專利名稱：新型藥物活性化合物、其制備方法和其用作ece抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型藥物活性化合物、其制備方法和用于制備治療疾病的藥物制劑的用途。
內皮縮血管肽是一種由21個氨基酸組成并且是由血管內皮合成和釋放的肽。內皮縮血管肽以三種同種型存在ET-1、ET-2和ET-3。下文的“內皮縮血管肽”或“ET”指的是一種或所有的內皮縮血管肽的同種型。內皮縮血管肽是一種有效的血管收縮劑并且對管肌緊張性具有強有力的作用。公知這種血管收縮是由內皮縮血管肽與其受體的結合所導致的(Nature，332，1988，411-415；FEBS Letters，231，1988，440-444和Biochem.Biophys.Res.Commun.，154，1988，868-875)。
內皮縮血管肽的增加或異常釋放導致外周、腎和大腦血管中持續的血管收縮，這可導致疾病。正如文獻中所報導的，內皮縮血管肽涉及許多疾病，這些疾病包括高血壓、急性心肌梗塞、肺動脈高血壓、雷諾氏綜合征、大腦血管痙攣、中風、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化、哮喘和前列腺癌(J.Vascular Med.Biology 2，(1990)207，J.Am.Med.Association 264，(1990)2868，Nature 344，(1990)114，N.Engl.J.Med.322，(1989)205，N.Engl.J.Med.328，(1993)1732，Nephron 66，(1994)373，Stroke 25，(1994)904，Nature 365，(1993)759，J.Mol.Cell.Cardiol.27，(1995)A234；Cancer Research56，(1996)663，Nature Medicine 1，(1995)944)。
目前文獻中已經描述了至少兩種內皮縮血管肽受體亞型ETA和ETB受體(Nature 348，(1990)730，Nature 348，(1990)732)。因此，抑制內皮縮血管肽與一種或兩種受體結合的物質應拮抗內皮縮血管肽的生理作用并由此代表了有價值的藥物。
然而，這些受體拮抗劑的缺陷在于內皮縮血管肽已經形成且在其產生后內皮縮血管肽的作用必須被拮抗。防止內皮縮血管肽從其前體(所謂的大內皮縮血管肽)形成的物質在內皮縮血管肽作用的早期階段介入并由此代表了一種所需的內皮縮血管肽受體拮抗劑的可替代物，因為它們應具有例如通過ACE(ACE＝“血管緊張肽轉化酶”，Szelke等，Nature，299，555)或ANP(ANP＝，Sybertz等，J.Pharmacol.Exp.Ther.250，1989，624)抑制劑所顯示的更直接和更好的作用。
本發明的目的是提供內皮縮血管肽轉化酶(＝ECE)的抑制劑。
我們發現這一目的可通過通式I的化合物及其具有生理活性的鹽或其組合物來實現，
其中取代基具有下列含義R1和R2彼此獨立為取代或非取代的支鏈或非支鏈的C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或非取代的芳基或雜芳基；R3是通式a、b或c的基團
R4是取代或非取代的C4-C14-芳基、C4-C14-雜芳基，所具有的一個或多個環中含有一個或多個選自O、S和N的雜原子；R5是C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基、芳基或雜芳基。
本發明進一步涉及用于制備上述通式I的化合物的方法，該方法包括下列步驟使通式II的化合物
與通式III的化合物縮合
并用一種還原劑還原成通式IV的化合物
并與一種酰化劑R4COC(V)反應并去除保護基SG1，從而得到上述通式I的化合物，其中取代基R1、R2、R3和R4具有上述含義且SG1是一種保護基。
本發明進一步涉及通式I的化合物用于抑制內皮縮血管肽轉化酶(＝ECE)、用于制備治療疾病的藥物制劑的用途并涉及這些含有至少一種其它降血壓活性物質或藥物的藥物制劑的用途。
上述通式I、II、III和IV中的取代基R1和R2具有下列含義R1和R2彼此獨立為取代或非取代的支鏈或非支鏈的C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或非取代的芳基或雜芳基；其中烷基支鏈或非支鏈的C1-C8-烷基鏈諸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基；烷芳基支鏈或非支鏈的C1-C8-烷芳基諸如C1-C8-烷基苯基或C1-C8-烷基萘基，諸如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、戊基苯基、1-甲基丁基苯基、2-甲基丁基苯基、3-甲基丁基苯基、2，2-二甲基丙基苯基、1-乙基丙基苯基、己基苯基、庚基苯基、辛基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基、戊基萘基、1-甲基丁基萘基、2-甲基丁基萘基、3-甲基丁基萘基、2，2-二甲基丙基萘基、1-乙基丙基萘基、己基萘基、庚基萘基或辛基萘基；烷基雜芳基支鏈或非支鏈的C1-C8-烷基雜芳基，其具有一個或多個3-至8-元芳香雜環的單或稠合芳環系，如果需要含有一個或多個雜原子諸如S、N或O；芳基諸如苯基、萘基、蒽基或菲基；雜芳基具有一個或多個5-至8-元的芳香雜環的單或稠合的芳環系，如果需要含有一個或多個雜原子諸如S、N或O，諸如噻吩基、吡啶基或吲哚基。
所有所述的基團R1或R2(如果合適)可以被基團-NHp(C1-C8-烷基)2-p、-QHn(C1-C8-烷基)1-n、-SS-叔丁基、-CN、-NO2或諸如氟、氯、溴或碘的鹵素中的一個或多個所取代，其中p是0、1或2；Q是硫或氧，n是0或1，且C1-C8-烷基具有上述含義。
R1和R2的優選基團是那些來源于天然或非天然的氨基酸的基團，在這些基團中的官能基能夠被保護或不被保護。由于基團R1和R2有利地來源于天然或非天然的氨基酸，所以與所述基團鄰接的立構中心可以存在于D和L構型中(＝R-或S-型)。R1和R2的另外的優選基團是取代或非取代的支鏈或非支鏈的C1-C4-烷基、C1-C4-烷芳基或C1-C4-烷基雜芳基、取代或非取代的芳基或雜芳基，且特別優選的是C1-C4-烷芳基。
在不太優選的形式中，基團R1和R2一般還可以是氫。然而，含有這些基團的化合物僅表現出很小或幾乎沒有生物作用。
上述通式I、III和IV中的取代基R3具有下列含義R3是通式a、b或c的基團
如果合適，通式a、b或c可以帶有其它取代基。通式b中的R5具有下述含義。
上述通式I和V中的取代基R4具有下列含義取代基R4是取代或非取代的C4-C14-芳基、C4-C14-雜芳基，該基團帶有一個或多個含有一個或多個雜原子的環，所述的雜原子選自O、S和N，其中C4-C14-芳基諸如苯基、萘基、蒽基或菲基；C4-C14-雜芳基具有一個或多個5-至8-元芳香雜環的單或稠合芳環系，可以(如果合適)含有一個或多個雜原子諸如S、N或O，諸如噻吩基、吡啶基或吲哚基。
所有所述的基團R4可以(如果合適)被下列基團中的一個或多個所取代支鏈或非支鏈的C1-C4-烷基、C6-C14-芳基、-COOR6、-NHp(C1-C8-烷基)2-p、-QHn(C1-C8-烷基)1-n、-SS-叔丁基、-CN、-NO2或諸如氟、氯、溴或碘的鹵素，其中R6是H或C1-C8-烷基，p是0、1或2；Q是硫或氧，n是0或1，且C1-C8-烷基、C1-C4-烷基或C6-C14-芳基具有上述含義。
上述通式b中的取代基R5具有下列含義R5是C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基、芳基或雜芳基，烷基支鏈或非支鏈的C1-C8-烷基鏈諸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基；烷芳基支鏈或非支鏈的C1-C8-烷芳基諸如C1-C8-烷基苯基或C1-C8-烷基萘基，諸如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基丙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、戊基苯基、1-甲基丁基苯基、2-甲基丁基苯基、3-甲基丁基苯基、2，2-二甲基丙基苯基、1-乙基丙基苯基、己基苯基、庚基苯基、辛基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基、戊基萘基、1-甲基丁基萘基、2-甲基丁基萘基、3-甲基丁基萘基、2，2-二甲基丙基萘基、1-乙基丙基萘基、己基萘基、庚基萘基或辛基萘基；芳基諸如苯基、萘基、蒽基或菲基；雜芳基具有一個或多個5-至8-元芳香雜環的單或稠合的芳環系，可以(如果合適)含有一個或多個雜原子諸如S、N或O，諸如噻吩基、吡啶基或吲哚基；基團R5可以(如果合適)帶有另外的取代基。
本發明的化合物可以是游離化合物的形式或其具有生理活性的鹽的形式、其互變異構和同分異構形或游離化合物與各種鹽的組合物的形式。本發明的化合物還包括對映形的純化合物或非對映形的純化合物、其鹽或其混合物。
按照一種自身公知的方式例如通過形成非對映形鹽、通過手性色譜法或通過立體有擇全合成可以純化或制備本發明的對映形或非對映形化合物。
通過正如例如Hruby等(J.med.Chem.38，1995，3462)、Coy等(J.med.Chem.30，1987，1162)或coy等(Tetrahedron，44，1988，835)所公開的本領域技術人員公知的方法制備本發明的化合物并因此不需要進一步的解釋。因此，有利地在羧酸官能上被適當保護的式II的氨基酸衍生物與式III的氨基醛縮合，得到亞胺，然后通過就地添加酸用例如NaBH3CN使后者還原而得到通式IV的胺(反應圖解I)。
反應圖解I通式I化合物的合成
適合作為保護基SG1的保護基是所有那些在蛋白質合成中本領域技術人員公知的基團，諸如叔丁基、芐基、三苯甲游基、甲基；或者就是商購的聚苯乙烯樹脂形式的聚合連接的保護基，諸如2-氯三苯甲基氯或Wang樹脂(由Bachem或Nobvabiochem提供)。優選的保護基是叔丁基和2-氯三苯甲基樹脂。
如文獻中所述進行向亞胺的轉化并在原位進行還原(V.J.Hruby等J.med.Chem.38，1995，3462，D.H.Coy等J.med.Chem.，30，1987，1162和D.H.Coy等Tetrahedron 44 1988 835)，如Gallop等(J.Am.Chem.Soc.117，1995，7029)所述能夠且有利的是添加原甲酸三甲酯以形成亞胺。
通過添加堿優選與酰基氯一起進行進一步衍生通式IV的化合物以得到通式I的化合物；對該反應步驟無需進一步的解釋，它是本領域技術人員所公知的。
IV轉化成I優選在有2-10倍過量酰基氯存在下在吡啶和二氯甲烷的混合物(約1∶1)中于0-100℃下進行，優選20-60℃。
在合成完成后，如果需要，通過常規的色譜法例如通過通常在純化蛋白質和肽中使用的制備型FPLC或HPLC色譜法來純化通式I的化合物。
在本發明化合物中用CH2NH基團取代肽鍵導致這些化合物與肽裂解酶相比具有提高的穩定性并由此表現出較長的生物活性。
由于側鏈不受這種修飾的影響，所以本發明的化合物與實際的肽非常相似。因此將它們看作天然底物的穩定合成類似物，這是因為所述物質的構象僅因分子中的這一很小的變化而得到了微不足道的改變或者完全沒有因此而改變。
本發明的化合物非常有選擇性地抑制具有μm范圍活性的內皮縮血管肽轉化酶并可將其用于該目的。在這一范圍內沒有檢測到對其它金屬蛋白酶諸如ACE(＝血管緊張肽轉化酶)、NEP 24.11(＝中性內肽酶24.11)或基質金屬蛋白酶(＝MMP)、MMP-1、MMP-3或MMP-9的抑制；嗜熱菌蛋白酶、木瓜蛋白酶和凝血酶不接受這些化合物為底物，也不被這些化合物所抑制。這類選擇性類別的抑制劑的優點是顯而易見的一方面，在其它酶過程中沒有干擾，使得也沒有不需要的副作用出現；而另一方面，這些化合物對酶降解非常穩定，因為它們不被非特異性反應中的其它蛋白酶所降解。因此，很可能可以以非常低的劑量將它們進行給藥，這意味著例如所述化合物降解產物產生副作用的可能性可以進一步得到降低。
本發明的化合物、其立體異構形和/或具有生理活性的鹽以及其互變異構形或同分異構形適用于制備治療疾病的藥物制劑，優選用于制備治療與血管收縮或其它內皮縮血管肽的生物效能相關的疾病的藥物。優選將對映異構的純化合物或非對映異構的純化合物用作活性物質。
本發明的化合物提供了對下列疾病的新型治療潛能高血壓、肺動脈高血壓、心肌梗塞、慢性心衰、心絞痛、急性/慢性腎衰竭、腎功能不全、腦血管痙攣、大腦局部缺血、蛛網膜下出血、偏頭痛、哮喘、動脈粥樣硬化、內毒素休克、內毒素誘發的器官衰竭、血管內凝血、血管成形術后再狹窄、良性前列腺增生、局部缺血和中毒誘發的腎衰竭或高血壓、環孢素誘發的腎衰竭、間充質瘤轉移和生長、癌癥、前列腺癌、造影劑誘發的腎衰竭、胰腺炎和胃腸潰瘍。
優選以藥物制劑的形式將本發明的化合物進行給藥，使得藥物的釋放在這些條件下進行，即其釋放絕大部分在身體的特定膈間例如胃、腸、血流或肝中。
本發明進一步涉及由本發明通式I的抑制劑與凝乳酶-血管緊張肽系統的抑制劑組成的組合制劑。所述的凝乳酶-血管緊張肽系統的抑制劑是凝乳酶抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑和(特別是)血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑。
可以將所述的組合物以單一藥物劑型或時間且空間分離物的形式進行給藥。
由于涉及給藥的劑量和方式，所以所考慮的因素與對相應的單一物質的所考慮的因素相同。
這些組合型制劑優選適用于治療和預防高血壓及其后遺癥并用于治療心衰。
可以按照一種常規方式通過口服或非腸道(皮下、靜脈內、肌內、腹膜內)給予本發明的化合物。還可以使用吸入劑或噴霧劑通過鼻咽空間進行給藥。
劑量取決于患者的年齡、疾病情況和體重以及給藥方式。
可以將本發明的新型化合物用于常規固體或液體藥物劑型，例如作為片劑、薄膜片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、栓劑、懸浮劑、溶液、軟膏劑、霜劑或噴霧劑。以常規方式制備它們。將用于該目的的活性物質與常規藥物助劑諸如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動調節劑、增塑劑、濕潤劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或推進劑氣體一起加工處理(參照H.Sucker等Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。在這種方式中獲得的給藥劑型中一般含有0.1-90重量％的活性物質。
可以將鈣拮抗劑與本發明抑制劑的組合物用于治療以血管收縮為主的疾病或與病理性血管收縮相關的疾病。實例是所有類型的高血壓(包括肺動脈高血壓)、冠心病、心衰、腎和大腦局部缺血、急性和慢性腎功能不全。
由于單個組分活性的沖淡差現象，所以組合兩類活性物質是一種理想的添加過程。另一種優點在于劑量的降低意味著不需要的副作用更不可能出現。
一般通過口服方式給予本發明的組合物，例如通過片劑、包衣片劑、糖衣藥丸、硬和軟膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式。然而，還可以通過直腸給藥，例如通過栓劑的形式；或通過胃腸外例如注射用溶液的形式給藥。可以以含有兩種相互混合的活性物質的產物形式諸如片劑或膠囊給予活性物質；或分開的為此組合目的的單一物質可以同時或連續給藥。
通過將本發明的組合物與藥物上的惰性無機或有機賦形劑一起加工處理可以生產片劑、包衣片劑、糖衣藥丸和硬膠囊。可以用于不片劑糖衣藥丸和硬膠囊的賦形劑是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽。適于軟膠囊的賦形劑是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇。
用于制備溶液和糖漿的合適的賦形劑的實例是水、多元醇、蔗糖、惰性糖、葡萄糖等。用于注射用溶液的合適賦形劑是水、醇、多元醇、甘油、植物油。用于栓劑的合適的賦形劑是天然硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
藥物制劑可以另外含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和/或抗氧化劑。
實施例實施例1化合物1a至1k的合成在9ml 99∶1 DMF/HOAc中，a.在0.4mmol具有被2-Cl-三苯甲基-樹脂(2a)保護C-末端的苯基丙氨酸中的加入0.75mmol N-Fmoc-苯基丙氨酸(3a)(R＝CH2PH，R3＝Fmoc)并一起振搖0.5小時。然后分幾部分加入NaBH3CN，直到茚三酮試驗顯示沒有游離伯氨基存在為止。接著通過抽吸過濾、用DMF、異丙醇和二氯甲烷洗滌固體(4a)并在真空中干燥。
在約10ml 1/1吡啶/二氯甲烷中，在0.4mmol的(4a)于中加入催化量的DMAP(＝4-二甲氨基吡啶)和2mmol 2-噻吩碳酰氯并一起振搖、直到茚三酮試驗顯示沒有仲氨基存在為止。接著通過抽吸過濾反應物、用DMF和二氯甲烷洗滌，并按如下方式除去聚合保護基將(4a)在約10ml的1/1/8乙酸、三氟乙醇和二氯甲烷的混合物中振搖1小時，并過濾和濃縮含有1a的溶液(反應圖解II)。
反應圖解II化合物(1a)的合成
以一種類似的方式制備下列1b-1e和1g-1k的化合物。通過分子光譜法測定特定的分子量。
實施例2ECE抑制劑試驗、IC50的測定如Schmidt等(FEBS Letters 356，1994238-243)所述，使用來自CHO細胞的重組人ECE來檢測內皮縮血管肽轉化酶(ECE)抑制劑。
在膜的分離和溶解后，通過單-Q色譜法和WGA卵磷脂(lectin)色譜法進一步純化所用的酶制劑。在這種方式中獲得的制劑不含干擾異種蛋白酶活性并具有1-20mU/mg范圍的特異性活性。將5μl的這種酶溶液用495μl的試驗緩沖液(100mM Pi，500mM NaCl，0.1mg/mlBSA pH 7.2)并在每種情況中用5μl在所述試驗緩沖液適當濃縮的抑制劑溶液(10-3M、10-4M、10-5M等)預培養10分鐘。將50μl的等分試樣與溶于0.02％乙酸的5μl 2×10-3M大ET1溶液(＝大內皮縮血管肽1)混合。1小時后，在37℃下，通過添加150μl的0.5％TFA(＝三氟乙酸)水溶液終止混合物的反應并以10000×g離心5分鐘，且如Takada等(Biochem.Biophys.Res.Comm.176，1991，860)、K.Ohnaka等(Biochem.Biophys.Res.Comm.168，1990，1128)所述通過測定借助于反相HPLC形成的內皮縮血管肽而確定酶反應物。根據不同抑制劑濃度下的抑制值來產生抑制區并讀出半數最大抑制量(IC50)作為抑制作用強度的測定值。表I表明了各種物質對ECE、ACE和NEP 24.11的IC50值。表I各種抑制劑的IC50值
權利要求
1.通式I的化合物、其具有生理活性的鹽或其組合物，
其中取代基具有下列含義R1和R2彼此獨立為取代或非取代的支鏈或非支鏈的C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或非取代的芳基或雜芳基；R3是通式a、b或c的基團
R4是取代或非取代的C4-C14-芳基、C4-C14-雜芳基，該基團具有一個或多個含有一個或多個選自O、S和N的雜原子的環；R5是C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基、芳基或雜芳基。
2.如權利要求1所述的通式I的化合物、其具有生理活性的鹽或其組合物，其中取代基R1和R2彼此獨立為取代或非取代的支鏈或非支鏈的C1-C4-烷基、C1-C4-烷芳基或C1-C4-烷基雜芳基、取代或非取代的芳基或雜芳基。
3.一種用于制備如權利要求1所述的通式I化合物的方法，該方法包括下列步驟使通式II的化合物<p>乙基亞磺酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟一氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟一氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺酰基或三氟甲基磺酰基，優選是氫或甲基，且特別是氫。</p><p>特別優選的是這樣的式(I)化合物，其中Q 表示硫，且特別是表示單鍵。</p><p>上文一般性或在優選范圍內陳述的基團的定義適合于式(I)終產物且相應地適合于制備時所需的具體的起始原料或中間體產物。</p><p>基團的這些定義可以按需要相互組合，也就是說，也可以是所述優選化合物的范圍之間的組合。</p><p>式(II)提供進行本發明方法所需的起始原料硫代酰胺的一般定義。在此式(II)中，Q、R和Z優選或特別是具有那些在有關本發明式(I)描述中業已提到的Q、R和Z的優選或特別優選的含義。</p><p>式(II)硫代酰胺是已知的，且可以通過已知的方法制備(參見，例如，JP 09012551；CA126171587；EP-A 243971；EP-A 243970；JP 09059110；CA126277279)。</p><p>式(III)提供進行本發明方法所需的起始原料鹵代甲基化合物的一般定義。在此式(III)中，L1、L2、L3和L4優選或特別是具有那些在有關本發明式(I)描述中業已提到的L1、L2、L3和L4的優選或特別優選的含義。Y表示鹵素，優選是氯或溴。</p><p>式(III)的鹵代甲基化合物如下獲得任選地在稀釋劑如二氯甲烷存在下，且任選地在路易斯酸如氯化鋁存在下，使通式(IV)的苯氧基化合物
其中長、癌癥、前列腺癌、造影劑誘發的腎衰竭、胰腺炎和胃腸潰瘍。
7.如權利要求1所述的通式I的化合物用于抑制內皮縮血管肽轉化酶的用途。
8.如權利要求7所述的化合物用于選擇性抑制內皮縮血管肽轉化酶的用途，其中不抑制其它蛋白酶，所述的其它蛋白酶選自ACE、NEP、MMP-1、MMP-3、MMP-9、嗜熱菌蛋白酶、木瓜蛋白酶和凝血酶。
9.如權利要求1所述的通式I的化合物與可降血壓的其它活性物質一起用于制備治療疾病的藥物制劑的用途。
10.一種含有如權利要求1所述的通式I化合物、其具有生理活性的鹽或其組合物的藥物制劑。
11.一種如權利要求10所述藥物制劑與至少一種其它可降血壓的活性物質的組合物。
12.一種如權利要求11所述的組合物，含有ACE抑制劑作為降血壓的活性物質。
全文摘要
本發明涉及新型藥物活性化合物、其制備方法的用于制備治療疾病的藥物制劑的用途(抑制內皮肽轉化酶(=ECE))。
文檔編號C07C271/12GK1275981SQ98810211
公開日2000年12月6日 申請日期1998年9月18日 優先權日1997年10月14日
發明者M·普爾, J·－C·策赫爾, K·蒂特里希, H·希倫, T·科爾, M·埃爾哈德特, S·赫根勒德, C·O·馬克爾特 申請人:Basf公司