一種適合于工業化生產的替諾福韋制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種適合于工業化生產的替諾福韋制備方法。本發明所述方法是以原料中間體(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤經三甲基溴硅烷催化水解而得到替諾福韋。而原料中間體(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤乃是經由腺嘌呤、(R)-環氧丙烷在堿性條件下開環縮合得到(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤，再以叔丁醇鋰催化，與對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯醚化得到。本發明的獨特方法在于(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤經三甲基溴硅烷催化水解后得到的混合產物中加入適當比例的純化水，在適當的溫度及降溫速率下，適當的攪拌速度下，自發析晶獲得替諾福韋，該條件下所得的替諾福韋產品具有收率高，室溫下操作不易溶解，顆粒大易于過濾收集，生產時間短，能耗低等特點。
【專利說明】一種適合于工業化生產的替諾福韋制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成【技術領域】，特別涉及一種抗病毒藥物9- [ (R) -2-[[二[(異丙 氧基酰氧基）甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽中間體的合成。
【背景技術】
[0002] 富馬酸替諾福韋酯，【中文別名】（R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（異丙氧 羰基氧甲基）酯富馬酸鹽，【化學名】（R)-[[2_(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1_甲基乙氧 基]甲基]膦酸二異丙氧羰氧基甲酯富馬酸鹽，是一種核苷酸逆轉錄酶抑制劑，是替諾福韋 (PMPA)的前藥，臨床主要用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV)感染。結構式如下 ：
[0003]
【權利要求】
1. 一種替諾福韋的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟： 步驟1、（R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤在乙腈溶液中和三甲基溴硅烷 反應； 步驟2、反應完成后過濾，濾液濃縮； 步驟3、濃縮完成后加入水，靜置分層，收集下層液體，調節pH值?3. 0 ; 步驟4、采用梯度降溫，先降溫到20°C析晶4h，再次降溫到10°C析晶4h，再次降溫到 〇°C析晶8h，過程緩慢攪拌； 步驟5、產品過濾，干燥即得。
2. 根據權利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟3所述加水是加入純化水，加入 水的重量為投入（R)-9_[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤重量的6-10倍。
3. 根據權利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟3所述加水是加入純化水，加入 水的重量為投入（R)-9_[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤重量的8倍。
4. 根據權利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟4所述的梯度降溫采取從室溫開 始梯度降溫的方式，第一階段溫度范圍l〇°C?25°C，時間為2-8h，第二階段溫度范圍0°C? 15°C，時間為2-8h，第三階段溫度范圍-10°C?5°C，時間為5-12h。
5. 根據權利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟4所述的梯度降溫采取從室溫 開始梯度降溫的方式，第一階段溫度20°C，時間為4h ;第二階段溫度10°C，時間為4h ;第三 階段溫度〇°C，時間為8h。
6. 根據權利要求1的制備方法，其特征在于，析晶過程緩慢攪拌，攪拌速率50-200r/ min，攪拌頻率為每隔1小時攪拌5分鐘，靜置55分鐘。
7. 根據權利要求1的制備方法，其特征在于，析晶過程緩慢攪拌，攪拌速率100r/min。
8. 根據權利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下： 投料20kg(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤，160L乙腈，60°C溶解，滴加 60kg三甲基溴硅烷，80°C回流反應，反應完成后過濾，濾液濃縮，濃縮完成后加入160L水， 靜置分層，收集下層液體，加入50 %氫氧化鈉調節pH值?3. 0,采用梯度降溫，先降溫到 20°C析晶4h，再次降溫到10°C析晶4h，再次降溫到0°C析晶8h，過程緩慢攪拌，攪拌速度 100r/min，每隔1小時攪拌5分鐘，產品抽濾，烘干，稱量，得到替諾福韋10. 50kg。
【文檔編號】C07F9/6561GK104098605SQ201410368318
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月30日 優先權日:2014年7月30日
【發明者】林桂坤, 吳文強, 馬志強, 蘇葳, 張燕華 申請人:福建廣生堂藥業股份有限公司