作為時間生物學藥物的苯并呋喃和苯并吡喃的制作方法

專利名稱：作為時間生物學藥物的苯并呋喃和苯并吡喃的制作方法
技術領域：
本發明涉及雙環化合物、其制備方法、含有它們的藥用組合物及其藥物應用。
本發明提供式(Ⅰ)化合物
其中可以是相同的或不同的R1和R2代表H、C1-6烷基或取代的烷基或C3-7環烷基或芳基；可以是相同的或不同的R3和R4代表氫、鹵素、C1-6烷基或取代的芳基；R5是H或C1-6烷基；n是整數0或1和m是整數1、2、3或4；點線表示存在或不存在一個增加的鍵；和藥學上可接受的其溶劑化物(如水化物)。
可理解的是在上述式(Ⅰ)中取代基R3和R4可以連接在雙環系統中苯基部分的任何可行的位置上。當n是0時，優選R3和R4在苯環的5和/或7位被取代。
例如在此所用的烷基可以是直鏈或支鏈烷基。適合的烷基實例包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、正-丙基和異丙基。當任選取代時，取代基是一個或多個氟原子。
鹵素取代基可以是氟、氯、溴或碘。
例如在此所用的術語“芳基”指苯基，可由1個或多個(如1-3個)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基和三氟甲基的原子或基團任選取代。
環烷基可以是橋環烷基如降冰片烷基或非橋環烷基如環丙基。
基團R3和R4的實例包括氫、鹵素(如氯和/或氟)和C1-3烷基(如甲基)。
m優選代表2。
n優選代表0。
R2可以特別代表氫或C1-3烷基(如甲基)。
R1可以特別代表氫、C1-3烷基(即甲基、乙基、正-丙基或異-丙基)或C3-5環烷基(如環丙基或環丁基)。
本發明一組特別的化合物是式(Ⅰa)化合物，
和其藥學上可接受的溶劑化物(如水化物)，其中R1、R3和R4如上述定義，尤其是鹵素，更優選R3和R4是氯和/或氟，尤其是當R1是甲基或環丙基時。
本發明另一組特別的化合物是式(Ⅰb)化合物
其中可以是相同的或不同的R1和R2代表H、C1-6烷基或取代的烷基、C3-7環烷基或芳基；可以是相同的或不同的R3和R4代表H、鹵素、C1-6烷基或取代的芳基；n是整數0或1和m是整數1、2、3或4；點線表示存在或不存在一個增加的鍵；和其藥學上可接受的溶劑化物(如水化物)。
本發明的一組更特別化合物是式(Ⅰc)化合物
其中可以是相同或不同的R1和R2代表H、C1-6烷基或C3-7環烷基；可以是相同的或不同的R3和R4代表H、鹵素、C1-6烷基；R5是H或C1-6烷基；n是整數0或1和m是整數1、2、3或4；點線表示存在或不存在一個增加的鍵；和其藥學上可接受的溶劑化物(如水化物)。
根據本發明特別的化合物包括N-[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]乙酰胺，環丙甲酸-[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，環丙甲酸-[3-(5-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，環丙甲酸-[3-(5-氯-7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，環丙甲酸-[3-(5-氯-7-氟-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，環丙甲酸-[3-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，環丙甲酸-(3-苯并二氫呋喃-5-基)-丙基]-酰胺，N-[3-(2,3-二氫-5-氟代苯并呋喃-4-基)-丙基]乙酰胺，環丙烷甲酸-[3-(2,3-二氫-5-氟-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺。
可理解的是本發明包括上述特別的和優選基團的所有組合。
下述式(Ⅰ)化合物包括所述的化合物和其藥學上可接受的溶劑化物。
式(Ⅰ)化合物可含有至少一個不對稱碳原子且可以作為立體異構體存在。式(Ⅰ)化合物包括R-和S-異構體及其混合物，例如其外消旋混合物。
式(Ⅰ)化合物對于結合褪黑激素受體具有高度親合力和選擇性并在中國大田鼠卵巢細胞克隆的人ML1受體中證明具有褪黑激素興奮劑或拮抗劑活性。因此，所述化合物在生物系統內可以用作研究褪黑激素作用的科學工具。
式(Ⅰ)化合物也具有治療由褪黑激素調節的系統功能紊亂引起的疾病的用途。特別是式(Ⅰ)化合物可用于治療時間生物學疾病，尤其在老年人中的青光眼、癌、精神病、神經變性疾病或由褪黑激素調節的系統影響或其結果引起的神經內分泌疾病。
時間生物學疾病包括季節性情感障礙(SAD)，原發性和繼發性失眠癥、原發性和繼發性睡眠過度癥、睡眠-醒覺時間紊亂(包括先期型、延期型、失調型和頻率改變型)和其它睡眠障礙，尤其是由衰老、癡呆、視覺缺失、倒班引起的和由快速時區旅行(通常稱作飛行時差)(jetlag)導致的睡眠障礙。
用式(Ⅰ)化合物可治療的癌癥包括實體瘤，如黑素瘤和乳腺瘤。
有關改變褪黑激素作用或由褪黑激素和約生理節奏影響的精神病包括情緒混亂(包括所有類型的雙相性精神障礙、重癥抑郁、精神抑郁癥和其它抑郁疾病)、精神作用物質的依賴和濫用、焦慮病(包括恐慌癥、曠野恐慌、社會恐慌癥、單純恐慌癥、強迫觀念與行為障礙、創傷后應激反應障礙和泛化性焦慮癥)、精神分裂癥、癲癇和癲癇發作(包括癲癇大發作、癲癇小發作、肌陣攣癲癇和部分癲癇發作)、不隨意運動疾病(包括由Parkinson氏病引起的和藥物引起的不隨意運動)和癡呆(包括Alzheimer型的初期變性癡呆)。
有關改變褪黑激素作用或由褪黑激素和生理節奏影響的神經變性疾病包括多發性硬化癥和中風。
有關改變褪黑激素作用或由褪黑激素和生物節奏影響的神經內分泌紊亂包括消化性潰瘍、嘔吐、牛皮癬、良性前列腺增生、頭發狀況和體重。可治療的特別神經內分泌紊亂包括與調節生殖成熟和功能有關的紊亂，包括自發的延遲青春期、嬰兒猝死、早產、不育癥、抗受精癥(antifertility)、經前綜合癥(包括晚期黃體期焦慮癥)和性機能障礙(包括性欲紊亂、男性勃起障礙、絕經后疾病和器官疾病)。所述化合物也可用于人工繁殖周期，體重，包衣顏色和敏感宿主，包括鳥、昆蟲和哺乳動物的排卵。式(Ⅰ)化合物也具有鎮靜止痛作用，對微循環和免疫調節的作用，及用于治療高血壓、偏頭痛、各種頭疼、調節食欲和治療飲食紊亂如肥胖、神經性厭食癥和神經性貪食癥。
本發明的另一方面提供式(Ⅰ)化合物在治療中的應用，特別人用藥的應用。可理解的是在治療中的應用包括但不必限于使用式(Ⅰ)化合物作為活性治療物質。
本發明的另一方面也提供式(Ⅰ)化合物在制備藥物中的應用，該藥物用于治療與褪黑激素系統功能紊亂有關的病癥。
在本發明的另一方面，提供治療哺乳動物包括人的方法，該方法包括給予式(Ⅰ)化合物的有效用量，特別是治療與褪黑激素系統功能紊亂有關的病癥。
本領域技術人員應該理解在此所述的治療可擴展到預防以及所確定癥狀的治療。
式(Ⅰ)化合物可以以原料藥形式給予而應用于治療中，但優選提供活性成分作為藥用制劑。
這樣本發明提供包括式(Ⅰ)化合物與其一種或多種藥學上可接受的載體組合的藥用制劑。載體必須是“可接受的”是指與制劑中其它成分相容和對其接受者為無毒害的。
藥用制劑包括適合于口服、直腸、陰道、鼻、局部或非胃腸道(包括肌肉、皮下和靜脈)給藥或通過吸入或吹入的適當形式給藥的制劑。若合適，以分散的劑量單位可便利地提供制劑并可通過藥學領域中熟知的任何方法制備。所有方法包括使活性化合物與液體載體或細分散的固體載體或其兩者過行混合和然后若必要，將產品成形所需的制劑。
對于口服給藥，藥用組合物可采用例如片劑或膠橐的形式并用藥學上可接受的賦形劑如粘合劑(如預凝膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)用常用方法制備。通過本領域熟知方法可對片劑進行包衣。口服給藥的液體制劑可采用例如溶液、糖漿或懸浮液形式或也可以提供為干產品，在使用前用水或其它適當載體溶解。用藥學上可接受的添加劑如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂)；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水溶液載體(如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)通過常用方法可以制備所述的液體制劑。
對口腔局部給藥，組合物可以采用頰下或舌下含片、滴劑或以常用方法配制的錠劑形式。
對于皮膚局部給藥，組合物可以配制成為乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑或透皮貼劑。這樣的組合物例如可以用水溶液或用加入適當的增稠劑、凝膠劑、乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑和/或調色劑的油基質進行配制。
本發明的化合物可以配制成非腸道給藥的注射劑，例如通過集中注射(bolus injection)或連續的靜脈輸液的便利的靜脈、肌肉或皮下注射劑。注射劑的制劑可以單位劑量形式如在安瓶或在多劑量容器中來提供，并加入防腐劑。組合物可以采用像懸浮液、溶液或油性或水溶性載體的乳液的形式和可以含有像懸浮劑、穩定劑和/或分散劑的制劑物質。另外，活性成分可以是藥粉形式，在使用前與適合的載體如無菌無熱源水重新溶解。
本發明的化合物可以配制成腸道組合物像栓劑或保留灌腸劑，如可含有常用栓劑用的基質如可可脂或其它甘油脂。
可以用相似方法配制陰道給藥的陰道栓劑。
對于鼻內給藥，可將本發明化合物用作為例如液體噴霧劑、粉劑或滴劑形式。
對于吸入給藥，可以便利地從壓力罐或噴霧器中使用適當的拋射劑如1,1,1,2-三氟乙烷(HFA 134A)和1,1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)、二氧化碳或其它適當氣體提供的氣溶膠噴霧劑形式釋放根據本發明的化合物。在壓力氣溶膠情況中，通過施用計量刻度釋放閥確定劑量單位。可以配制用于吸收劑或吹入劑的膠囊和明膠的藥夾(cartridges)，其含有本發明化合物和適合的粉狀基質如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用與控釋形式有關的常用方法可提供上述任何藥用組合物。
用單位劑量形式可便利地提供活性成分。便利的單位劑量制劑含有從約0.1mg-約200mg用量的活性成分。
可理解的是實施給藥的劑量將取決于患者的年齡及狀況，特別是所用的化合物和給藥的次數及途徑，最終將由醫生意見決定。可以以單劑量或分劑量給予化合物和可以一次或多次給藥。例如一日1-4次。
對于治療人(如70kg體重)由褪黑激素調節的系統功能紊亂有關的病癥，經口服、直腸、陰道、鼻內、局部或非胃腸道給予的本發明化合物的提議劑量是每單位劑量為0.01-200mg的活性成分，例如一日1-4次。
對于口服給藥，單位劑量將優選含有從0.1-200mg的活性成分。非胃腸道給藥單位劑量將優選含有0.1-5mg活性成分。
氣溶膠優選排定每一計量劑量或從壓力氣溶膠(含有0.2mg-2mg的本發明化合物)釋放的“一次吹量”(puff)和自吹入器或吸入器釋放的膠囊和藥夾(含有0.2mg-20mg的本發明化合物)。用氣溶膠吸入的日劑量應在0.2mg-100mg的范圍。每日可以給藥一次或幾次，例如1-8次，例如每次給予1、2或3個劑量。
經直腸、陰道、鼻內或局部給藥的本發明化合物的劑量相似于口服給藥劑量。
若需要本發明化合物可以與一種或多種其它治療劑如催眠藥或抗抑郁藥或抗癌藥如三苯氧胺結合或與放射治療結合以治療癌癥。使用含有式(Ⅰ)化合物與至少一種其它治療劑和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用制劑以便利地提供上述組合物構成了本發明的又一個方面。
當式(Ⅰ)化合物與其它治療劑組合時，可通過任何常用途徑順序地或同時地給予所述的化合物。
當應用這樣的組合時，其組合物中的每成分劑量一般將為每成分單獨使用時所用的劑量。
通過本領域熟知的制備類似化合物的方法可以制備式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的溶劑(如水化物)。特別是通過以下概述的方法可以制備式(Ⅰ)化合物，這形成本發明的又一方面。在下列方法中，除另有說明外，R1、R2、R3、R4、R5、n和m均如上述式(Ⅰ)所定義。
根據通用方法A，通過式(Ⅱ)化合物的酰化可以制備式(Ⅰ)化合物。
在上述方法中可以方便地使用的適合的酰化劑包括酸酐和酸鹵化物。在適當溶劑如醚(如乙醚、四氫呋喃或二氧六環)、烴如甲苯或鹵代烴(如二氯甲烷)、酯(如乙酸乙酯)，優選在堿如吡啶或叔胺(如三乙胺)的存在下，在0-100℃范圍的溫度，優選0-20℃下便利地進行反應。
其中點線代表附加鍵產生的式(Ⅰ)化合物通過氫化可以轉化成其中點線不代表附加鍵的相應化合物，例如在乙醇中經過渡金屬催化劑如銠中氫化化合物，然后通過過濾除去催化劑和然后對化合物實施進一步的純化技術。
通過式Ⅲ化合物的還原可以方便地制備R2是氫和點線代表鍵的式(Ⅱ)化合物。
使用還原劑如甲硼烷于醚溶劑(如四氫呋喃)中，任選在適當酸(如三氟乙酸、鹽酸等)存在下并加熱反應混合物至回流約3-5小時便利地進行還原反應。另外，在貴金屬催化劑如鉑、鈀等的存在下，在適當的有機溶劑如醇溶液如乙醇中，便利的在0℃-100℃范圍的溫度，適合在室溫下，可以使用催化氫化作用進行還原反應。
另外，優選在適當溶劑(如乙酸)中，在例如有鉑的鈀炭和/或銠炭存在下通過氫化反應可以將式(Ⅲa)和(Ⅲb)化合物(其中p=0,1)轉化成式(Ⅱ)化合物(其中R2是氫和m是2、3或4)
該反應在50-180psi壓力，優選50-110psi和更優選70-100psi壓力下，在30-100℃范圍溫度，優選30-80℃，更優選50℃進行，一般是24小時為足夠的時間周期。
在酸酐存在下通過進行所述的氫化反應可將化合物(Ⅲb)便利地直接轉化成化合物(Ⅰ)。可調節溫度和壓力決定氫化程度和最終產物的不飽和度。
使用標準程序將式(Ⅱ)化合物(其中R2是氫)烷基化可以制備式(Ⅱ)化合物(其中R2是C1-6烷基)。
從下面式(Ⅳ)化合物可以制備式(Ⅲ)化合物
其中Hal代表一個鹵素基團如氯、溴或碘。本制備包括用堿金屬氰化物如氰化鉀等，在適當的醇溶劑存在下進行反應。
從式(Ⅴ)化合物可以制備式(Ⅲa)和(Ⅲb)的化合物
其中R5=H或C1-6烷基。使用Wittig或Homer-Emmons型化學方法即使用二烷基氰烷基膦酸酯如二乙基氰甲基膦酸酯，在強堿如氫化鈉存在下，在適合溶劑如THF中可便利地實施本制備。
特別在優選路線A的實施中，通過例如在四氫呋喃中與甲硼烷在加熱回流處理下可以從式(Ⅵ)化合物制備式(Ⅱ)化合物，其中m是2、n是零、R5是H和點線不代表鍵(即5元環是飽和的)。
通過用有機氰化物，例如氰化鈉處理可以從式(Ⅶ)化合物
其中J代表適合的離去基團，例如甲磺酸酯基團、對甲基磺酰基或鹵素，制備式(Ⅵ)化合物。
通過與適合的活化試劑，例如，甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或鹵化試劑反應可以從式(Ⅷ)化合物
制備式(Ⅶ)化合物。
通過與適合的酸、如鹽酸反應可以從式(Ⅸ)化合物
制備式(Ⅷ)化合物。
若需要，用適當試劑(如若R3和/或R4是溴，用N-溴代丁二酰亞胺；若R3和/或R4是氯，用N-氯代丁二酰亞胺)可以將取代基R3和/或R4(其中R3和/或R4均是鹵素)引入到結構(Ⅷ)中。
通過臭氧分解可以從式(Ⅹ)化合物
制備式(Ⅸ)化合物式(Ⅹ)化合物市場有售或從相應萘酚經Birch還原反應可以制備。在該方法中任何階段，使用技術人員熟知的反應將其中R3和/或R4是H或鹵素的化合物可以修飾成其中R3和/或R4代表鹵素、C1-6烷基或取代的酰基的化合物。
根據另一方法B，通過使式(Ⅺ)化合物
環化可以制備式(Ⅰ)化合物(其中n=1)通過在適當的高沸點溶劑(如溴代苯、N,N-二乙基苯胺)加熱便利地進行環化反應。通過使用炔丙基鹵(如炔丙基溴)在堿如碳酸鉀的存在下，在適合的溶劑(如DMF)中使式(Ⅻ)化合物
進行烷基化反應可以制備式(Ⅺ)化合物。
通過式(ⅩⅢ)化合物的酰化反應
可以制備式(Ⅻ)化合物。
在該方法中可便利地使用的適合的酰化劑和條件包括上述式(Ⅱ)化合物酰化的試劑及條件。
可理解的是式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物以及下面的(ⅩⅣ)-(ⅩⅧ)是新的中間體和代表本發明的其它各個方面。
根據另一個方法(C)，通過用伯胺如甲胺或肼的處理，隨后通過在方法(A)中描述的程序進行酰化可從式(ⅩⅣ)化合物
制備式(Ⅰ)化合物(其中R2=H和其中m=2、3或4)。
通過與苯鄰二甲酰亞胺在Mitsunobu條件下，使用例如三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯在適合的溶劑如四氫呋喃中反應可以從式(ⅩⅤ)的醇
制備式(ⅩⅣ)化合物。
通過技術人員熟知的許多方法如通過使用例如氫化鋁鋰在適合的溶劑如四氫呋喃中使式(ⅩⅥ)或(ⅩⅦ)的酸或酯的還原反應可以制備式(ⅩⅤ)的醇。
使用常規反應容易得到這樣的酯(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)。例如經Wittig型反應從醛或酮(Ⅴ)可制備(ⅩⅥ)或使用常規的丙二酸型化學方法從鹵化物(ⅩⅧ)制備(ⅩⅦ)。
本發明進一步提供通用互變方法(D)，其中通過使用適當的反應技術可將式(Ⅰ)化合物轉化成相應的式(Ⅰ)化合物。例如通過適當還原反應可將式(Ⅰ)化合物(其中R3代表鹵原子如氯)轉化成相應的式(Ⅰ)化合物(其中R3代表氫)。在冰乙酸存在下通過加適合的鹵代化合物到所述的化合物中，可將其中R3和/或R4代表氫的化合物轉化成其中R3和/或R4代表鹵素的化合物。
根據另一通用方法(E)，通過將式(Ⅰ)化合物的被保護衍生物實施反應除去保護基或基團可以制備式(Ⅰ)化合物。
這樣，在式(Ⅰ)化合物制備的較早階段中，保護分子中一個或多個敏感基團以防止不希望的副反應是必要的和/或需要的。
在式(Ⅰ)化合物的制備中所使用的保護基可以是在常用方法中所使用的。例如見Ed.J.F.W.Mcomie的“Portective Groups in OrganicChemistry”(P1enum Press 1973)或Theodora W Greene的“ProteetiveGroups in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons 1991)。
應該理解在上述通用方法(A)中，保護剛剛描述的分子中任何敏感基團是需要的或甚至是必要的。這樣，在上述方法A之后可以進行包括通式(Ⅰ)被保護的衍生物或其鹽的脫保護反應步驟。
從有關的溶劑中結晶分子或蒸發適當的溶劑可以分離本發明化合物。
使用本領域熟知的方法通過重溶解外消旋體分離外消旋混合物成其組成的對映體，例如使用手性HPLC，這樣可以制備本發明化合物的各自對映體。
正如在制備順序中最后主要步驟所應用的那樣，上述制備本發明化合物所示的通用方法也可以用于在制備所需化合物的中間體階段中引入所需的基團。因此應該理解的是在這樣的多階段方法中，為了使反應條件不影響最后產物所需的分子中基團的存在，應選擇反應順序。
通過下面實施例進一步說明本發明，但這些實施例并不構成對此形成的限制。中間體14-溴甲基-7-氯-苯并呋喃將7-氯-4-甲基-苯并呋喃(CAS-號79444-97-6；51.9g),N-溴代丁二酰亞胺(61.4g)，過氧化苯甲酰(0.52g)和四氯化碳(1200ml)的混合物在80W泛光燈的照度下加熱回流20小時。冷卻混合物，過濾并蒸發濾液至干。將殘留物吸附于硅膠上并使用乙酸乙酯和己烷(1∶20)經二氧化硅層析純化，獲得黃色固體的標題化合物(39.50g)。薄層色譜SiO2(環己烷)Rf0.30中間體27-氯-苯并呋喃-4-醛將N-甲基嗎啉-N-氧化物(37.64g)在含3 分子篩(36.6g)的乙腈(370ml)的溶液在室溫攪拌過夜并冰浴冷卻。加入4-溴甲基-7-氯-苯并呋喃(39.44g)的乙腈(90ml)的溶液并在O℃攪拌混合物4小時。過濾混合物并蒸發濾液至干。將水和乙酸乙酯加到殘留物中并分離出有機相，干燥(Na2SO4)、蒸發，獲得淺黃色固體標題化合物(21.3g)。薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/環己烷1∶6)Rf0.40中間體3(E)-3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙烯腈和(Z)-3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙烯腈冰冷卻下用5分鐘將二乙基氰甲基膦酸酯(7.34g)的干燥四氫呋喃(20ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散；1.65g)的THF(40ml)的懸浮液中。15分鐘后，加入7-氯-苯并呋喃-4-醛的THF(20ml)溶液和5分鐘后溫熱溶液并在室溫攪拌2小時。加入鹽水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)，分離各相和用乙酸乙酯(2×2.0ml)提取水溶液。干燥(MgSO4)提取液并蒸發和由乙醇結晶殘留物，獲得灰白松散針狀物(2.95g)的(E)-3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙烯腈。質譜MNH+4=221蒸發母液并使用乙酸乙酯∶己烷(1∶5變至1∶4)在硅膠上層析殘留物(6g)，獲得更多的E-異構體(1.19g)和Z-異構體樣品(0.62g)。質譜MNH+4=221薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/環己烷1∶5)E-異構體Rf0.55,Z-異構體Rf035中間體43-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺鹽酸鹽將(E)-3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙烯腈(中間體3)(1.0g)的乙酸(30ml)并含有10％炭鈀(50mg,50％濕糊)和5％炭鉑(50mg)的溶液在100 psi和50°氫化3天。通過hyflo過濾溶液并蒸發至干和由異丙醇重結晶殘留物獲得白片狀的標題化合物(583mg)。薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇/0.880氨75∶8∶1)Rf0.25質譜MH+178使Z-異構體經相似條件的氫化獲得相同產物。另一路線用1M甲硼烷的四氫呋喃(12ml)溶液處理2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-丙腈(1.20g)的四氫呋喃(12ml)的溶液并加熱回流反應溶液1小時。將溶液冷卻至20℃并用甲醇(0.5ml)隨后用5M鹽酸(8ml)驟冷。加熱回流溶液30分鐘，然后冷卻至20℃并10M氫氧化鈉(7ml)堿化。用叔-丁基甲基醚(25ml+12ml)提取混合物。干燥(K2CO3)合并的提取液并蒸發溶劑，獲得黃色油狀的標題化合物(1.43g)的游離堿。質譜MH+178中間體53-(5-溴-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺將從3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺鹽酸鹽釋出的游離堿(200mg)和N-溴代丁二酰亞胺(215mg)的乙酸(5ml)溶液在室溫攪拌過夜。蒸發溶液至干并將殘留物溶于水中，用2N氫氧化鈉溶液堿化至pH9-10并用乙酸乙酯提取。干燥提取物，蒸發，得到淺黃色油狀物的標題化合物(256mg)薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇/0.880氨75∶8∶1)Rf0.53質譜MH+256/258將標題化合物溶解于甲醇的HCl中制備鹽酸鹽并蒸發溶劑得到無色固體物。中間體62-(7-氯-苯并呋喃-4-基甲基)-丙二酸二乙酯在0℃氮氣下，將丙二酸二乙酯(1.7ml)滴加進氫化鈉(60％；0.3g)的干燥THF(40ml)的懸浮液中。使混合物溫熱至室溫15分鐘以上。然后，一次性加入4-溴甲基-7-氯-苯并呋喃的干燥THF(10ml)溶液并攪拌混合物1小時，然后在水(100ml)和乙酸乙酯(3×50ml)之間分配。用鹽水(50ml)洗滌合并的有機提取液，干燥(MgSO4)和蒸發，得到淺黃色油狀的標題化合物(2.466g)。薄層色譜二氧化硅(乙醚/環己烷1∶5)Rf0.33中間體73-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙烯酸甲酯在0°氮氣下將三甲基膦酰乙酸酯(363mg)的干燥DME(1ml)滴加進氫化鈉(60％；329mg)的干燥DME(20ml)的懸浮液中。在室溫攪拌40分鐘得到的白色沉淀物，然后在室溫用1分鐘加入7-氯-苯并呋喃-4-醛(中間體2)(1.238g)的干燥DME(15ml)的溶液。加熱回流混合物2小時，冷卻至室溫，然后在水(150ml)和醚(100ml)之間分層。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機提取液并干燥(MgSO4)。蒸發溶劑得到為無色固體標題化合物(1.59g)。薄層色譜SiO2(二氯甲烷/環己烷1∶1)Rf0.35中間體83-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙酸乙酯將2-(7-氯-苯并呋喃-4-基甲基)-丙2酸二乙酯(2.47g)和氯化鈉(0.656g)的DMSO(12nml)和水(0.5ml)的混合物在200°氮氣下加熱4小時。將冷卻的混合物在水(50ml)和乙醚(3×50ml)之間分配并用鹽水(3×50ml)洗滌合并的有機提取液和干燥(MgSO4)。蒸發溶劑得到棕色油狀標題化合物(1.28g)。薄層色譜SiO2(乙醚/環己烷1∶5)Rf0.4中間體93-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙基-1-醇路線A在0°氮氣下將氫化鋁鋰(1.0M乙醚液；0.24ml)滴加進3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙酸甲酯(中間體7)(0.1g)的干燥THF(5ml)的溶液中。在0°攪拌混合物5分鐘，然后滴加水(0.2ml)的THF(2ml)液。蒸發溶劑和將殘留物在鹽酸(2N；10ml)和乙醚(3×20ml)之間分配。用鹽水(20ml)洗滌合并的有機提取液并干燥(MgSO4)。蒸發溶劑并經柱層析純化殘留物，用乙醚/環己烷2∶1洗脫得到無色膠樣標題化合物(29mg)。薄層色譜SiO2(乙醚/環己烷2∶1)Rf0.25線路B在0°氮氣下將氫化鋁鋰(1.0M乙醚液；2.5ml)滴加進3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙酸乙酯(中間體8)(0.588g)的干燥THF(中間體8)(5ml)的溶液中。使混合物溫熱至室溫并攪拌0.5小時，冷卻至0°，滴加水(1ml)的THF(5ml)液。加入鹽酸(2N；2ml)，隨后加水(10ml)并用乙酸乙酯(3×20ml)提取混合物。用鹽水(20ml)洗滌合并的有機提取液并干燥(MgSO4)。蒸發溶劑并經柱層析純化殘留物，用乙醚/環己烷3∶2洗脫得到無色膠樣標題化合物(360mg)。薄層色譜SiO2(乙醚/環己烷2∶1)Rf0.25中間體102-[3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙基]-異吲哚-1,3-二酮在0°氮氣下將偶氮二羧酸二乙酯(0.35ml)滴加進三苯膦(587mg)和苯鄰二甲酰亞胺(329mg)的干燥THF(10ml)的溶液中。然后加入3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙-1-醇(364mg)的THF(5ml)溶液，使混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。蒸發溶劑和經柱層析純化殘留物，用環己烷/乙醚3∶1洗脫，得到無色固體的標題化合物(521mg)。薄層色譜SiO2(環己烷/乙醚3∶1)Rf0.24中間體111-氯-4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-2-甲基-苯將4-氯-3-甲酚(47g)，溴乙醛二乙基乙縮醛(45ml)和氫氧化鉀(33.6g)的二甲亞砜(250ml)混合物在120℃加熱2小時。冷卻混合物，在水(750ml)和甲苯(3×500ml)之間分配并用鹽水/水1∶1(3x300ml)洗滌合并的有機提取液，干燥(Na2SO4)。蒸發溶劑得到淺黃色油狀標題化合物(67.9g)。薄層色譜SiO2(己烷)Rf0.2中間體125-氯-4-甲基-苯并呋喃與5-氯-6-甲基-苯并呋喃的混合物在100°氮氣下將1-氯-4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-2-甲基-苯(36.2g)的甲苯(150mg)溶液滴加進多磷酸(72g)甲苯(200ml)溶液中。在100°加熱混合物1小時，冷卻至室溫和加入氫氧化鈉(2M,400ml)。分離出有機相并用甲苯(2×200ml)進一步提取水溶液。干燥合并的有機提取液(Na2SO4)并蒸發。經柱層析純化殘留物。用環己烷洗脫得到淺黃色油狀標題化合物(20.1g)。薄層色譜SiO2(環己烷)Rf0.54中間體134-溴甲基-5-氯-苯并呋喃與6-溴甲基-5-氯-苯并呋喃的混合物將5-氯-4-甲基-苯并呋喃與5-氯-6-甲基-苯并呋喃(19.6g)、N-溴代丁二酰亞胺(23g)和苯甲酰基過氧化物(160mg)的四氯化碳(350ml)混合物在200W燈下加熱回流36小時。通過hyflo過濾冷卻的混合物和蒸發濾液，得到暗色油狀標題化合物(28.8g)。薄層色譜SiO2(環己烷)Rf0.6中間體145-氯-苯并呋喃-4-醛與5-氯-苯并呋喃-6-醛的混合物在10°氮氣下將4-溴甲基-5-氯-苯并呋喃與6-溴甲基-5-氯-苯并呋喃的混合物(30.54g)的干燥乙腈(80ml)溶液滴加進N-甲基嗎啉-N-氧化物(29.14g)和4 分子篩的干燥乙腈(100ml)混合物中。在室溫攪拌混合物5小時，通過hyflo過濾并蒸發濾液。在乙醚(100ml)下研磨殘留物并過濾。蒸發濾液并由環己烷重結晶殘留物。得到淺黃色固體標題化合物(10.95g)。薄層色譜SiO2(二氯甲烷/己烷1∶1)Rf0.3中間體15(E)-3-(5-氯-苯并呋喃-4-基)-丙烯腈與(E)-3-(5-氯-苯并呋喃-6-基)-丙烯腈的混合物在0°氮氣下將氰甲基膦酸二乙酯(11.5ml)的干燥乙二醇二甲基醚(DME；10ml)溶液滴加進氫化鈉(60％；2.914g)的DME(50ml)懸浮液中。在0°攪拌混合物20分鐘。然后一次性加入5-氯-苯并呋喃-4-醛與5-氯-苯并呋喃-6-醛的混合物(10.95g)的DME(50ml)溶液。在60°加熱混合物2小時，冷卻至室溫并在水(150ml)和乙醚(3×100ml)之間分配。用鹽水(2×100ml)洗滌合并的有機提取液并干燥(MgSO4)。蒸發溶劑并經柱層析純化殘留物。用環己烷/乙酸乙酯20∶1洗脫得到無色固體的標題化合物(6.75g)。薄層色譜SiO2(環己烷/乙酸乙酯8∶1)Rf0.31中間體163-(5-氯-苯并呋喃-4-基)-丙胺與3-(5-氯-苯并呋喃-6-基)-丙胺的混合物將(E)-3-(5-氯-苯并呋喃-4-基)-丙烯腈與(E)-3-(5-氯-苯并呋喃-6-基)-丙烯腈(中間體15)(1g)混合物的乙醇胺(ethanolic ammonia)(1.0M，50ml)溶液在氧化鋁的銠上氫化18小時。過濾出催化劑并蒸發濾液。經柱層析純化殘留物，用二氯甲烷/乙醇/氨100∶8∶1洗脫得到淺黃色膠樣標題化合物(616mg)。薄層色譜SiO2(二氯甲烷/乙醇/氨100∶8∶1)Rf0.15中間體172-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-1-氟-4-甲基-苯在室溫氮氣下將溴乙醛二甲基乙縮醛(42ml)加入2-氟-5-甲基苯酚(22.05g)和氫氧化鉀片(19.6g)的二甲亞砜(160ml)的混合物中。在100°加熱混合物16小時，冷卻至室溫并在水(500ml)和乙醚(3×200ml)之間分配。用鹽水/水1∶1(3×200ml)洗滌合并的有機提取液并干燥(MgSO4)。蒸發溶劑得到橙色油狀的標題化合物(48g)。薄層色譜(環己烷)Rf0.4參考1SinghS等，J.Amer.Chem Soc 1987,109,(23),7194-7196中間體187-氟-4-甲基-苯并呋喃在氮氣下將2-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-1-氟-4-甲基-苯(48g)的甲苯(50ml)溶液滴加進多磷酸(100g)的甲苯(350ml)的回流溶液中。加熱混合物回流3小時，冷卻至室溫并加入氫氧化鈉(2N；800ml)。用乙醚(3×300ml)提取混合物和用鹽水(2×300ml)洗滌合并的有機提取液并干燥(MgSO4)。蒸發溶劑和通過柱層析純化殘留物。用己烷洗脫得到淺黃色油狀的標題化合物(14.2g)。薄層色譜SiO2(己烷)Rf0.4中間體194-溴甲基-7-氟-苯并呋喃將7-氟-4-甲基-苯并呋喃(14.2g),N-溴丁二酰亞胺(19.7g)，苯甲酰過氧化物(0.5g)和四氯化碳(600ml)的混合物在80W泛光燈照度下加熱回流20小時。冷卻混合物和過濾并蒸發濾液至干得到淺橙色油狀標題化合物(23.4g)。薄層色譜(環己烷)Rf0.18中間體207-氟-苯并呋喃-4-醛在室溫將N-甲基嗎啉-N-氧化物的乙腈(250ml)含有3 分子篩(8.71g)的溶液攪拌過夜，然后冰浴冷卻。加入4-溴甲基-7-氟-苯并呋喃(23.45g)的乙腈(50ml)溶液并攪拌混合物4小時。過濾混合物并蒸發濾液至干。加入水和乙醚到殘留物中并分離出有機相，用鹽水(2×200ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發。在乙醚(50ml)中研磨殘留物并過濾得到淺黃色固體標題化合物(5.45g)。薄層色譜SiO2(二氯甲烷/己烷1∶1)Rf0.30中間體21(E)-3-(7-氟-苯并呋喃-4-基)-丙烯腈在0°氮氣下用5分鐘時間將氰甲基膦酸二乙酯(5.35g)的干燥乙二醇二甲醚(DME；20ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散；1.32g)的DME(20ml)懸浮液中。15分鐘后，加入7-氟-苯并呋喃-4-醛(4.51g)的DME(20ml)溶液和5分鐘后將溶液溫熱并在室溫攪拌2小時。加入氯化銨溶液(200ml)和乙酸乙酯(150ml)，分離各相并用乙酸乙酯(2×150ml)提取水溶液。干燥(MgSO4)提取液并蒸發，在乙醚(20ml)下研磨殘留物并過濾得到米色固體的E異構體(3.07g)。
蒸發母液得到E和Z異構體混合物(4.25g)薄層色譜SiO2(己烷/二氯甲烷1∶1)Rf0.40中間體223-(7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺將(E)-3-(7-氟-苯并呋喃-4-基)-丙烯腈(0.25g)的乙醇(25ml)。氨(0.88；10ml)含有10％鈀炭(50mg；50％濕糊)和5％銠炭(50mg)的溶液在70psi和70°氫化18小時。通過hyflo過濾溶液并蒸發至干，經柱層析純化殘留物。用二氯甲烷/乙醇/氨100∶8∶1洗脫得到標題化合物(256mg)。薄層色譜(二氯甲烷/甲醇/0.880氨100∶8∶1)Rf0.20質譜實測值MH+196中間體233-(5-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙胺鹽酸鹽在室溫將3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙胺鹽酸鹽(150mg)和N-氯代丁二酰亞胺(100mg)的乙酸溶液(50ml)攪拌過夜。蒸發溶液至干并將殘留物溶于水中，用2N氫氧化鈉堿化和用二氯甲烷提取。干燥提取液并蒸發和將殘留物溶解于氯化氫在甲醇的溶液中。蒸發并用乙醚磨研后得到灰白粉末的標題化合物(159mg)。質譜MH+212/214中間體24環丙烷羧酸[3-(3-羥基-苯基)-丙基]-酰胺在氮氣下冰浴中將環丙羰酰氯(0.063ml)滴加進3-(3-氨基-丙基)-苯酚1(0.1g)和N,N-二異丙基胺(0.23ml)的二氯甲烷(15ml)懸浮液中。然后在室溫攪拌混合物3小時，然后通過固相提取柱純化。用氯仿隨后用乙酸乙酯洗脫得到無色膠樣標題化合物(122mg)。薄層色譜SiO2(乙醚)Rf0.341.T.Kametani等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,1974,22,2602-2604中間體25環丙烷羧酸[3-(3-丙-2-炔基氧基-苯基)-丙基]-酰胺在氮氣下冰浴中將炔丙基溴(80％甲苯中，0.091ml)滴加進環丙烷羧酸[3-(3-羥基-苯基)-丙基]-酰胺(122mg)和碳酸鉀(154mg)的干燥DMF(10ml)的混合物中。使混合物溫熱至室溫，然后在65℃加熱18小時。冷卻混合物，在水(50ml)和乙酸乙酯(3×15ml)之間分配。用鹽水/水1∶1(3×20ml)洗滌合并的有機提取液并干燥(MgSO4)。蒸發溶劑和經二氧化硅柱層析純化殘留物。用己烷/乙酸乙酯2∶1洗脫得到無色固體的標題化合物(79mg)。薄層色譜SiO2(己烷/乙酸乙酯2∶1)Rf0.18中間體261-(2,2-二甲氧乙氧基)-4-氟-3-甲基苯將4-氟-3-甲基酚(36.7g)、氫氧化鉀片(19.5g)和溴乙醛二甲基乙縮醛(34.6ml)的二甲亞砜(240ml)的混合物在110°加熱24小時。冷卻混合物，用水(350ml)稀釋和用己烷提取。蒸發提取液得到油狀的標題化合物(52.3g)。質譜實測值MNH+4232中間體275-氟-4-甲基苯并呋喃與5-氟-6-甲基苯并呋喃的混合物將多磷酸(185g)加熱至100°并加入1-(2,2-二甲氧乙氧基)-4-氟-3-甲基苯(52.3g)的甲苯溶液(520ml)。回流下攪拌混合物5小時，冷卻并傾出甲苯。濃縮溶液，殘留物通過二氧化硅(900g)，用己烷洗脫。蒸發得到無色液體的標題化合物(14.95g)。薄層色譜(己烷)Rf0.60中間體284-溴甲基-5-氟代苯并呋喃與6-溴甲基-5-氟代苯并呋喃的混合物將5-氟-4-甲基苯并呋喃和5-氟-6-甲基苯并呋喃(14.95g),N-溴丁二酰亞胺(16.57g)、苯甲酰過氧化物(0.32g)和四氯化碳(375ml)的混合物在80W泛光燈照度下加熱回流20小時。冷卻混合物，過濾并蒸發濾液至干得到油狀物粗品(24.0g)。將該原料與來自小規模同樣反應的相類似粗品混合，經二氧化硅(900g)層析純化，使用乙醚己烷混合物(1∶30)作為洗脫劑得到油狀的標題化合物(13.5g)。薄層色譜(己烷)Rf0.38中間體295-氟代苯并呋喃-4-碳醛(A)與5-氟代苯并呋喃-6-醛(B)在室溫和冰浴冷卻下將N-甲基嗎啉-N-氧化物(13.6g)的乙腈(135ml)含有3 分子篩(13.2g)的溶液攪拌過夜。加入4-溴甲基-5-氟代苯并呋喃和6-溴甲基-5-氟代苯并呋喃(13.33g)的乙腈(35ml)溶液并在5°攪拌混合物4小時。過濾混合物并蒸發濾液至干。向殘留物加入水和乙酸乙酯并分離出有機相，干燥和蒸發，得到醛混合物。經二氧化硅(600g)層析分離出混合物，使用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合物為洗脫劑，獲得標題化合物(A)(2.19g)；薄層色譜(乙酸乙酯/己烷1∶9)Rf0.47質譜實測值MNH+4182和標題化合物(B)(2.17g)薄層色譜(乙酸乙酯/己烷1∶9)Rf0.35質譜實測值MNH+4182中間體30(E)-3-[5-氟代苯并呋喃-4-基]丙烯腈和(Z)-3-[5-氟代苯并呋喃-4-基]丙烯腈用5分鐘以上時間在冰冷卻下將氰基膦酸二乙酯(2.79g)的干燥四氫呋喃(10ml)溶液加入氫化鈉(60％油分散；0.63g)的THF(16ml)懸浮液中。15分鐘后，加入5-氟代苯并呋喃-4-醛(2.15g)的THF(10ml)溶液，5分鐘后溫熱溶液并在室溫攪拌3小時。加入鹽水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，分離各相和用乙酸乙酯(2×25ml)提取水溶液。干燥提取液并蒸發，經層析純化殘留物(Biotage Flash 40；90g；乙酸乙酯∶己烷1∶9)，獲得膏質固體的標題化合物(1.97g)。薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/己烷1∶9)Rf0.25質譜MNH+4205中間體313-(2,3-二氫-5-氟代苯并呋喃-4-基)丙胺鹽酸鹽將N-[3-[2,3-二氫-5-氟代苯并呋喃-4-基]丙基]乙酰胺(0.55g)在2M鹽酸(10ml)中加熱回流24小時。冷卻混合物和用二氯甲烷洗滌，用2M氫氧化鈉堿化并二氯甲烷提取。蒸發提取液得到的油狀物，使之溶解于0.7M甲醇的氯化氫液(8ml)中。蒸發得到米色固體的標題化合物(0.28g)。質譜MH+196中間體322,3-雙(2-羥乙基)-苯酚將5,8-二氫萘-1-醇(2.00g)的甲醇(40ml)溶液冷卻至-70℃并向溶液通入氧氣中的臭氧，直到薄層色譜顯示所有起始原料耗盡為止。關閉臭氧并向溶液通入氮氣5分鐘。然后加入硼氫化鈉(454mg)并使溶液緩慢溫熱至20℃。加入另一部分硼氫化鈉(227mg)，隨后10分鐘加入乙酸(1ml)并蒸發溶劑。在2M鹽酸(50ml)和乙酸乙酯(2×50ml)之間分配殘留物。干燥(Na25O4)合并的乙酸乙酯提取液并蒸發溶劑獲得棕色油狀物，經硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得淺棕色油狀的標題化合物(1.49g)，延長放置得結晶。薄層色譜二氧化硅(乙酸乙酯)Rf0.46中間體332-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-乙醇將2,3-雙(2-羥乙基)-苯酚(1.2g)和36％鹽酸水溶液(24ml)混合物加熱回流2小時。冷卻混合物，用水(24ml)稀釋和用乙酸乙酯提取(2×24ml)。干燥(Na2SO4)合并的提取液和蒸發溶劑得到棕色油狀物的標題化合物(1.2g)。薄層色譜二氧化硅(乙酸乙酯)Rf0.67中間體34甲磺酸2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-乙酯用三乙胺(1.25ml)處理2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-乙醇(1.13g)的二氯甲烷(11ml)溶液，隨后用甲磺酰氯(0.64ml)處理。5分鐘后，將反應混合物傾入2M鹽酸(10ml)中并用二氯甲烷(2×10ml)提取。用水(10ml)洗滌合并的提取液，干燥(Na2SO4)并蒸發溶劑得到黃色油狀標題化合物(1.76g)。薄層色譜SiO2(異-己烷/乙酸乙酯1∶1)Rf0.43中間體353-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-丙腈用氰化鈉(381mg)處理甲磺酸2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-乙酯(1.71g)的二甲基亞砜(14ml)溶液并在80℃加熱1小時。將懸浮液冷卻至20℃，用水(14ml)稀釋和用乙酸乙酯(2×17ml)提取。用5％氯化鈉水溶液(17ml)洗滌合并的提取液，干燥(Na2SO4)并蒸發溶劑得到放置結晶的棕色油狀標題化合物(1.22g)。薄層色譜二氧化硅(異-己烷/乙酸乙酯1∶1)Rf0.62實施例1N-[3-(5-溴-2,3--二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺在4℃用乙酸酐(0.11ml)處理3-(5-溴-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺(256mg)的吡啶(3ml)溶液并在4℃貯存溶液過夜。用2N鹽酸酸化冷卻的溶液和用乙酸乙酯提取混合物。干燥提取液并蒸發和二氧化硅(20g)層析殘留物，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶8∶1)得到緩慢固化的油狀標題化合物(175mg)。薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇/0.880氨75∶8∶1)Rf0.67質譜MH+實測值297/299實施例2N-[3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺在室溫將2-[3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙基]-異吲哚-1,3-二酮(0.5g)的乙醇甲胺(10ml)溶液攪拌4小時。蒸發溶劑和用干燥THF(15ml)懸浮殘留物并冷卻至0℃。加入吡啶(0.27ml)和乙酸酐(0.2ml)，使混合物溫熱至室溫并攪拌18小時。蒸發溶劑和通過柱層析純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇100∶1洗脫，得到無色固體的標題化合物(230mg)mp 61-62℃。薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇50∶1)Rf0.16將E-和Z-3-[7-氯苯并呋喃-4-基]丙烯腈(4.0g)的乙酸(100ml)和乙酐(3.7ml)含有10％鈀炭(200mg；50％濕糊)和5％鉑炭(200mg)的溶液在100 psi和60℃氫化24小時。移出一等份(10ml)并向其加入甲醇(1ml)。16小時后，過濾溶液并蒸發和通過層析(Biotagc Flash 40；乙酸乙酸)純化殘留物得到油狀標題化合物酰胺(99mg)。薄層色譜(乙酸乙酯)Rf0.30質譜MH+252/254實施例3N-[3-(7-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙基]-乙酰胺將N-[3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺(48mg)的乙醇(15ml)溶液在銠催化劑(5％炭上；15mg)氫化7小時以上。濾出催化劑并蒸發濾液。經柱層析純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇50∶1洗脫得到無色固體的標題化合物(37.6mg)。mp 76-78℃質譜MH+254/256薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇50∶1)Rf0.16買施例4N-[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺將N-[3-(7-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙基]-乙酰胺(78mg)的乙醇溶液在鈀(10％；20mg)氫化64小時以上。濾出催化劑并在真空濃縮濾液。經柱層純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇50∶1洗脫得到無色固體的標題化合物(54mg)mp 66-67℃實測值C,71.0；H,8.1；N,6.6；計算值C,71.2；H,7.8；N,6.4％(C13H17NO2)薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇50∶1)Rf0.16替代路線將E-和Z-3-[7-氯苯并呋喃-4-基]-丙烯腈(15g)的乙酸(330ml)，乙酐(19.6ml)和三乙胺(30.75ml)含10％鈀炭(0.75g；50％濕糊)和5％鉑炭(0.75g)的溶液在150 psi和75℃氫化4天。加入更多催化劑(如上述的)并繼續反應另外24小時。過濾溶液并蒸發和在二氯甲烷(250ml)和水(150ml)之間分配殘留物。用水(150ml)，2M鹽酸(2×100ml)，水(100ml)和2M碳酸鈉(100ml)依次洗滌有機層，然后干燥并蒸發得灰白固體的標題化合物(15.4g)薄層色譜(二氯甲烷/甲醇50∶1)Rf0.16質譜MH+220實施例5N-[3-(5-氯-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺在0°氮氣下將乙酐(1.95ml)滴加入3-(5-氯-苯并呋喃-4-基)-丙胺與3-(5-氯-苯并呋喃-6-基)-丙胺(2.86g)的混合物和吡啶(2.2ml)的干燥THF(70ml)溶液中。在室溫攪拌混合物3小時，然后真空中蒸發至干。經HPLC(CN-PK5-10530)純化殘留物。用5％異丙醇/庚烷洗脫得到無色固體標題化合物(1.37g)mp 82-83℃。薄層色譜SiO2(二氯甲烷/乙醇/0.880氨100∶8∶1)Rf0.39實施例6N-[3-(5-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺將N-[3-(5-氯-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺(0.25g)的乙醇(15ml)溶液在5％碳銠(80mg)氫化18小時。濾出催化劑并蒸發濾液。經二氧化硅柱層析純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇(40∶1洗脫得到無色固體的標題化合物(131mg)mp 91-92質譜實測值MH+=254.094828C13H17ClNO2計算值254.094782薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇50∶1)Rf0.22實施例7N-[3-(5,7-二氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺在室溫氮氣下將N-氯丁二酰亞胺(173mg)加入N-[3-(5-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺(0.2g)的冰乙酸(5ml)溶液中并攪拌混合物64小時。用碳酸鈉(2N；10ml)將溶液調pH為9和用乙酸乙酯(3×15ml)提取。用鹽水(20ml)洗滌合并的有機提取液和干燥(MgSO4)。蒸發溶劑和通過HPLC純化殘留物，用50％乙腈/水+0.1％TFA洗脫，獲得無色膠樣的標題化合物(97mg)質譜實測值MH+=288.055872C13H16Cl2NO2計算值288.055809薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇50∶1)Rf0.22實施例8N-[3-(7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺在0°氮氣下將乙酐(0.18ml)滴加到3-(7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺(256mg)的干燥THF(10ml)含有吡啶(0.21mg)的溶液中并在室溫攪拌過夜。蒸發溶液和通過柱層析純化殘留物。用二氯甲烷∶甲醇(50∶1)洗脫得到無色油狀的標題化合物(133mg)薄層色譜(二氯甲烷/甲醇50∶1)Rf0.18質譜實測值MH+238,MNH+4255買施例9N-[3-(5-氯-7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺在室溫氮氣下將N-氯丁二酰亞胺(47.7mg)加入N-[3-(7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺(77mg)的冰乙酸(5ml)的溶液中并攪拌混合物72小時。蒸發溶液并在碳酸鈉(2N；10ml)和乙酸乙酯(10ml)之間分配殘留物。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機提取液并干燥(MgSO4)蒸發溶劑和通過柱層析純化殘留物。用二氯甲烷/甲醇50∶1洗脫得到無色膠樣物的放置可結晶的標題化合物(67mg)質譜MH+=272/274薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇50∶1)Rf0.18實施例10N-[3-(5-溴-7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺在室溫氮氣下將N-溴代丁二酰亞胺(569mg)加入N-[3-(7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺(690mg)的冰乙酸(15ml)溶液中并攪拌混合物48小時。蒸發溶液并在碳酸鈉(2N；20ml)和乙酸乙酯(20ml)之間分配殘留物。用鹽水(25ml)洗滌合并的有機提取液并干燥(MgSO4)。蒸發溶劑并經柱層析純化殘留物。用二氯甲烷/甲醇50∶1洗脫得到無色固體的標題化合物(644mg)。質譜實測值MH+=316/318薄層色譜SiO2(二氯甲烷/甲醇50∶1)Rf0.18實施例11環丙烷甲酸[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺在2N氫氧化鈉(10ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺鹽酸鹽(200mg)并分離出有機相，干燥(Na2SO4)和蒸發。將殘留的游離堿(160mg)和三乙胺(110mg)溶解于二氯甲烷(2ml)中，冰浴冷卻和加入環丙烷甲酰氯(103mg)。2小時后，將溶液溫熱至室溫并加入2N鹽酸(10ml)。用二氯甲烷(3×20ml)提取混合物和用8％碳酸氫鈉洗滌提取液，干燥(Na2SO4)和蒸發。經二氧化硅層析純化殘留物，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)混合物為洗脫液得到白色固體的標題化合物(95mg)質譜實測值MH+246薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.26實施例12環丙烷甲酸[3-(5-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙基]-酰胺將3-(5-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺鹽酸鹽(142mg)、二甲基甲酰胺(5滴)，三乙胺(0.64ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物在冰中攪拌20分鐘。加入環丙烷甲酰氯(66mg)并繼續攪拌5小時。經二氧化硅層析純化混合物，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫得到白色固體的標題化合物(80mg)。薄層色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.17質譜實測值MH+280/282實施例13環丙烷甲酸[3-(5-溴-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙基]-酰胺將3-(5-溴-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺鹽酸鹽(100mg)、二甲基甲酰胺(3滴)，三乙胺(0.35ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物在冰中攪拌15分鐘。加入環丙烷甲酰氯(36mg)并繼續攪拌2小時。經二氧化硅層析純化混合物得到白色固體的標題化合物(86mg)。薄層色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.33質譜實測值MH+324/326買施例14環丙烷甲酸[3-(7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙基]-酰胺將3-(7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙胺(114mg)、三乙胺(0.089ml)、二氯甲烷(5ml)和環丙甲酰氯(67mg)在冰中攪拌20分鐘并在室溫繼續攪拌過夜。在2N鹽酸和二氯甲烷之間分配混合物和用8％碳酸氫鈉洗滌有機相并蒸發。通過制備高效液相層析純化殘留物，得到白色固體的標題化合物(16mg)薄層色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.12質譜實測值MH+264買施例15環丙烷甲酸[3-(5-氯-7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙基]-酰胺將環丙烷甲酸[3-(7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙基]-酰胺(445mg)和N-氯丁二酰亞胺(248mg)的冰乙酸(15ml)的混合物在室溫攪拌72小時。蒸發溶劑并在水(10ml)中研磨殘留固體和過濾得到無色固體的標題化合物(236mg)。質譜實測值MH+298.1/300.1薄層色譜(己烷/乙酸乙酯1∶1)Rf0.18實施例16環丙烷甲酸[3-(5-氯-7-氟-苯并呋喃-4-基)丙基]-酰胺將四乙酸鉛(313mg)加入環丙烷甲酸[3-(5-氯-7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)丙基]-酰胺(0.2g)的冰乙酸(5ml)溶液并在室溫攪拌混合物18小時。蒸發溶劑和經制備高效液相層析純化殘留物得到白色固體的標題化合物(20mg)。質譜實測值MH+296.1/298.1薄層色譜SiO2(己烷/乙酸乙酯1∶1)Rf0.18實施例17N-[3-(苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺在10°將四乙酸鉛(210mg)加入N-[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-乙酰胺(100mg)的乙酸(1.5ml)溶液中。在室溫攪拌混合物2小時和在50°攪拌16小時。蒸發溶劑并經層析純化殘留物得到油狀的標題化合物(41mg)。質譜實測值MH+218薄層色譜(乙酸乙酯/己烷2∶1)Rf0.43實施例18環丙烷甲酸[3-(苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺在10°將四乙酸鉛(194mg)加入環丙烷甲酸[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺(100mg)的乙酸(1.5ml)溶液中。在室溫攪拌混合物4小時和在50°攪拌24小時。蒸發溶劑并經二氧化硅層析純化殘留物。用己烷/乙酸乙酯洗脫得到油狀的標題化合物(15mg)。質譜實測值MH+244薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.13實施例19環丁烷甲酸[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺將3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙胺鹽酸鹽(100mg)懸浮于含有三乙胺(0.33ml)的二氯甲烷(3ml)中并在冰中冷卻。加入環丁烷甲酰氯(0.054ml)的二氯甲烷(1ml)溶液并在冰浴中攪拌混合物3小時。通過洗脫固相提取柱純化混合物得到白色固體的標題化合物(110mg)。薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.33質譜實測值MH+260實施例20環戊烷甲酸[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺通過實施例19中描述的方法制備化合物，使用環戊烷甲酰氯(0.058ml)得到白色固體的標題化合物(90mg)。薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.43質譜MH+274實施例212-甲基丙酸[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺通過實施例19中描述的方法制備化合物，使用2-甲基丙酰氯(0.05ml)得到白色固體的標題化合物(93mg)。薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.35質譜MH+248實施例22丙酸[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺通過實施例19中描述的方法制備化合物，使用丙酰氯(0.044ml)得到白色固體的標題化合物(71mg)。薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.22質譜MH+234實施例23丁酸[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺通過實施例19中描述的方法制備化合物，使用丁酰氯(0.05ml)得到白色固體的標題化合物(67mg)。薄層色譜SiO2(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.27質譜MH+248實施例24環丙烷甲酸[3-(2H-苯并二氫吡喃-7-基)-丙基]-酰胺(A)和環丙烷甲酸[3-(2H-苯并二氫吡喃-5-基)-丙基]-酰胺(B)將環丙烷甲酸[3-(3-丙-2-炔基氧基-苯基)-丙基]-酰胺(415mg)的N,N-二乙基苯胺(2ml)溶液在215℃加熱24小時。通過二氧化硅柱層析純化冷卻的混合物。用己烷/乙酸乙酯3∶1洗脫得到無色固體的標題化合物(A)(16mg)質譜實測值MH+258薄層色譜SiO2(己烷/乙酸乙酯2∶1)Rf0.27和無色油狀的標題化合物(B)(79mg)。薄層色譜SiO2(己烷/乙酸乙酯2∶1)Rf0.23實施例25環丙烷甲酸(3-苯并二氫吡喃-5-基-丙基)-酰胺將環丙烷甲酸[3-(2H-苯并吡喃-5-基)-丙基]-酰胺(76mg)的乙醇(5ml)溶液在鉑(5％的碳，10mg)氫化16小時。濾出催化劑并蒸發濾液。經二氧化硅柱層析純化殘留物。用己烷/乙酸乙酯2∶1洗脫得到無色固體的標題化合物(56mg)。質譜實測值MH+260.2薄層色譜SiO2(己烷/乙酸乙酯2∶1)Rf0.23實施例26N-[3-[2,3-二氫-5-氟代苯并呋喃-4-基]丙基]乙酰胺將E-和Z-3-[5-氟代苯并呋喃4-基]丙烯腈(0.5g)的乙酸(20ml)和乙酐(1.25ml)含有10％鈀炭(50mg；50％濕糊)和5％鉑炭(50mg)的溶液在150 psi和75°氫化3天。經hyflo過濾溶液并蒸發至干和經層析(Biotage Flash 40；90g；乙酸乙酯∶已烷1∶1然后換成乙酸乙酯)純化殘留物得到具有N-[3-[4-氟代苯并呋喃-4-基]丙基]乙酰胺污染的標題化合物的不純樣品。該物質與從相同反應中得到的相似產物混合并經進一步在乙酸(25ml)含有10％鈀炭(50mg；50％濕糊)和5％鉑炭(50mg)中在170psi和75°氫化24小時。過濾溶液并蒸發和將殘留物溶解于二氯甲烷中并用4％碳酸氫鈉洗滌，干燥和蒸發得到油狀的標題化合物(0.68g)薄層色譜(乙酸乙酯)Rf0.27質譜MH+238實施例27環丙烷甲酸[3(2,3-二氫-5-氟代苯并呋喃-4-基)丙基]-酰胺將3-(2,3-二氫-5-氟代苯并呋喃-4-基)丙胺鹽酸鹽(0.27g)的二氯甲烷(5 ml)含三乙胺(0.5ml)的溶液冷卻于冰中。加入環丙烷甲酰氯(0.12ml)并在5°繼續攪拌2小時和在室溫攪拌16小時。用水洗滌混合物，通過固體相提取柱，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)得到白色固體的標題化合物(0.21g)。薄層色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf0.25質譜MH+26權利要求
1．式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的溶劑化物(如水化物)
其中可以是相同的或不同的R1和R2代表H、C1-6烷基、C3-7環烷基或芳基；可以是相同的或不同的R3和R4代表氫、鹵素、C1-6烷基或取代的芳基；R5是H或C1-6烷基；n是整數0、1或2和m是整數1、2、3或4；點線表示存在或不存在一個增加的鍵。
2．式(Ⅰa)化合物及其藥學上可接受的溶劑化物
其中可以是相同或不同的R1和R2代表H、C1-6烷基或取代的烷基，C3-7環烷基或芳基；可以是相同的或不同的R3和R4代表H、鹵素、C1-6烷基；n是整數0、1或2點線表示存在或不存在一個增加的鍵。
3．根據權利要求1或2的化合物，其中R3和R4是氫、鹵素和C1-3烷基。
4．根據權利要求3的化合物，其中鹵素是氯和/或氟。
5．根據權利要求1或2的化合物，其中R1和R2是氫，C1-3烷基或C3-5環烷基。
6．根據權利要求5的化合物，其中R1是甲基或環丙基。
7．根據權利要求6的化合物，其中R1和R2至少一個是氫。
8．根據任何前述的權利要求的化合物，其中n是零。
9．式1(b)化合物及其藥學上可接受的溶劑化物(如水化物)
其中可以是相同的或不同的R1和R2代表H、C1-6烷基或取代的烷基、C3-7環烷基或芳基；可以是相同的或不同的R3和R4代表H、鹵素、C1-6烷基或取代的芳基；n是整數0或1和m是整數2、3、4或5；點線表示存在或不存在一個增加的鍵。
10．式1(c)化合物及其藥學上可接受的溶劑化物(如水化物)
其中可以是相同或不同的R1和R2代表H、C1-6烷基或C3-7環烷基；可以是相同的或不同的R3和R4代表H、鹵素、C1-6烷基；R5是H或C1-6烷基；n是整數0或1和m是整數1、2、3或4；點線表示存在或不存在一個增加的鍵。
11．N-[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]乙酰胺，環丙甲酸-[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，環丙甲酸-[3-(5-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基]-丙基]-酰胺，環丙甲酸-[3-(5-氯-7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基]-丙基]-酰胺，環丙甲酸-[3-(5-氯-7-氟-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，環丙甲酸-[3-苯并呋喃-4-基)-丙基]-酰胺，環丙甲酸-(3-苯并二氫呋喃-5-基-丙基)-酰胺，N-[3-(2,3-二氫-5-氟苯并呋喃-4-基)-丙基]乙酰胺，環丙烷甲酸-[3-(2,3-二氫-5-氟-苯并呋喃-4-基]-丙基]-酰胺。
12．包括根據權利要求1-11項中任何一項的式(1)化合物與其一種或多種藥學上可接受的載體混合的藥用制劑。
13．制備含有權利要求1-11項中的任何一項的式(1)化合物與一種或多種藥學上可接受的載體混合的藥用制劑方法，其方法包括將所述的式(Ⅰ)化合物與所述的一種或多種藥學上可接受的載體混合。
14．根據權利要求1-11項的式(Ⅰ)化合物用于治療。
15．根據權利要求1-11項的任何一項的用于制備藥物的式(Ⅰ)的化合物在治療由褪黑激素調節的系統功能紊亂有關的病癥中的用途。
16．治療哺乳動物包括人的方法，包括為治療由褪黑激素調節的系統功能紊亂有關的病癥而給予有效量的權利要求1-11項中的任何一項的式(Ⅰ)化合物。
17．根據權利要求1-11項中任何一項的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其方法包括(A)式(Ⅱ)化合物的酰化
或(B)式(Ⅺ)化合物環化
18．式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)和(ⅩⅧ)的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的溶劑化物,其中可以是相同或不同的R
文檔編號C07D311/04GK1228775SQ97196252
公開日1999年9月15日 申請日期1997年5月13日 優先權日1996年5月14日
發明者F·艾利斯, T·A·潘查爾, P·C·諾爾斯, J·W·B·庫克, S·C·多蘭 申請人:葛蘭素集團有限公司