專利名稱：五元含氮雜環芳香物質的制備方法
專利說明 本發明是關于式Ⅰ所示化合物的制備方法
式中，A為NR1或CH-X2 X1和X2各相互獨立地為CO-OR2，CO-NR3R4或CN， R1和R2各相互獨立地為氫、含1-8個碳原子的烷基或碳環基， R3和R4各相互獨立地為含1-7個碳原子的烷基，含6-8個碳原子的芳基或含7-13個碳原子的芳烷基或各與相鄰的氮原子一起為一個含有2-6個碳原子地雜環基，其中的一個CH2基團還可以用O，S或NH替代。
本發明的基本任務是提供一種制備式Ⅰ化合物的新方法，此種新方法借助于簡單的反應使這種化合物達到高產率。
式Ⅰ的化合物是很有價值的合成中間產物，特別是在合成咪唑生物堿，例如Ⅰ somacrorin或毛果蕓香堿中用到的式Ⅰa的化合物，
式中R1和X1的意義同前。
Ⅰa(X1＝COOR2)可按照EP-OS 0207563從N-烷基甘氨酸酯鹽酸鹽出發用4步法制備。
從N-甲基乙酰胺基丙二酸二乙酯經5步合成得到Ⅰa(R1＝CH3，X1＝COOR2)。
二氨基順丁烯二腈與原甲酸三乙酯再經5步法可轉變成咪唑-4，5-二腈，用硫酸二甲酯將其烷基化后，水解并通過在乙酐中加熱使之部分脫羧得到式Ⅰa的化合物(R1＝CH3，X1＝COOH)。
所有這些方法的特征都在于合成步驟多，因而總產率低。
雖然已經知道從3-二甲氨基-2-氮雜-2-烯-1-亞丙基二甲銨氯化物(金試劑)與肼反應可得到1，3，4-三唑，但并未提示這種試劑也可用于制備其它五元雜環。
意外地發現，式Ⅰ所示的化合物，特別是式Ⅰa所示的化合物可用單釜法，通過式Ⅱ所示的亞甲基化合物或其酸加成鹽與式Ⅲ所示的氨亞甲基脒鹽進行反應，以高產率一步合成制得。
因此本發明的對象是式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于使式Ⅱ所示的亞甲基化合物或它的一種酸加成鹽和式Ⅲ所示的一種鹽及一種堿進行反應。
式中A是NR1或CH-X2 X1和X2各相互獨立地為CO-OR2，CO-NR3R4或CN， R1和R2各相互獨立地為氫，含1-8個碳原子的烷基或碳環基， R3和R4各相互獨立地為含1-7個碳原子的烷基，含6-8個碳原子的芳基或含7-13個碳原子的芳烷基或各與相鄰的氮原子在一起為有2-6個碳原子的雜環基，其中的CH2基團也可由O，S或NH替代， 式中X1和A的意義同前，
式中;R3和R4意義同前， Y
是Cl
，Br
，Ⅰ
，Ⅰ
3，ClO
4或BF
4。
本發明的對象還特別是制備式Ⅰa的(其中A為NR)化合物并使式Ⅱa所示的化合物和式Ⅲ所示的化合物反應成酸加成鹽的形式。
此外本發明的對象是按照本發明的方法制備的式Ⅰ所示的化合物，特別是式Ⅰa所示的化合物用來制備藥物活性物質，特別是用來制備毛果蕓香堿。
本發明的方法不受A、X1、X2、R1、R2、R3、R4和X
基團性能的影響，全都以高產率制得了式Ⅰ所示的相應的化合物。
假如A是NR1和X1是COOR2，則R1和R2各相互獨立地是氫，含1-7個碳原子的烷基或碳環基。
假如R1和/或R2是一烷基，則此烷基可以是直鏈或帶支鏈的。因此這個基就是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基，1-(或2-)甲基丙基，叔丁基1-(2-或3-)甲基丁基，新戊基，1-(2-，3-或4-)甲基戊基，1-(2-，3-，4-或5-)甲基己基或2-乙基己基(異辛基)。主要是甲基，乙基或異丙基，特別是甲基。
假如R1和/或R2為一碳環基，則這個基可以是芳香的，脂環的或芳香脂肪的。因此這個基首先是苯基，芐基，環己基，1-茚滿基，四氫化萘基(例如，1，2，3，4-四氫-1-萘基)，苯并環庚基(例如，5-苯并環庚基)，9，10-二氫-9-蒽基，9H-芴-9-基，5-二苯并[a，d]環庚基或二氫萘基(例如，1，2-二氫-1-萘基)。
前述碳環基各可以是未被取代的或可以被1至6個取代基取代，取代基選自有1-5個碳原子的烷基，烷氧基和鹵素。
R3R4N-基團首先是指N，N-二甲基，N，N-二乙基，N，N-二丙基，N，N-二異丙基，N，N-二丁基，N，N-二異丁基，N，N-二仲丁基，N，N-二環己基，N，N-二芐基，N，N-二苯基或N，N-二(鄰-，間-或對-甲苯基)-氨基以及嗎啉基，哌啶基或N-甲基苯胺基。
負離子Y
的重要性對于反應過程來說同樣是不用評論的，它最好是Cl
或Br
。
式Ⅱ的原料是已知的，(ⅡaA＝NR1;甘氨酸衍生物或氨基乙腈衍生物;.ⅡbA＝CH-X2;琥珀酸衍生物)或可按照文獻中所述的已知方法(例如在斯圖加特Georg-Thieme出版社出版的Houben-weyl，有機化學方法中所述的標準操作)，也就是說按對所述的反應是已知的和合適的反應條件加以制備。此外人們也可利用胺。特別適合的不可烯醇化的羧酸酯是相應的羧酸如苯甲酸，鄰苯二甲酸或對苯二甲酸，全氟烷基酸如，三氟乙酸或在羧基α位上沒有氫原子的脂肪族羧酸如新戊酸或草酸的甲酯或乙酯。
另一方面，通過不加這樣一些羧酸酯，在提高的溫度下，進行反應時間較長的反應，可以目標明確地制備式Ⅰ所示的酰胺(其中X1或X1和X2為CO-NR3R4) 式Ⅱa化合物(A是NR1)最好是以其酸加成鹽Ⅱa′的形式加入。
作為Y1在考慮之內的是無機酸根如F，Cl，Br，Ⅰ，Ⅰ3HSO4，H2PO4或ClO4，不過也考慮有機酸根如羧酸根，首先是乙酸根或三氟乙酸根，或磺酸根，首先是對甲苯磺酸根，三氟甲基磺酸根或甲磺酸根，特別優先考慮的是氯化物。
用一種特別優選的本發明方法的實施形式將式Ⅱa(Y1＝Cl)的鹽酸化物與式Ⅲ的一種氨亞甲基甲脒氯化物(Y＝Cl)一起在-10℃到30℃加到由一種堿金屬醇化物，主要是甲醇鈉或乙醇鈉和一種惰性溶劑，主要是烴類如，環己烷或甲苯或一種醚，例如二惡烷或四氫呋喃組成的混合物中，接著在0℃至130℃之間進行1到30小時反應。
式Ⅰ化合物，特別是式Ⅰa化合物是已知的且能按已知方法，例如在Helv.Chim.Acta55.1053-1062(1972)或J.org.chem51，1713-1719(1986)中所述的那樣，反應成毛果蕓香堿。
此外，按照本發明方法制備的五元含氮雜環是生產染料、植物已知的，不用在此詳細述及的方案。
式Ⅲ的原料同樣是已知的并可從氰尿酰氯和N，N-二烷基甲酰胺制備。
式Ⅱ亞甲基化合物與式Ⅲ的鹽的反應最好是在堿的存在下在一惰性溶劑中進行。取決于所使用的亞甲基化合物的C-H酸度適合于作堿的有，例如堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈣，氫氧化鋇，氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;醇化物，如甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鋰或叔丁醇鉀;堿金屬酰胺，如酰胺鉀或酰胺鈉;或有機堿，如三乙胺，吡啶，4-N，N-二甲胺基吡啶，二甲基吡啶，哌啶，嗎啉，哌嗪，4-乙基-2-甲基吡啶，或喹啉，二異丙基酰胺化鋰或四甲基哌啶鋰。
合理的是使反應在一惰性溶劑中進行。適合作為惰性溶劑的主要是醚，如乙醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃，甲基叔丁基醚或二惡烷以及酰胺，如二甲基甲酰胺，N，N-二甲基-1，2-亞丙基脲，二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，還有亞砜，如二甲基亞砜或砜，如環丁砜以及烴，如戊烷，己烷，環己烷，苯或甲苯。反應溫度按照所使用的亞甲基化合物的反應性適當的為-78℃和150℃之間，最好在20℃和100℃之間，反應時間在1到48小時之間。
在式Ⅱ化合物，(其中X1是COOR2)，與式Ⅲ的鹽反應時，取決于這些反應物的反應性，既能生成式Ⅰ的羧酸酯，(其中X1是COOR2)也能生成式Ⅰ的酰胺，(其中X1是CO-NR3R4)。生成的產物的比例通過適當選擇反應條件容易加以控制。
為了完全抑制式Ⅰ酰胺的生成，反應在不可烯醇化的羧酸酯存在下進行是有好處的，這樣有利于捕獲反應中從式Ⅲ的鹽所形成的保護劑和其它藥物的很有價值的原料或，例如在EP-OS0207563中所公開的那樣，它本身就適于作為影響植物生長的藥劑。
因此，本發明方法使有可能從容易得到的、廉價的原料用一步單釜法進行的合成步驟以簡單方式高產率地制備式Ⅰ化合物，特別是制備式Ⅰa化合物，因而在合成式Ⅰ化合物的領域，特別是在合成毛果蕓香堿方面是一個重要的進行。
下列實例說明本發明，但不限于這些實例 實例1 在氮氣保護下得到的由16.21g甲醇鈉在300毫升甲苯中形成的懸浮液中，在室溫下相繼加入17.45g肌氨酸甲酯鹽酸化物及31.09g3-二甲胺基-2-氮雜-2-烯-1-亞丙基-二甲基銨氯化物，并在70℃下將此混合物攪拌24小時。然后傾析出上層液體，殘留物用甲苯萃取三次并濃縮。
殘留物在硅膠(乙酸乙酯)柱上進行色層分離得到15.1g1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯。沸點115℃/8mmHg，在25℃/0.01mmHg下升華，熔點56℃。
以類似的方法用琥珀酸二甲酯得到吡咯-3，4-二羧酸二甲酯; 用N-(9-芴基)-甘氨酸甲酯鹽酸化物得到1-(9-芴基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯; 用N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-甘氨酸甲酯鹽酸化物得到1-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-1-H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔點63℃; 用N-甲胺基乙腈得到1-甲基-1H-咪唑-5-腈; 用N-芐基-甘氨酸芐酯鹽酸化物得到1-芐基-1H-咪唑-5-羧酸芐基酯; 用甲醇鈉/肌氨酸乙酯-鹽酸化物得到1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯; 用N-(9-芴基)-甘氨酸芐酯鹽酸化物得到1-(9-芴基)-1H-咪唑-5-羧酸芐酯。
以類似的方法用甘氨酸酯鹽酸化物得到; 1-H-咪唑-5-羧酸甲酯 1-H-咪唑-5-羧酸乙酯熔點158℃ 1-H-咪唑-5-羧酸芐酯 以類似的方法用N-取代甘氨酸酯鹽酸化物得到 1-異丙基-1-H-咪唑-5-羧酸甲酯，沸點130℃/13mmHg 1-環己基-1-H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔點90℃ 1-芐基-1-H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔點64℃ 1-苯基-1-H-咪唑-5-羧酸乙酯，熔點81℃ 1-(2-乙基己基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯。
實例2 在室溫氮氣保護下制成一種189.07g甲醇鈉在2000ml二惡烷的懸浮液，于攪拌下相繼加入181.45g肌氨鹽甲酯鹽酸化物和261.84g3-二甲胺基-2-氮雜-2-烯-1-亞丙基-二甲基銨氯化物，并在60℃下將此反應混合物攪拌24小時。
然后吸濾，用二惡烷洗滌并濃縮濾液。
殘留物在硅膠柱(乙酸乙酯)上進行色層分離后得到152.1g1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔點55℃到56℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3);δ＝7.72(brs，1H);7.55(brs，1H);3.90(S，3H);3.84(S，3H)。
實例3 于室溫在氮氣保護下制成一種54.03g甲醇鈉在600ml二惡烷中的懸浮液，并相繼加入41.87g肌氨酸甲酯鹽酸化物，65.46g3-二甲胺基-2-氮雜-2-烯-1-亞丙基-二甲基銨氯化物以及47.24g草酸二甲酯，在65℃中將此反應混合物攪拌12小時。然后通過硅藻土吸濾，用二惡烷洗滌并在減壓下濃縮。
殘留物在硅膠(乙酸乙酯)柱上進行色層分離后得到33.2g1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔點55℃。
實例4 在氮氣保護下得到的由16.21g甲醇鈉在200ml四氫呋喃中形成的懸浮液中，于室溫下相繼加入13.96g肌氨酸甲酯鹽酸化物和21.27g3-二甲胺基-2-氮雜-2-烯-1-亞丙基-二甲基銨氯化物，在回流溫度下將這一混合物攪拌6小時。
然后冷卻至室溫，在硅藻土上過濾，用四氫呋喃洗滌并在減壓下濃縮。
殘留物在硅膠柱上(乙酸乙酯)進行色層分離后得到11.3g1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯;熔點55～56℃。
實例5 于室溫，在氮氣保護下制成的162g乙醇鈉在2000ml二惡烷的懸浮液中，攪拌下相繼加入139.6g肌氨酸甲酯鹽酸化物和212.7g3-二甲胺基-2-氮雜-2-烯-1-亞丙基二甲基銨氯化物并在90℃下將這一反應混合物攪拌24小時。
然后吸濾，用二惡烷洗滌，濾液在減壓下濃縮。
將殘余物在真空下蒸餾后得到89.3g1-甲基-1H-咪唑-5-二甲基酰胺，熔點46～47℃。
實例6 在氮氣保護下由二異丙基胺化鋰(由3.0g二異丙基胺和19ml15%濃度的正丁基鋰的己烷溶液制成)和15ml四氫呋喃得到的混合物中，于-78℃下加入一由4.5g琥珀酸二芐酯和10ml四氫呋喃組成的混合液。升溫到0℃后加入3.1g3-二甲胺基-2-氮雜-2-烯-1-亞丙基二甲基銨氯化物并在沸騰溫度下將這一混合物攪拌24小時。加入25ml飽和氯化銨溶液后，用醚萃取水相三次并濃縮。殘留物在硅膠上(乙酸乙酯)進行色層分離后得到吡咯-3，4-二羧酸芐酯。
用類似方法制成 吡咯-3，4-二羧酸甲酯 吡咯-3，4-二羧酸乙酯 吡咯-3，4-二羧酸異丙酯 4-氰基吡咯-3-二羧酸甲酯 3，4-二氰基吡咯 應用例A 用15ml己烷洗滌氫化鉀(4.15g35%的油中懸浮液)兩次，并將其懸浮在150ml二甘醇中。0℃下向這一混合物中加二乙基-(氰基(1-(叔丁氧羰基)-丙基)-甲基)-膦酸酯，(按照-文獻1制備)。室溫下攪拌1小時后加入一由4.0g1-甲基-1-H-咪唑-5-甲醛(由1-甲基-1-H-咪唑羧酸甲酯按文獻2制成)和20ml二甘醇并在室溫下攪拌12小時。加水和分相后，水相用200ml乙醚萃取三次。濃縮后得到3-氰基-2-乙基-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基)-3-丁烯酸-叔丁基酯的E/Z混合物。從此混合物出發按照文獻1，經5步得到(+)-異毛果蕓香堿(熔點159℃，αD＝+34.3°(C＝1.804，水)轉變成硝酸鹽后)，從(+)-異毛果蕓香堿，通過差向異構化得到(+)毛果蕓香堿。
在由0.21ml二異丙胺和四氫呋喃組成的溶液中，于0℃下加入0.97ml 15%的正丁基鋰的己烷溶液。攪拌15分鐘后，冷卻至-78℃，加入溶于1ml四氫呋喃的100mg(+)-異毛果蕓香堿，并在-78℃下攪拌10小時。在加入1g 2.6-二-叔丁基-4-甲基酚以后，加熱至室溫并加入15ml鹽酸(0.5n)使相分離。水相用25ml氯仿洗2次。有機相濃縮后在HPLC柱上進行制劑分離得到光學純的(+)-毛果蕓香堿，在乙醇中用65%的硝酸將(+)-毛果蕓香堿轉化成毛果蕓香堿硝酸鹽，熔點174℃，αDD＝+81°(C＝1.618，水)。
文獻1R.S.Compagnone.H.Rapoport，J.org.chem.51，1713-1719(1986)
文獻2H.Link，K.Bernauer，Helv.Chim.Acta55，1053-1062(1972)
權利要求
1、制備式Ⅰ化合物的方法，其特征在于使式Ⅱ所示的亞甲基化合物或其酸加成鹽與式Ⅲ所示的N，N′-四取代氨基亞甲基甲脒鹽及一種堿進行反應。
其中A是NR1或CH-X2
X1和X2各相互獨立地為CO-OR2，CO-NR3R4或CN，
R1和R2各相互獨立地為氫，含1-8個碳原子的烷基或碳環基
R3和R4各相互獨立地為有1-7個碳原子的烷基，有6-8個碳原子的芳基或7-13個碳原子的芳烷基或各與相鄰的氮原子在一起為含有2-6個碳原子的雜環基，其中一個CH2基也可由O，S或NH替代。
其中X1和A意義同前，
其中R3和R4意義同上，而
或
2、按權利要求1所述的方法，其特征在于A為NR1而式Ⅱ所示化合物以一種酸加成鹽的形式與式Ⅲ所示化合物進行反應。
3、按權利要求1或2所述的方法，其特征在于作為堿用的是金屬醇化物。
4、按權利要求2或3所述的制備式Ⅰ化合物(其中X1為COOR2)的方法，其特征在于反應是在一不能烯醇化的羧酸酯的存在下進行的。
5、按權利要求4所述的方法，其特征在于，作為不能烯醇化的羧酸酯是使用草酸二甲酯。
6、應用式Ⅰ化合物以制備毛果蕓香堿，其特征在于按權利要求1-5的至少一項所制備的式Ⅰ化合物，以已知方式轉化成毛果蕓香堿。
全文摘要
能以簡單的方式、在單釜法中以高產率制備式I的化合物其中A和X′具有在權利要求1中所述的意義。
文檔編號C07C35/08GK1038086SQ89103659
公開日1989年12月20日 申請日期1989年5月25日 優先權日1988年5月26日
發明者里查德·卡里查尼, 邁克爾斯·卡特, 阿奧·巴斯德奧 申請人:默克專利股份有限公司