胺對接，在一定溶劑和溫度下反應制備 N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基）丙氧基]苯甲酰基}-1_苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
3. 根據權利要求1、2的方法，步驟一中的一定條件指的是反應溶劑為四氫呋喃、二氧 六環、乙腈、丙酮或丁酮；4-(3-溴-丙氧基）-苯甲酸甲酯的水解試劑為濃鹽酸、30%-50%硫 酸水溶液，反應溫度為l〇〇°C _130°C。
4. 根據權利要求1、2的方法，步驟二中酰化試劑為用氯化亞砜、草酰氯；反應溫度 20°C -78°C，反應時間2-8小時。
5. 根據權利要求1、2的方法，步驟三中的惰性溶劑指的是二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯； 催化劑包括三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化錫；反應溫度-l〇°C -60°C。
6. 根據權利要求1、2的方法，步驟四中的反應溶劑包括四氫呋喃、乙腈、二氧六環；催 化劑包括碘化鉀、碘化鈉、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨；反應溫度40°C -KKTC。
【文檔編號】C07D307/80GK104151276SQ201410297933
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年6月30日 優先權日:2014年6月30日
【發明者】張建川, 王進敏, 趙國磊, 馬蘇峰 申請人:北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司