高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉持續釋放賦形劑及其制備方法

專利名稱：：高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉持續釋放賦形劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及用于藥物制劑的持續釋放賦形劑。更具體地，本發明涉及作為制藥持續藥物釋放片劑賦形劑的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉(high-amylosesodiumcarboxymethylstarch)。本發明還涉及用于制備這樣的賦形劑的方法。現有技術描述靴勿棚,，総g齊l臓，多年來，對于藥物給藥特征給予了增加的注意力，這導致了允許控制藥物釋放的新的制藥劑型的發展。在許多可用于持續藥物釋放的口服劑型中，片劑由于其高效率的生產技術而在制藥工業中具有主要的興趣。通過對藥物與聚合物的混合物的直接壓縮得到的基體片劑是口服實現活性成分的控制釋放的最簡單的方式。當然，這些片劑還應當顯示良好的力學質量(即片劑硬度和對脆性的抵抗力)以滿足生產工藝要求和隨后的操作和包裝要求。此外，基體聚合物應當容易得到、生物相容且無毒，條件是可生物降解的合成聚合物具有在降解產物的吸收之后可能有毒的缺點。淀粉和改性淀粉是目前用于食品和制藥工業中的聚合物的實例。各種化學、物理、酶促或它們的組合的淀粉改性方法被用于產生具有特定或改善性質的新的淀粉產物。淀粉被認為是化學反應/轉變的良好候選者，原因在于其組成，即直鏈淀粉和支鏈淀粉的混合物，兩種葡萄糖聚合物提供可用作化學活性官能部分的三種羥基。氧化、乙氧基化和羧甲基化是通常用于制備淀粉衍生物的改性中的一些。體驗性體未改性的、改性的、衍生的和交聯的淀粉被建議作為片劑中的粘合劑、崩解劑或填料[Short等，美國專利3，622，677和4，072，535;Trubiano，美國專利4，369，308;McKee，美國專利3，034，911]，但是沒有描述控制釋放性質。更具體地，羧甲基淀粉被公開作為片劑崩解劑[McKee，美國專利3，034，911]。Mehta，A.等[美國專利4，904，476]公開了羥基乙酸淀粉鈉作為崩解劑的用途。這兩個專利涉及具有低直鏈淀粉含量的羧甲基淀粉，還公開了崩解劑，其與持續釋放體系相反。人們現在知道高直鏈淀粉含量是得到持續藥物釋放性質的關鍵特征[參見Cartilier，L.等，美國專利5，879，707，作為持續藥物釋放的基體的取代直鏈淀粉(Substituted咖yloseasamatrixforsustaineddrugrelease)]。—些工作公開了物理改性和/或化學改性的淀粉用于持續藥物釋放的用途。這些論文的作者呈現了通常類型的淀粉，即含有低的直鏈淀粉量的那些，甚至沒有提及直鏈淀粉的作用或直鏈淀粉本身[Nakano，M.等，化學制藥快報(Chem.Pharm.Bull.)，巡，4346-4350(1987);VanAerde，P.等，國際制藥期刊(Int.J.Pharm.)，堅，145-152(1988)]。一些工作甚至將副作用歸于在持續藥物釋放片劑中使用的熱改性的淀粉中存在的直鏈淀粉[Hermann,J.等，國際制藥期刊(Int.J.Pharm.)，巡，51-63&65-70(1989)和國際制藥期刊(Int.J.Pharm.)，^，201-205(1990)]。Staniforth，J.等[美國專利5，004，614]公開了一種控制釋放器件，其具有不可滲透的涂層并且具有用于藥物釋放的孔口，所述涂層在分配時期的過程中對環境流體的進入是基本上不可滲透的且對活性試劑的離開是基本上不可滲透的。在其它涂層用材料中建議了交聯或非交聯的羧甲基淀粉鈉。當考慮到包括的結構方面和釋放機理時，在此描述的涂覆的控制釋放體系完全不同于基體片劑。此外，通過涂層的孔口的存在是必要的。美國專利5，004，614還要求涂層對水性環境是不可滲透的，這樣與必然意味著水穿透片劑的親水性基體體系相反。最后，美國專利5，004，614沒有提及具有高直鏈淀粉含量的必要性。凈勿船'睦連體禾口"鵬織車體"還公開了用于制藥制劑的直鏈淀粉的物理改性非粒狀直鏈淀粉作為粘合劑_崩解劑[Nichols等，美國專利3，490，742]，和玻璃狀直鏈淀粉作為用于由于涂層酶促降解到結腸中的口服緩釋組合物的涂層[Alwood等，美國專利5，108，758]。這些專利不涉及高直鏈淀粉羧甲基直鏈淀粉作為用于持續藥物釋放的基體賦形劑。Wai-ChiuC.等[Wai-Chiu等，美國專利5，468，286]公開了一種用于生產片劑、丸劑、膠囊或顆粒劑的淀粉粘合劑和/或填料。片劑賦形劑通過下列方法制備用a-l，6-D-葡聚糖水解酶將淀粉酶促去支化(debranching)，以得到至少20重量％的"短鏈直鏈淀粉"，即，含有約5至65個葡萄糖單元的直鏈。對于此賦形劑沒有聲明控制釋放性質。因此，具有高含量的支鏈淀粉的淀粉顯然是優選的，直鏈淀粉由于其沒有分支而無法去支化是不適宜的，所以被拒絕。直鏈淀粉的作用不僅被忽視而且還被認為是負面的。關于此參考文獻，還必須強調不存在"短鏈直鏈淀粉"。奪聯肓鏈淀粉若干專利涉及交聯的直鏈淀粉在用于藥物控制釋放的片劑中或在某些情況下作為粘合劑-崩解劑的用途[Mateescu，M.等，美國專利5，456，921;Mateescu，M.等，美國專利5,603,956;Cartilier，L.等，美國專利5,616,343;Dumoulin，Y.等，美國專利5，807，575;Chouinard，F.等，美國專利5，885，615;Cremer，K.等，美國專利6，238，698]。Lenaerts，V.等[美國專利6，284，273]公開了使其抗淀粉酶的交聯的高直鏈淀粉(amylosestarch)。這樣的抗淀粉酶淀粉是通過將高直鏈淀粉與多元醇共交聯得到的。可以用作對高直鏈淀粉的添加劑以在高直鏈淀粉的交聯之前控制釋放的合適試劑包括但不限于聚乙烯醇、P-(l-3)木聚糖、黃原酸膠、剌槐豆膠(locustbeangum)和瓜爾膠。Lenaerts，V.等[美國專利6，419，957]公開了作為用于制藥試劑的緩慢釋放的基體的具有官能團的交聯的高直鏈淀粉。此基體片劑賦形劑通過包括以下步驟的方法制備(a)使高直鏈淀粉與交聯劑反應，在按每100g的高直鏈淀粉計約0.lg至約40g的交聯劑的濃度交聯，以提供交聯的直鏈淀粉；和(b)使交聯的高直鏈淀粉與官能團連接劑在按每100g的交聯直鏈淀粉計約75g至約250g的官能團連接劑的濃度下反應，以提供具有官能團的交聯的直鏈淀粉。Lenaerts,V.等[美國專利6，607，748]公開了用于控制釋放制藥制劑中的交聯的高直鏈淀粉以及用于其生產的方法。這樣的交聯的高直鏈淀粉通過以下方法制備(a)高直鏈淀粉的交聯和化學改性，(b)凝膠化，和(c)干燥以得到所述控制釋放賦形劑的粉末。Lenaerts,V.等[W02004/038428A2]公開了用于固體劑量制劑中的交聯的高直鏈淀粉，所述固體劑量制劑具有核，所述核具有分散在第一控制釋放基體中的曲馬朵.HC1(tramadol.HC1)，從所述第一控制釋放基體釋放試劑是較慢的；和在核上形成的表皮(coat)，所述表皮具有分散在第二控制釋放基體中的試劑，從所述第二控制釋放基體釋放藥物是較快的。第一基體是交聯的高直鏈淀粉而第二基體可以是聚乙酸酯與聚乙烯基吡咯烷酮的混合物。交聯的高直鏈淀粉根據在美國專利6，607，748中公開的方法制備。根據它們的作者，所有這些專利僅公開了交聯的直鏈淀粉以及它的一些變體，它們與沒有顯示任何化學交聯的直鏈取代的直鏈淀粉不同。耳盡條連體取代的直鏈淀粉(SA)被介紹作為有前途的用于持續藥物釋放的制藥賦形劑。美國專利5，879，707描述了SA基體片劑，其通過直接壓縮制備，即，將藥物和SA聚合物干混接著壓縮，其是生產口服劑型的最簡單方法[還參見Chebli，C.等，在"作為用于持續藥物釋放的基體的取代直鏈淀粉(Substitutedamyloseasamatrixforsustaineddrugrelease)"，制藥研究(Pharm.Res.)1999，16(9)，1436-1440中]。含有70%的直鏈淀粉鏈和30%的支鏈淀粉的高直鏈淀粉玉米淀粉被試驗用于通過醚化方法制備SA聚合物。這些聚合物被稱為SA，R-n，其中R限定取代基，而n表示取代度(DS)，其表示為取代基的摩爾數/直鏈淀粉的kg數的比率[參見美國專利5，879，707和Chebli，C.等，制藥研究(Pharm.Res.)1999，16(9)，1436-1440]。首先，研究一系列的取代基，例如1，2-環氧丙醇(或縮水甘油=G)、1，2-環氧丁烷、1，2-環氧癸烷和1-氯丁烷。SA，G聚合物，并且特別是SA，G-2.7顯示出作為用于控制藥物釋放體系的賦形劑的有意義的性質。SA，G-2.7基體允許幾乎恒定的藥物釋放。此外，基于SA，G技術的持續藥物釋放基體體系表現出大范圍的藥物裝載量、藥物溶解度和片劑重量[參見美國專利5，879，707和Chebli，C.等，在"一些物理參數對取代直鏈淀粉基體的持續藥物釋放性質的影響(Effectofsomephysicalparametersonthesustaineddrug-releasepropertiesofsubstitutedamylosematrices)"，國際制藥期刊(Int.J.Pharm.)2000，193(2)，167—173中]。對于含有10%的醋氨酚的片劑，釋放時間直接與片劑重量(TW)成比例。此賦形劑的另一個優點在于，不存在在0.5至5.0噸/cm2的范圍內的壓縮力對DS高于1.5的SA，G_n聚合物的釋放性質的顯著影響。與如由Rahmouni，M.等在"物理參數和潤滑劑對顆粒和非顆粒的交聯高直鏈淀粉的壓實性質的影響(Influenceofphysicalparametersandlubricantsoncompactionpropertiesofgranulatedaridnon-grMiulatedcross-linkedhigh咖ylosestarch)，，，化學制藥快報(Chem.Pharm.Bull.)2002，50(9)，1155-1162中或由Hancock,B.等在"兩種最近開發的形成基體的聚合物的粉末流動和壓塊力學性質(Thepowderflowandcompactmechanicalpropertiesoftworecentlydevelopedmatrix—formingpolymers)"，制藥藥理學期刊(J.Pharm.Pharmacol.)2001，53(9)，1193-1199中描述的已知其差的粘合性質的預凝膠化的淀粉相反，SA，G聚合物顯示了良好的壓縮行為，這通常導致與作為粘合劑/填料中的參比的微晶纖維素片劑的破碎強度值相比的高的破碎強度值[參見美國專利5，879，707]。對于這些片劑得到的高破碎強度值歸因于在壓片過程中發生的不尋常的燒結工藝，盡管片劑的外層僅經歷致密化、變形和部分熔融[參見Moghadam，S.H.等，在"用于口服藥物遞送的取代直鏈淀粉基體(Substitutedamylosematricesfororaldrugdelivery)"，生物醫學材料(Biomed.Mater.)2007，2，S71—S77中]。關于更容易被調節機構接受的賦形劑，提出了使高直鏈淀粉與代替非離子取代5基的氯乙酸鈉/氯乙酸反應[參見加拿大專利申請2，591，806和Ungur，M.等，"用于口服藥物遞送體系的羧甲基直鏈淀粉的評價從實驗室至中試規模(Theevaluationofcarboxymethylamylosefororaldrugdeliverysystems:fromlaboratorytopilotscale)"，第三屆先進生物材料/生物力學國際討論會(3rdInternationalSymposiumonAdvancedBiomaterials/Biomechanics)，蒙特利爾，力口拿大，2005;摘要文集(BookofAbstracts)，第271頁]。實際上，含有低的直鏈淀粉量的羧甲基淀粉已經在立即釋放片劑中起到了崩解劑的作用[Bolhuis，G.K.等，"關于來自不同來源的羥基乙酸淀粉鈉的相似性(Onthesimilarityofsodiumstarchglycolatefromdifferentsources)，，，Drug.Dev.Ind.Pharm.1986，12(4)，621-630和Edge,S.等，"羥基乙酸淀粉鈉(Sodiumstarchglycolate)，，，在制藥賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，第5版中；Rowe，R.C.;Sheskey，P.J.;0wen，S.C.，Eds.制藥出版社/美國藥劑師協會(PharmaceuticalPress/AmericanPharmacistsAssociation):倫敦_芝力口哥，2005;第701-704頁]。相反，最近高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉(HASCA)被建議作為用于口服基體片劑的合適材料[參見Cartilier，L.，加拿大專利申請2，591，806;和Ungur，M.等，"用于口服藥物遞送體系的羧甲基直鏈淀粉的評價從實驗室至中試規模(Theevaluationofcarboxymethylamylosefororaldrugdeliverysystems:fromlaboratorytopilotscale)"，第三屆先進生物材料/生物力學國際討論會(3rdInternationalSymposiumonAdvancedBiomaterials/Biomechanics)，蒙特利爾，力口拿大，2005;摘要文集(BookofAbstracts)，第271頁]。因為聚合物為離子性的，所以這些片劑可以通過添加電解質而有利地改善。這樣的添加允許當溶脹的基體片劑被浸入發生pH變化的介質中時保持溶脹的基體片劑的完整性，同時允許具有明顯接近線性釋放曲線的受控且持續的藥物釋放，所述PH變化模擬圍繞穿過胃腸道的口服制藥劑型的環境的pH演變。因此存在對用于制備作為制藥持續藥物釋放片劑賦形劑的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉(HASCA)的工業規模方法的需要。存在對用于制備用于基體片劑的持續藥物釋放HASCA賦形劑的工業上經濟和環境上安全的方法的需要。發明才既述本發明提供一種用于將非晶的預凝膠化的HASCA轉變成合適的基體片劑用持續藥物釋放賦形劑的原創方法。本發明的方法具有工業上經濟和環境上安全的優點。本發明還提供一種通過本發明的方法得到的具有持續釋放性質的制藥賦形劑。這樣的賦形劑可用作用于口服給藥用片劑的基體。在一個方面中，本發明涉及一種用于得到噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉的方法，所述高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式(crystallineVform)。所述方法包括以下步驟a)提供非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉(HASCA);b)將所述非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉分散于溶液中，所述溶液包含水和至少一種與水混溶并且適用于噴霧干燥的第一藥用有機溶劑；禾口c)將分散體噴霧干燥，以得到以粉末形式的包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式的噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉。在一個實施方案中，將在本發明方法的步驟a)中提供的非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉預先通過輥式干燥機(roller-dryer)干燥。在另一個實施方案中，在噴霧干燥步驟之前，將一定量的一種或多種與水混溶且適用于噴霧干燥的第二藥用有機溶劑添加到加熱的分散體中。例如，第二溶劑的添加可以用于降低分散體的粘度。在此任選步驟加入的一種或多種第二溶劑可以與用于形成HASCA的分散體的一種或多種第一溶劑不同或相同。在根據本發明的方法中使用的有機溶劑應當是藥用的且與水混溶的。這些溶劑還應當適用于噴霧干燥方法。表達"藥用溶劑"表示該溶劑可用于制備通常無毒且并非生物不適宜的藥物組合物。因此，藥用溶劑包括對于獸醫用途和/或人類制藥用途可接受的溶劑。"水混溶溶劑"是指這樣的溶劑，對于該溶劑，在本方法中使用的水相的體積足以溶解使用的有機溶劑的總量。因此，所述有機溶劑必須至少是部分水混溶的。在根據本發明的方法中還可以使用有機溶劑的組合。將在本發明的方法中使用的溶劑的實例為乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇或丙酮。在一個實施方案中，溶劑為乙醇或異丙醇，或它們的混合物。在初始溶液(步驟a))中的水和一種或多種有機溶劑的相對量可以變化，但是應當注意本方法意欲是環境安全的，因此使用盡可能少的有機溶劑。因此，在初始溶液中的水與一種或多種有機溶劑的重量比通常高于1。與常規淀粉相比，根據本發明使用的HASCA包括高濃度的直鏈淀粉。直鏈淀粉是具有長鏈的直鏈淀粉，所述長鏈由多于250個葡萄糖單元(在約1，000和約5，000個單元之間)組成，通過a-l，4-D葡萄糖鍵以直鏈序列連接。在一個實施方案中，HASCA包括至少約50重量％的直鏈淀粉。例如，其包括至少約60重量％的直鏈淀粉。在另一個實施方案中，HASCA包括至少約70重量％的直鏈淀粉。此外，HASCA取代度(DS)(取代基的摩爾數/葡糖酐的摩爾數)例如被包含在約0.005和約0.070之間。在一個實施方案中，DS為約0.045。在本發明的上下文中使用的術語"約"意在表示本文中提供的值的±10%的變化。在另一個方面中，本發明涉及一種通過如上所述的本發明方法得到的噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉(噴霧干燥的HASCA)持續釋放賦形劑，所述賦形劑包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式。本發明還涉及一種噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉持續釋放賦形劑，所述賦形劑包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式，其中所述賦形劑通過將非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉在溶液中的分散體噴霧干燥而得到，所述溶液包含水和乙醇，或異丙醇或它們的混合物，所述非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉包含至少約60重量％的直鏈淀粉并且具有約0.045的取代度。在另一個方面中，本發明涉及如上所述的噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉持續釋放賦形劑在用于至少一種藥物的持續釋放的片劑的制備中的用途。在另一個方面中，本發明提供一種用于至少一種藥物的持續釋放的片劑，其包含如上所述的噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉持續釋放賦形劑和至少一種藥物。噴霧干燥的HASCA持續釋放賦形劑可以單獨或與至少一種電解質組合用于片劑7中。例如，可用于本發明中的電解質可以為氯化鈣、氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鋅或硫酸鋁。其它可能的電解質可以為在水性介質中可溶或部分可溶的具有與GI道的pH類似的pH的檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽(二元的或一元的)、谷氨酸鹽、碳酸鹽。備選地，電解質可以為葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸亞鐵、乳酸鈣、氨基酸衍生物如鹽酸精氨酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸或谷氨酸。電解質還可以是另一種賦形劑、藥物或它們的混合物。在一個實施方案中，電解質為氯化鈉或氯化鉀。可以用于本發明的片劑中的藥物包括遵照美國藥典的命名法["美國藥典XXIII-國家處方集XVIII(TheUnitedStatesPharmacopeiaXXIII-TheNationalFormularyXVIII)"，1995。參見第2071頁標題為"說明和溶解度(DescriptionandSolubility)"的表]取得非常可溶、任意可溶、可溶、微溶、略溶和極略溶資格的藥物。本發明及其優點將通過參照附圖閱讀以下非限制性的詳細描述和實施例而更好地理解。附圖簡述-圖l顯示通過噴霧干燥制備的不同HASCA樣品的粉末X-射線衍射圖案。出于清晰目的將譜圖交錯排列。-圖2顯示通過輥式干燥機得到的非晶的預凝膠化的HASCA粒子的掃描電子顯微鏡照片。-圖3顯示SD-AHASCA粒子的掃描電子顯微鏡照片。-圖4顯示SD-DHASCA粒子的掃描電子顯微鏡照片。-圖5是顯示對于不同水濃度的起始水_醇溶液，初始水_醇HASCA懸浮液的HASCA-I%w/w對SDHASCA片劑硬度的影響的圖(參65.22%w/w水；■:74.47%w/w水)。-圖6是顯示噴霧干燥溶液中的HASCA濃度(％w/wHASCA-II)對SDHASCA片劑硬度的影響的圖。-圖7是顯示對于不同重量的分散于80g的水-醇溶液中的HASCA粉末，起始水-醇溶液的水^w/w對SDHASCA片劑硬度的影響的圖(■:12gHASCA;:10gHASCA)。-圖8是表現在標準pH梯度條件下從優化SDHASCA基體(32.5%的SDHASCA，40X的醋氨酚和27.5X的NaCl)體外釋放的醋氨酚的累積百分數的圖(▲:SD-A，〇SD-D)。-圖9是顯示在不同CF下含有40%醋氨酚和27.5%NaCl的SDHASCA基體片劑的片劑重量(TW)對片劑厚度(TT)的影響的圖(▲:1噸/cm2，■:1.5噸/cm2，:2.5噸/cm2)。-圖10是顯示壓縮力(CF)對從含有40%醋氨酚和27.5%NaCl的SDHASCA片劑的醋氨酚釋放的影響的圖(600-mg片劑，CF1噸/cm2:〇;600-mg片劑，CF1.5噸/cm2:□;600-mg片劑，CF2.5噸/cm2:△;400-mg片劑，CF1噸/cm2:參;400-mg片劑，CF1.5噸/cm2:■;400-mg片劑，CF2.5噸/cm2:▲)。-圖11是顯示TW對從300-mg(點線)、400_mg(短劃線)和600-mg(連續線)的含有40%醋氨酚和27.5%NaCl的SDHASCA基體片劑的醋氨酚釋放％的影響的圖。-圖12是顯示TW對從含有40%醋氨酚和27.5%NaCl的SDHASCA片劑的醋氨酚T25%(▲)，T50%(參)禾PT95%()釋放的影響的圖。-圖13是顯示藥物裝載量對從含有10%醋氨酚(短劃線)或40%醋氨酚(連續線)的在2.5噸/cm2壓縮的600-mgSDHASCA片劑的醋氨酚釋放的影響的圖。-圖14是顯示NaCl粒度分布對從含有40%醋氨酚和27.5%NaCl的在2.5噸/cm2壓縮的600-mgSDHASCA片劑的醋氨酚釋放的影響的圖(300-250-iim部分點線，600-425-iim部分短劃線和600-125-ym部分連續線)。-圖15提供典型的在2.5噸/cm2壓縮的600_mgSDHASCA片劑基體(40%醋氨酚，27.5%NaCl，32.5%HASCA)在模擬胃腸道的pH演變的pH梯度(pH1.2歷時1小時，pH6.8歷時3小時，和pH7.4直至溶解試驗結束)中浸漬之后的照片a)2小時浸漬b)4小時浸漬c)8小時浸漬d)13小時浸漬e)16小時浸漬和f)22小時浸漬。-圖16是顯示在pH梯度介質中從重量為500mg且在2.5噸壓縮的SDHASCA片劑基體體外釋放的醋氨酚的累積百分數的圖(A:醋氨酚30X，SDHASCA70%;B:醋氨酚30%，SDHASCA55%，NaCl15%;C:醋氨酚30%，SDHASCA55%，KC115%)。-圖17是顯示在噴霧干燥方法中使用的溶劑對從含有40%醋氨酚和27.5%NaCl的600-mgP7SDHASCA基體片劑的醋氨酚釋放％的影響的圖(點線=乙醇；連續線=異丙醇)。-圖18是顯示NaCl含量對從含有40%醋氨酚的600_mgP6SDHASCA基體片劑的醋氨酚釋放％的影響的圖(點線=27.5%NaCl;連續線=22.5%NaCl)。-圖19是顯示從含有40%醋氨酚和17.5%NaCl的500-mgP6SDHASCA基體片劑的醋氨酚釋放％的圖。發明詳述初歩考慮第一實驗室規模批次的非離子SA聚合物通過使取代基與高直鏈淀粉在加熱的堿性介質中反應而制備。在懸浮液的中和之后，將所得到的凝膠過濾并且用水和丙酮洗滌。將粉末產物暴露于空氣過夜，從而可以收集易于壓縮的粉末形式的賦形劑[美國專利5，879，707]。然后根據類似的實驗室規模方法制備HASCA[加拿大專利申請2，591，806和Ungur，M.等，"用于口服藥物遞送體系的羧甲基直鏈淀粉的評價從實驗室至中試規模(Theeralimtionofcarboxymethyl咖ylosefororaldrugdeliverysystems:fromlaboratorytopilotscale)"，第三屆先進生物材料/生物力學國際討論會(3rdlnternationalSymposiumonAdvancedBiomaterials/Biomechanics)，蒙特利爾，力口拿大，2005;摘要文集(BookofAbstracts)，第271頁]。在實驗室規模制備的SA，G_2.7和HASCA均顯示出優異的粘合和持續藥物釋放性質。問題在沒有有機溶劑的條件下使用干燥方法以中試規模得到了HASCA。然而，該HASCA似乎不適于壓片和持續藥物釋放。為了得到表現所需粘合和持續藥物釋放性質的干燥粉末，因而將中試規模HASCA的干燥粉末分散在熱水中，然后使用實驗室方法用乙醇沉淀，如在美國專利5，879，707或Chebli，C.等，制藥研究(Pharm.Res.)1999，16(9)，1436-1440中所述，盡管原始方法使用丙酮來沉淀SA聚合物。結果提供于加拿大專利申請2，591，806和andUngur，M.等，"用于口服藥物遞送體系的羧甲基直鏈淀粉的評價從實驗室至中試規模(Theeralimtionofcarboxymethyl咖ylosefororaldrugdeliverysystems:fromlaboratorytopilotscale)"，第三屆先進生物材料/生物力學國際討論會(3rdInternationalSymposiumonAdvancedBiomaterials/Biomechanics)，蒙特利爾，力口拿大，2005;摘要文集(BookofAbstracts)，第271頁中。然而，上述方法即通過非溶劑沉淀的主要缺點在于需要非常大體積的有機溶劑來回收產物，從而產生回收1份的固體需要高達30份以上的乙醇。從環境和工業的角度考慮，這可以被認為是存在缺陷的(redhibitory)。溶液可以區別非溶劑的兩個主要功能首先，如果有任何HASCA的話，沉淀和結晶，第二，移除殘余的水以提供合適的干燥粉末。第一步是溶解大分子。在直鏈淀粉的情況下，大分子可以在非常低的濃度下分散于熱水中[Whittam，M.A.等，結晶和非晶直鏈淀粉_醇復合物的水性溶角牟(Aqueousdissolutionofcrystallineandamorphousamylose-alcoholcomplexes)，國際生物大分子期刊(Int.J.Biol.Macromol.，)1989，11(6)，339-344;Yamashita，Y.等，直鏈淀粉V復合物的單晶，II，具有7:螺旋構造的晶體(SinglecrystalsofamyloseVcomplexes.II.Crystalswith7工helicalconfiguration),聚合物科學期刊部分A-2:聚合物物理(J.Polym.Sci.:PartA_2:Polym.Phys.)1966，4(2)，161-171;Booy，F.P.等，與正丁醇復合的直鏈淀粉的單晶的電子衍射研究(Electrondiffractionstudyofsinglecrystalsofamylosecomplexedwithn_butanol)，生物聚合物(Biopolymers)1979，18(9)，2261-2266]。然后，通過非溶劑添加使聚合物沉淀。高度稀釋的溶液的問題在于它們需要非常大量的非溶劑以沉淀和收集干燥粉末。增加溶液中的淀粉濃度可以解決該問題。然而，由于其羥基的存在，水溶液中的直鏈淀粉通過氫鍵形成凝膠。因此，增加水中的淀粉濃度提高溶液的表觀濃度和淀粉的凝膠形成[McGrane，S.J.等，氫鍵在直鏈淀粉凝膠化中的作用(Theroleofhydrogenbondinginamylosegelation)，淀粉'(3torc/3/5^rit^2004,56(3-4)，122-131]。解決此問題的方法是采用有機溶劑或水或水/有機溶液作為介質以限制粘性淀粉糊狀物的形成[Tijsen，C.J.等，用于淀粉改性的工藝條件的優化(Optimisationoftheprocessconditionsforthemodificationofstarch),化工科學(Chem.Eng.Sci.)1999，54(13-14)，2765-2772;Tijsen，C.J.等，顆粒土豆淀粉在非水性介質中羧甲基化的試驗研究(Ane鄧erimentalstudyonthecarboxymethylationofgranularpotatostarchinnon-叫ueousmedia)，碳水化合物聚合物(Carbohyd.Polym.)2001,45(3)，219-226;Tijsen，C.J.等，用于高度取代的顆粒羧甲基淀粉的制備的連續工藝設計(Designofaconti皿ousprocessfortheproductionofhighlysubstitutedgra皿larcarboxymethylstarch)，化工禾斗學(Chem.Eng.Sci.)2001，56(2)，411-418]。試驗了各種有機液體例如乙醇和異丙醇。提出了乙醇通過與淀粉分子上的羥基鍵合而破壞直鏈淀粉凝膠結構。與水鍵合不同，此結合是末端的并且不產生直鏈淀粉分子之間的連接性，從而降低溶液的表觀粘度并且導致在高醇濃度的直鏈淀粉沉淀[McGrane，S.J.等，氫鍵在直鏈淀粉凝膠化中的作用(Theroleofhydrogenbondinginamylosegelation)，淀粉(5torc/j/5^r&e,2004，56(3-4)，122-131]。本發明提出了一種更經濟的HASCA的工業生產。本發明的方法設計為通過噴霧干燥(SD)將非晶的預凝膠化的HASCA轉化成合適的基體片劑用持續藥物釋放賦形劑，同時顯著降低乙醇量。本發明人之前觀察到1)用作持續釋放基體的實驗室規模批次的X-射線衍射結果顯示了分散于連續非晶相中的較小部分的取代的直鏈淀粉V-形式的存在，和2)作為預凝膠化的非晶粉末得到的中試規模的HASCA沒有顯示出任何粘合或持續釋放性質。從這些觀察考慮，首先想到V-形式對于得到合適的持續藥物釋放賦形劑是必要的(參見實施例3b)。然而，另外的結果令人驚訝地顯示，實際上此V-形式對于得到持續藥物釋放性質不是必要的，甚至降低SDHASCA的粘合性質。無論如何，在以下各項之間必須保持微妙的平衡a)適當地分散和/或溶解HASCA以允許一部分的HASCA的結晶重排，從而從非晶態轉變成V形式，b)避免過高的粘度增加以保持可接受的SD條件，和c)避免在SD處理之前發生不利的HASCA凝膠形成和/或結晶，因為在HASCA的葡糖苷單元上羧基官能團的存在顯著影響通過強氫鍵的凝膠形成過程。此外，即使初看起來SD似乎是從藥物產品容易地移除大量水的實用方法，但是并不顯然的是可以將方法和如果有的結果直接應用于HASCA的SD，所述結果關于其取代基性質和/或直鏈淀粉濃度不同的天然淀粉和淀粉衍生物而得到。因此在意味著特別的熱處理和快速干燥的方法的情況下，特別是當非晶/結晶態對于實現良好的壓片和持續藥物釋放性質具有重要性時，試驗是必要的。因此，在第一個步驟中，制備具有不同水/乙醇比率和HASCA粉末濃度的水-醇溶液。水濃度必須保持盡可能低以限制淀粉的溶解，因而避免過高的粘度阻礙攪動和均勻化。因為，首先認為結晶重排，即V-形式部分的存在是必要的[參見對于實施例3b中SA，G-2.7得到的X-射線結果]，加入足夠量的乙醇以實現該目標。然后，在加熱HASCA懸浮液之后加入一定體積的乙醇。應當注意出于經濟、環境和安全原因，選擇最終EtOH/HASCA比率為3.2以盡可能限制在方法中的乙醇使用，而仍允許容易的SD。本方法的第二個步驟包括通過SD回收干燥粉末形式的產物。放棄了通過非溶劑添加的常規化學脫水，以避免對大體積的有機溶劑的必需。在第一個生產步驟，即加熱初始水_醇懸浮液的過程中，粉末和水濃度是對于得到優異粘合性質的關鍵參數。必須在通過高水濃度達到非常高的硬度與通過較高醇濃度限制粘度之間達成妥協。在第二個步驟中，在SD之前的任選的乙醇添加更涉及降低粘度以通過噴霧干燥機容易地處理懸浮液，而不是具有對材料性質的影響。粘合性質似乎不與直鏈淀粉的Vh晶體形式的存在有關，因為大部分結晶樣品[參見實施例3b]是產生最不牢固的片劑[參見表4]的樣品。另一方面，高水濃度導致高片劑硬度，S卩，相反的條件導致直鏈淀粉的Vh形式(假V-形式)的出現[參見實施例3b和表1]。本發明人假設可以通過首先經由SD降低非晶的預凝膠化的HASCA的粒度而增加片劑硬度。第二，水和乙醇的組合可以具有增塑劑效果，從而幫助賦形劑的部分熔融和壓縮下的粒子重排。最后，似乎水_醇組成的變化僅影響壓片性質，而令人驚訝地不影響藥物釋放速率[參見實施例3b和8c，以及圖8]。這當然是優點，使得本方法有力且集中于加熱HASCA水-醇懸浮液的試驗條件，以在工業生產方法的設計中優化片劑強度。因此，加熱水-醇溶液中的非晶的預凝膠化的HASCA，然后任選地將補充體積的水-醇溶液加入前者，然后將所得到的分散體噴霧干燥，允許快速地得到大量適用于持續藥物釋放的噴霧干燥的HASCA。此外，與之前的實驗室方法，即在純水中分散、加熱、添加大量乙醇接著過濾的方法相比，此方法顯著減少所需的乙醇量。為了進一步評估噴霧干燥的HASCA作為用于控制藥物釋放的可直接壓縮賦形劑的效用，還研究了制劑參數例如壓縮力(CF)、片劑重量(TW)、藥物裝載量和電解質粒度對從HASCA-基基體體系的藥物釋放的影響。實施例實施例1-材料以下材料用于實施例2至15中。非晶的預凝膠化的HASCA以粉末形式從RoquetteFibres(Lestrem，法國)得到并且含有約70%的直鏈淀粉鏈和30%的支鏈淀粉。DS等于0.045(取代基的摩爾數/葡糖酐的摩爾數)。無水乙醇購自商業醇公司(CommercialAlcoholInc.)(Brampton,安大略，加拿大)。SA，G_2.7完全按照美國專利5，879，707中所述得到[關于命名法及其描述，參見同一專利]。醋氨酚取得自LaboratoiresDenisGirouxinc.(Ste-Hyacinthe，魁北克，加拿大)，而氯化鈉(NaCl)(晶體，實驗室級)來自AnachemiaLtd.(蒙特利爾，魁北克，加拿大)。所有化學品為試劑級并且在沒有進一步純化的條件下使用。實施例2-SDHASCA牛產方法將由各種重量的非晶HASCA和80g的水-醇溶液(含有各種％w/w水/乙醇)構成的懸浮液在7(TC加熱。在攪拌下將溶液保持在此溫度l小時。然后在攪拌下將溶液冷卻至35t:。將對應于最終的醇與淀粉比率為4(ml)比l(g)的一定體積的純乙醇"緩慢且逐漸地"加入溶液。最終的懸浮液在140。C通過BilchiB-190微型噴霧干燥機TM(BilchiB-190MiniSprayDryer)(Biichi，Flawill，瑞士)以得到細微、干燥粉末形式的HASCA。噴霧干燥機空氣流量為601標準升(Normlitre)/小時。表la&b描述在兩個操作步驟即初始水_醇懸浮液的加熱和最終懸浮液的SD的過程中HASCA懸浮液的組成其中水％w/V=在方法開始時粉末分散于其中的起始水_醇溶液中的水的重量百分比。80g的此溶液起到將各個HASCA粉末樣品分散的作用。溶液重量(g)=用于分散各個HASCA粉末樣品的水_醇溶液的重量。HASCA重量(g)=加入水_醇溶液的HASCA粉末的重量。HASCA-I%w/w=[HASCA重量/(HASCA重量+溶液重量)]*100。水-l^w/w二[(水重量)/(HASCA重量+溶液重量)]*100。EtOH_I%w/w=[(乙醇重量)/(HASCA重量+溶液重量)]*100。加入的EtOH(g)=加入水_醇懸浮液以得到EtOH/HASCA-II比為3.2的SD懸浮液的乙醇的量(g)。EtOH/HASCA-II=3.2=乙醇的總重量與要噴霧干燥的懸浮液中HASCA的重量的比率。HASCA-II%w/w=[HASCA重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的EtOH)]*100。水-11%w/w=[水重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的EtOH)]*100。EtOH_II%w/w=[EtOH總重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的EtOH)]W00。表1.(a)HASCA初始水-醇懸ff液(加熱歩驟)和(b)噴霧干'燥懸ff液(干'燥歩驟)的飽成(a)初始水_醇懸浮液<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>對所有懸浮液進行SD。實施例3a_X-射線衍射方法進行X-射線衍射(XRD)以表征如實施例2中所述得到的結晶或非晶態的SDHASCA粉末樣品。粉末XRD圖案用由IBMPC(50次取數，3-25°(，1，IOO點；取數延遲500ms)控制的使用具有鎳濾光片的Cu對陰極(K(11.5405A)自動Philips衍射儀得到。對譜圖施加平滑功能以更好地讀取峰。還以相同方式表征SA，G-2.7粉末。實施例3b-X-射線衍射結果從在對應于d二6.5和4.4(A)的15°和23.2°(2()的大峰的存在，推斷SA，G-2.7具有本質上的非晶特征和較小的結晶部分(數據未顯示)。對于實驗室規模HASCA是同樣正確的(數據未顯示)。SA，G-2.7的結晶部分被認為基本上是直鏈淀粉的V多晶型物。與淀粉的其它結晶形式即A和B多晶型物相比，此多晶型物沒有頻繁出現于谷物淀粉中[Bul6on，A.等，具有低聚合度的直鏈淀粉的單晶(Singlecrystalsofamylosecomplexedwithalowdegreeofpolymerization)，碳水化合物聚合物(Carbohyd.Polym.)1984,4(3)，161-173]。V-直鏈淀粉，用于以單螺旋形式得到的結晶直鏈淀粉的專業術語，與諸如碘、脂肪酸和醇的化合物共結晶[Rundle，R.E.等，淀粉-碘復合物中的淀粉的構造IV.丁醇沉淀的直鏈淀粉的X-射線衍射研究(Theconfigurationofstarchinthestarch—iodinecomplex.IV.AnX_raydiffractioninvestigationofbutanol-precipitatedamylose)，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)1943，65，2200-2203;Godet，M.C.等，脂肪酸_直鏈淀粉復合物的結構特征(Structuralfeaturesoffattyacid-amylosecomplexes)，碳水化合物聚合物(Carbohyd.Polym.)，1993，21(2-3)，91-95;Hinkle，M.E.等，取向直鏈淀粉纖維的X-射線衍射.III.直鏈淀粉-正丁醇復合物的結構(X-raydiffractionoforientedamylosefibers.III.Thestructureofamylose_n_Butanolcomplexes)，生物聚合物(Biopolymers)1968，6,1119-1128;Bul6on，A.等，與異丙醇和丙酮復合的直鏈淀粉的單晶(Singlecrystalsofamylosecomplexedwithisopropanolandacetone)，國際生物大分子期干lj(Int.J.Biol.Macromol.)1990，12(1)，25-33]。特別地對于醇，這些類型的復合物主要通過直鏈淀粉與醇(甲醇、乙醇、正丙醇)在加熱的水溶液中的沉淀而發生[Valletta,R.M.等，直鏈淀粉"V"復合物低分子量伯醇(Amylose"V"complexes:lowmolecularweightprimaryalcohols)，聚合物科學期刊部分A(J.Polym.Sci.:PartA)1964,2，1085-1094;Bear，R.S.，淀粉的VX-射線衍射圖案的重要性(ThesignificanceoftheVX_raydiffractionpatternsofstarches)，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)1942，64，1388-1391;Helbert，W.等，與正丁醇或正戊醇復合的V直鏈淀粉的單晶結構特征和性質(SinglecrystalsofVamylosecomplexedwithn_butanolorn_pentanol-structuralfeaturesandproperties)，國際生物大分子期刊(Int.J.Biol.Macromol.)1994，16(4)，207-213;Katz，J.R.等，IX與某種淀粉化合物極為相符的a-二直鏈淀粉的X-射線光譜(IXDasR3ntgenspektrumdera-DiamylosestimmtweitgehendmitdemgewisserSt汪rkepraparateuberein)，物理化學期刊(Z.Physik.Chem.)1932，A158，337]。這可以解釋在根據原始實驗室規模方法制備的SA，G-2.7或HASCA中直鏈淀粉-丙酮或直鏈淀粉-乙醇復合物的存在。另一方面，中試規模HASCA顯示出非晶粉末的特征圖案(數據未顯示)，并且出于經濟和技術原因這樣工業制備。對于如實施例2中所述得到的典型SDHASCA的XRD結果顯示于圖1中。V-型復合物在HASCA噴霧干燥批次中的存在由XRD證實。SD-A樣品的XRD圖揭示了在布拉格角29=6.80°，12.96°，19.92°的反射，以及在2e=21.88°處的一個較低強度反射。此XRD圖案接近于之前對于純直鏈淀粉-乙醇復合物報道的那些[Bear,R.S.，淀粉的VX-射線衍射圖案的重要性(ThesignificanceoftheVX-raydiffractionpatternsofstarches)，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)1942，64，1388-1391]。表2報道了這樣的峰實際上更具Vh直鏈淀粉多晶型物的特征，盡管衍射峰更寬[LeBail,P.等，由水分交換引起的直鏈淀粉_乙醇結晶復合物的多晶型物轉變(Polymorphictransitionsofamylose-ethanolcrystallinecomplexesinducedbymoistureexchanges)，淀粉'(5^rc/z/S^r^;1995，47(6)，229-232]。通常稱為假V-形式的Vh直鏈淀粉結構實際上特征在于較大的結構。V-型螺旋是存在于結晶和非晶區域中的有序形式[Veregin，R.P.等，通過高解析度碳-13CP/MASNMR光譜的結晶"V"直鏈淀粉復合物的研究(Investigationofthecrystalline〃V"amylosecomplexesbyhigh-resolutioncarbon_13CP/MASNMRspectroscopy)，大分子(Macromolecules)1987，20(12)，3007-3012]。表2.對于HASCA和t獻中報道的不同類型的V-官鏈淀粉復合物觀察到的距離IA)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>當將不同噴霧干燥懸浮液中的HASCA-I%w/w降低和/或將水-I%w/w增加時，觀察到了結晶部分的漸進損失(表l和圖l)。實際上，通常需要較高體積的乙醇以得到高度結晶的復合物。在此，與非晶部分相比，結晶部分變得越來越稀，直至其在不能由XRD檢測的點。應當注意，SD-F和SD-G不是可從SD-E區分的，并且出于清晰目的不表現在圖中。SD樣品產生相同類型的圖案，并且因而相同類型的結構，即分散于非晶基體中的假V-形式，盡管在此它們的各自的比例不能精確地確定，當然直至假V-形式再不能被檢測到。實施例4a-掃描電子、話微鏡(SEM):方法根據實施例2制備的樣品的形貌通過SEM(HitachiS4000，Hitachi，日本)研究。在研究之前，將樣品安置于雙面膠帶上并且濺射薄的金鈀涂層。實施例4b-掃描電子H微鏡(SEM):結果起始材料即以中試水平得到的非晶HASCA的SEM照片顯示于圖2中。初始產物包含大的、平的且碎片狀的粒子。通過SD得到的產物也通過SEM表征。來自噴霧干燥的懸浮液的樣品特征在于或多或少的各種尺寸的崩塌的球形粒子(圖3和4)。當在干燥作用下固體形成圍繞各個液滴的外殼，從而升高內部蒸汽壓時，此典型形狀出現。當蒸汽被釋放時產生崩塌的粒子。SD-A(圖3)含有大的、平滑的、多面體粒子，其具有通常團聚于其上的小的或多或少崩塌的球形粒子。另一方面，SD-D由一起形成較大的團聚體的小的崩塌的球形粒子構成(圖4)。這兩個樣品之間的主要制備差異在于，與SD-D相比，一方面，SD-A的較高的HASCA-IXw/w，和另一方面，SD-A的的較低水-1%w/V(表1)。與SD-D相比，SD-A的兩個因素均不有利于HASCA的完全溶解。實際上，對于SD-A，水/乙醇(p/p)比率約等于1.9，而對于SD-D約等于2.9。這可以解釋這些大粒子在SD-A中的存在，最可能對應于僅部分溶解的初始非晶粒子。因此，在SD-D的情況下，較大部分的初始淀粉產物在被噴霧干燥之前溶解，并且總的外觀更典型地是噴霧干燥產物。一方面，增加水濃度幫助溶解HASCA，這是用于形成假-V-直鏈淀粉復合物的必要條件，因為為了此目的直鏈淀粉鏈必須是自由的。另一方面，被開發以降低乙醇濃度的SD方法不導致可由XRD檢測的假-V-直鏈淀粉的量，即使之前大量的直鏈淀粉被溶解(圖1)。實施例5a_直密度方法采用氦測比重術(多體積偵U比重計(Multivolumepycnometer)1305，Micromeritics，Norcross，GA，美國)。樣品架體積為5ml，而HASCA樣品重量為0.5和1.5g之間。結果表示為g/cm3。實施例Sb-真密度結果樣品SD-A和SD-D(對于它們的制備參見實施例2)的真密度值列舉于表3中。表3.典型HASCA樣品的密度倌。HASCA類型密度(g/cm3)SD-A1.26±0.03SD-D1.04±0.10非晶起始材料1.48±0.01真密度結果可以根據通過SEM取得的信息解釋。SD-D具有比SD_A低的真密度。實際上，SD-D由從基本上完全溶解的HASCA的SD產生的小的、或多或少崩塌的球形粒子構成(圖4)。之前已經提到，在干燥作用下，溶液中的固體形成包圍各個液滴的外殼，從而升高內部蒸汽壓。最終，當蒸汽釋放時形成崩塌的粒子。這樣的結構顯然比普通粒子較不致密。實際上，SD-A含有大的、平滑的、多面體粒子，其具有通常團聚于其上的小的或多或少崩塌的球形粒子(圖3)。這些大的粒子以普通粒子的形式出現，并且可能不表現出多孔結構，這導致增加的整體真密度。此外，SD-A具有比非晶粒子低的真密度。同樣，這可能涉及小粒子的本體方面。歸因于表面凝固和蒸汽釋放，SD-A小粒子可能變成與非晶粒子不同的具有內部多孔性的封閉結構。實際上，非晶HASCA具有比所有噴霧干燥的樣品高得多的密度，這證實了我們對于基于HASCA粒子的開放或封閉的多孔性的真密度值的解釋。實施例6a_表面積方法用MicromeriticsASAP2010TM儀器(Micromeritics，Norcross，GA，USA)測量氪吸附/解吸等溫線。在20(TC將HASCA樣品除氣。在0.10至0.28的相對壓力范圍內從吸附數據計算比表面積，該范圍包括在布魯厄-埃米特-特勒(BET)方程的有效范圍內。BET-比表面積根據I.U.P.A.C.建議，從按每個氪分子為0.218nm2的橫截面積計算。實施例6b_表面積結果得到了如實施例2中所述制備的典型SD樣品即SD-D的比表面積值以獲得關于通過SD得到的產物類型的附加信息(S=2.28m2/g)。實施例7a-片劑硬鹿方法通過直接壓縮制備重量為200mg的SDHASCA片劑。將如實施例2中所述得到的賦形劑在液壓機(WorkshopPressPRM8TM類型，Rassantlndustries，Chartres，法國)中于2.5噸/cm2的壓實負載下以30秒的停留時間(平面沖模組(flat-facedpunchdieset))壓縮。所有片劑的直徑均為12.6mm。用硬度試驗機(ERWEKATypeTBH200，ErwekaGmbh，Heusenstamm,德國)量化片劑硬度(Strong-Cobs或SC)。在此提供的數據是三次測量的平均值。實施例7b_片劑硬度結果即使在非常高的壓縮力(高達5噸/cm2)下也無法用初始非晶的預凝膠化的HASCA中試批次得到片劑。表4提供由如實施例2中所述得到的SDHASCA產生的壓塊的硬度值。清楚地，SD方法制備其力學性質從合適至優異變化的片劑。表4.對于純SDHASCA的200-mg片劑(0=12.6mm，F=2.5噸/cm2)確定的雌<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>可以強調關于不同化合物在初始水_醇懸浮液和SD懸浮液中的濃度的一些一般趨勢。圖5-7描述初始水-醇和SD懸浮液的各種參數對片劑硬度的影響。圖5圖示對于不同的水濃度，初始水_醇HASCA懸浮液的HASCA-I%w/w對HASCA片劑強度的影響。對于11-17%w/w范圍，在片劑強度和初始水_醇溶液的HASCA-I%w/w之間觀察到了準線性關系。有意思的是，較低的起始水_醇溶液的水濃度平行地跟隨相同的趨勢但是提供較高的片劑硬度值。我們可以假定降低粉末重量同時保持相同的水濃度允許初始HASCA分散體更好地溶解。考慮到初始HASCA粒子沒有顯示任何粘合性質，我們可以作出這樣的假設，即新形成的小粒子是造成硬度增加的原因。實際上，我們可以推想提高較小粒子的數目增加顆粒產物的表面積，并且因而提供較高數目的粘合點。大HASCA粒子歸因于它們由于升高水/HASCA比率而引起的逐漸溶解的逐漸消失因而引起硬度增加。圖6描述了SD分散體中的HASCA濃度(HASCA-II%w/w)對片劑強度的影響。允許在SD之前降低懸浮液的表觀粘度的最終的乙醇添加沒有真正改變較早的觀察。令人驚訝地，當將對于不同水濃度得到的值集中時，關系顯示為S形，并且最大硬度值在9.5%p/p附近較少HASCA的條件下得到。圖7闡明對于不同重量的分散于80g的水-醇溶液中的HASCA粉末，起始水_醇溶液的水％w/V對片劑強度的影響。清楚地，對于相同的粉末量，提高起始水-醇溶液中的水濃度增加片劑硬度直至達到某一極限。此外，在與SD-G相同的條件下但是不在SD之前添加乙醇而制備HASCA水溶液。此溶液不僅由于其高粘度而難以操作，而且還不能用實驗室規模噴霧干燥機終止試驗。此溶液的高粘度似乎引發過多的問題，從而確認了水-醇溶液在工業生產情況下的必要性。因此，對于HASCA優異粘合性質的兩個關鍵參數是在第一個生產步驟即加熱初始水-醇懸浮體的過程中的粉末和水濃度。必須在通過高水濃度達到非常高的硬度與通過較高醇濃度限制粘度之間達成妥協。在第二個階段中，乙醇的添加更涉及降低粘度以通過噴霧干燥機容易地處理懸浮液，而不是對材料性質具有影響。最后，粘合性質似乎不與直鏈淀粉的Vh形式有關，因為大部分結晶樣品是產生最不牢固的片劑的樣品(圖1和表4)。另一方面，片劑硬度隨水濃度升高，盡管這些條件不導致直鏈淀粉的Vh形式的出現。可以假設通過首先經由SD降低非晶HASCA的粒度而得到片劑硬度增加。第二，水和乙醇的組合可以具有增塑劑效果，從而幫助賦形劑的部分熔融和壓縮下的粒子重排。特別的熔融方法之前在SA，G-2.7的情況下通過SEM和孔隙度測定法示出，盡管沒有提供解釋[Moghadam，S.H.;Wang，H.W.;SaddarEl-Leithy，E.;Chebli，C.;Cartilier，L.，用于口服藥物遞送的取代直鏈淀粉基體(Substitutedamylosematricesfororaldrugdelivery).生物醫學材料(Biomed.Mater.)2007，2，S71—S77]。實施例8a_藥物釋放評價片劑制各通過直接壓縮制備基體片劑。在研缽中將SDHASCA(如實施例2中所述制備)、醋氨酚和NaCl人工干混。制備含有40%的作為模型藥物的醋氨酚、27.5%的NaCl和32.5%的SDHASCA的600-mg片劑，以研究熱處理和SD對SDHASCA片劑的釋放特征的影響。它們在液壓機(WorkshopPressPRM8類型，RassantIndustries,Chartres，法國)中制備。所有片劑均在2.5噸/cm2壓縮30秒。片劑的直徑為1.26cm。實施例8b_藥物釋放評價方法—些典型SDHASCA基體片劑的藥物釋放性質通過體外溶解試驗評價。因為HASCA是用于口服持續藥物釋放的離子聚合物，所以在模擬胃腸道的pH演變的pH梯度中進行體外釋放試驗。在配置有旋轉葉片(50rpm)的U.S.P.XXIII溶解裝置2號中，將片劑分別放置在37t:的900ml的模擬胃的pH的鹽酸介質(pH1.2)中。然后將它們轉移至模擬空腸pH的磷酸鹽緩沖介質(pH6.8)中，最后轉移至模擬回腸pH的另一種磷酸鹽緩沖介質(pH7.4)中，直至試驗結束。溶解裝置和所有其它試驗條件保持相同。pH梯度條件為pH1.2歷時1小時，pH6.8歷時3小時，和pH7.4直至溶解試驗結束(24小時)。用分光光譜法(244nm)跟蹤在預定的時間間隔釋放的醋氨酚的量。所有制劑均三重測定。藥物釋放結果以作為時間(小時)的函數的累積％的形式表示。實施例8c-藥物釋放評價結果從由噴霧干燥的HASCA制成的基體片劑的典型藥物釋放曲線顯示于圖8中。選擇SD-A和SD-D是因為它們表現不同的結晶水平和不同的粘合性質。對于兩個樣品發現醋氨酚釋放類似。用于95X藥物釋放的時間等于16:30小時，并且可以說SDHASCA基體體系顯示出持續藥物釋放性質。因此，與HASCA水-醇懸浮液的加熱結合，SD方法能夠恢復粘合和持續藥物釋放性質。此外，在此方案的限度內，似乎水_醇組成的變化僅影響壓片性質，而不影響藥物釋放速率。HASCA的Vh形式的存在對于得到持續藥物釋放似乎是不必要的(圖1和8)，并且其濃度不影響藥物釋放過程，條件是其保持為非晶基體中的較小組分。這當然是優點，因為其使得本方法有力且允許我們集中于加熱HASCA水-醇懸浮液的試驗條件，以在工業生產方法的設計中優化片劑強度。實施例9-SDHASCA-生產方法首先，于7(TC在攪拌下將10g的非晶的預凝膠化的HASCA分散在80克的水-醇溶液(乙醇16.66%w/w)中(對材料的描述參見實施例1)。在攪拌下將溶液保持在此溫度1小時。然后在攪拌下將溶液冷卻至35°C。將23.5ml體積的純乙醇"緩慢且逐漸"加入溶液。應當注意最終的乙醇與淀粉的比率w/w為3.2(或4ml/g)。最終的溶液在14(TC通過BilchiB-190微型噴霧干燥機TM以得到干燥粉末形式的HASCA。噴霧干燥機空氣流量為601標準升/小時且液體流量為0.32升/小時。實施例10-片劑制備方法通過以下方法制備直徑為1.26cm的片劑在研缽中將醋氨酚、SDHASCA(如實施例9中所述制備)和氯化鈉(NaCl)直接壓縮即人工干混，接著在30噸人工氣動壓機(C-30Research&IndustrialInstrumentsCompany,倫敦，英國)中壓縮。片劑的準確組成進一步描述于實施例11b、12、13、14、15、16a和17中。盡管粉末流動性質差，但是沒有向制劑中加入潤滑劑，因為從在此涉及的特定的壓片方法即人工氣動壓縮考慮，其是不必要的。此外，之前示出了標準水平的硬脂酸鎂不影響含有NaCl的HASCA基體片劑的體外釋放曲線以及它們的完整性[參見Cartilier，L.等，用于持續藥物釋放的片劑制劑(Tabletformulationforsustaineddrug-release)，加拿大專利申請2，591，806，2005年12月20日]。實施例lla-片劑硬度試驗方法在PHARMATESTTM型PTB301硬度試驗機中量化片劑硬度。這些試驗在直徑為1.26cm的200-mgSDHASCA(如實施例9中所述生產)片劑上進行，所述片劑在30噸人工氣動壓機(C-30Research&Industriallnst進entsCompany,倫敦，英國)中于2.5噸/0112的CF下得到。還分析了典型的含有醋氨酚和NaCl的片劑(根據實施例10中所述的方法制備)。結果以Strong-Cobs(SC)表示。實施例llb-片劑硬度試驗結果由10個純200-mgSDHASCA片劑確定了27.0±1.5SC(等于189N)的平均硬度值。對于含有40%醋氨酚、27.5%NaCl和32.5%SDHASCA的制劑，對于在2.5噸/cm2壓縮的400-mg片劑，硬度值為16.9SC，而對于600-mg制劑，其為39.7SC。考慮到SDHASCA僅代表32.5X的總粉末，而NaCl已知具有差的壓實性質，這些結果證明了SDHASCA用于工業壓片應用的可能性。這樣的良好壓實性質的另一個優點在于不需要粘合劑，這簡化了配方優化。研究了片劑重量(TW)和壓縮力(CF)相對于片劑厚度(TT)之間的關系以理解SDHASCA的良好粘合性質。在片劑制備的過程中，對于各個TW保持直徑相同，因而，在此必須考慮的唯一的幾何變量為TT。這些結果提供于表5和圖9中，它們揭示了TW和TT之間的完美線性關系。表5.壓縮力(CF)對片劑厚度(TT)的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>TW，片劑重量*試驗僅對兩個樣品進行即使對于最低的CF，即1噸/cm2，斜率也保持幾乎相同。因此，對于所有CF的致密化相同，表示即使在低CF下粒子重排也是最優的，并且發生一些特定現象，從而導致強烈的致密化過程。此現象已經在SA，G-2.7的情況下進行了報道，其中看到了通過完全或部分熔融處理的燒結，這還證實了之前對于SA，G-n片劑記錄的優異的粘合性質。另一方面，表5示出，CF實際上不影響TT。CF對TT的非常輕微的影響僅在600-mg片劑的情況下是明顯的，即對應于CF從1增加至2.5噸，TT降低7%。應當注意，片劑不含有任何潤滑劑。在這些情況下，CF可能不足以允許最大致密化。實際上，已經觀察到了即使對于較大TW，向SA，G-2.7添加潤滑劑也完全移除了CF對TT的輕微影響[參見Wang，H.W.，涂覆有干燥的基底取代直鏈淀粉的片劑的進展和評價(D6veloppementetValuationdecomprim6senrob6sdisec，dibased'amylosesubstitu6)，碩士論文(M6moireM.Sc.)，藥學系(Facult6d印harmacie)，蒙特利爾大學(Universit6deMontr6al)，2006年8月]。實施例12-藥物釋放評價CF對溶解諫率的影響如實施例10中所述制備含有40%的作為模型藥物的醋氨酚，27.5X的NaCl和32.5X的SDHASCA(如實施例9中所述制備)的片劑以研究CF對溶解速率的影響。它們重量分別為400或600mg并且對其施加各種CF:1、1.5和2.5噸/cm2歷時30秒。通過已經在實施例8b中描述了的體外溶解試驗評定SDHASCA基體片劑的藥物釋放性質。藥物釋放曲線再現性優異，因為對于釋放的藥物％_時間觀察到的標準_偏差值一般低于1%，對于實施例12至15中描述的試驗在O.2至2.4%的范圍內。在圖中為了清晰而省略標準-偏差條(bars)。圖10圖示了CF對600-和400-mgHASCA基體片劑的醋氨酚釋放曲線的影響。在1和2.5噸/cm2之間，CF沒有顯著影響從HASCA基體的藥物釋放。選擇此范圍的CF是因為其涵蓋在工業水平采用的壓實力的正常范圍。對于400-mg片劑在低CF即1和1.5噸/cm2下藥物釋放速率的略微增加可以由以下事實解釋400-mg溶脹基體非常薄并且由于在溶解測試儀中柵格(grid)上的片劑移動而受到輕微侵蝕。對于600-mg片劑侵蝕不明顯。SDHASCA基體具有一些關于CF對水和藥物傳輸機理的特別特征。SDHASCA基體不顯示任何CF對破裂作用的幅度、對時滯，或對于藥物釋放速率的重要性。另一方面，一些典型的親水性基體如較高植物水膠體(hydrocolloidal)基體的凝膠性質和藥物釋放速率受壓縮變化的顯著影響[Kuhrts，E.H.，美國專利5，096，714;InganiH.和MoSsA.，黃原酸膠在親水性基體的制劑中的用途(Utilisationdelagommexanthanedanslaformulationdesmatriceshydrophiles)，第4屆制藥技術國際會議文集(Proceedingsofthe4thInternationalConferenceonPharmaceuticalTechnology)，APGI，巴黎，1986年6月，第272-281頁]。此夕卜，已經報道了在許多情況下，至少超過某CF水平，CF對從HPMC親水性基體片劑的藥物釋放速率沒有影響或有非常小的影響[Varma，M.V.S.等，影響從基體基口服控制藥物遞送體系的藥物釋放的機理和動力學的因素(Factorsaffectingthemechanismandkineticsofdrugreleasefrommatrix—basedoralcontrolleddrugdeliverysystems)，美國藥物遞送期刊(Am.J.DrugDeliv.)，2(1)，43-57(2004);Ford，J.L.等，藥物類型、片劑形狀和加入的稀釋劑對從羥丙基甲基纖維素基體片劑的釋放動力學的重要性(Importanceofdrugtype，tabletsh即eandaddeddiluentsonreleasekineticsfromhydroxypropylmethylcellulosematrixtablets)，國際制藥期刊(Int.J.Pharm.)，40,233-234(1987);Velasco，M.V.等，藥物的影響羥丙基甲基纖維素比率、藥物和聚合物粒度以及壓縮力對從HPMC片劑釋放雙氯芬酸鈉的影響(Influenceofdrug:hydroxypropylmethylcelluloseratio,drugandpolymerparticlesizeandcompressionforceonthereleaseofdiclofenacsodiumfromHPMCtablets)，J.Contr.Rel.，57，75-85(1999)]，而在其它情況下，CF具有對此參數的影響[Levina，M.，填料、壓縮力、膜涂層和儲存條件對羥丙甲纖維素基體的性能的影響(Influenceoffillers,compressionforce,filmcoatingsandstorageconditionsonperformanceofhypromellosematrices)，藥物遞送技術(DrugDeliv.Technol.)，4(1)，1月/2月，賦形劑新信息(Excipientupdate),(2004)]或僅對準穩態擴散建立之前的時滯有影響[Salomon,J.-L.等，壓縮力、示蹤劑粒度和片劑厚度的影響(Influencedelaforcedecompression,delagra皿lom6triedutraceuretde1'6paisseurducomprim6)，Pharm.ActaHelv.，54(3)，86-89(1979)]。從CF的藥物釋放曲線的獨立性是SDHASCA的非常有意義的特征，因為它促進其工業應用并且人們不需要關注在工業生產的過程中出現的CF的通常輕微的變化。實施例13-藥物釋放評價TW對溶解諫率的影響還如實施例10中所述制備含有40%的醋氨酚、27.5X的NaCl和32.5%的SDHASCA(如實施例9中所述制備)的片劑以研究TW對溶解速率的影B向。它們重量為300、400或600mg并且全部在2.5噸/cm2壓縮30秒。SDHASCA基體片劑的藥物釋放性質通過已在實施例8b中描述的體外溶解試驗進行評價。TW對從SDHASCA基體的藥物釋放曲線的影響示出于圖11中。總藥物釋放時間隨著TW升高而增加。每日一次，用SDHASCA技術非常容易地得到持續藥物釋放劑型。藥物釋放對TW的強依賴性還在圖12中確認。與用于95%的藥物釋放的時間相比，用于25%的藥物釋放的時間(T25%)受TW變化的影響顯著更小。此T25X時間值涉及破裂作用，并且因而依賴于在片劑表面上可用于立即溶解和在介質中釋放的藥物的量。此外，理論上，當TW加倍時，片劑高度和藥物含量加倍，而藥物％保持恒定，但是總表面僅增加25%;實踐中，在此情況下表面的增加為約20%(例如，600-mg片劑的外表面僅為300-mg片劑的表面的1.2倍，分別為3.72cm2和3.11cm2)。然而，用于95%的釋放的時間增加3.4倍，顯示了在表面和釋放時間之間存在的非線性關系。相反，顯著的是在TW和釋放時間之間觀察到了線性關系。在破裂時期之后，圍繞干燥的核形成凝膠層，從而阻礙向內的水滲透和向外的藥物擴散。因此，藥物釋放被其通過凝膠層的擴散所控制。人們可能認為凝膠層的表面、厚度和結構對于各個TW幾乎相同，因為洗脫介質以相同的速率滲透到片劑的一定深度，與其尺寸無關，在那里發生水合、聚合物松弛和分子重排，從而允許凝膠形成[Varma，M.V.S.等，影響從基體基口服控制藥物遞送體系的藥物釋放的機理和動力學的因素(Factorsaffectingthemechanismandkineticsofdrugreleasefrommatrix-basedoralcontrolleddrugdeliverysystems)，美國藥物遞送期干lj(Am.J.DrugDeliv.)，2(1)，43-57(2004)]。然而，干燥和/或部分水合的核以TW的函數增加。此核可以看做藥物儲存器。因此，需要更多的時間將其排空，并且其與內部儲存器的濃度成比例，因而與TW成比例，這通過由T95%，T50X和T25X顯示出的線性關系反映。實施例14-藥物釋放評價藥物裝載暈對溶解速率的影響如實施例10中所述制備含有10或40%的作為模型藥物的醋氨酚、27.5X的NaCl和SDHASCA(如實施例9中所述制備)的片劑以研究藥物裝載量對溶解速率的影響。它們重量各自為600mg并且受到2.5噸/cm2的CF歷時30秒。SDHASCA基體片劑的藥物釋放性質通過已在實施例8b中描述了的體外溶解試驗進行評價。圖13報告了藥物裝載量對從在2.5噸/ci^壓縮的含有10%或40%醋氨酚的22600-mgHASCA片劑的醋氨酚釋放的影B向。藥物裝載量的增加對應于總釋放時間的增加(與對于40%裝載量的23小時相比，對于10%裝載量為17小時)。通常，用親水性基體進行相反的觀察。應當指出，盡管從第7個小時開始在片劑表面上逐漸出現小裂紋(參見實施例16b)，但是在含有10%的醋氨酚的片劑制劑的藥物釋放曲線中不能檢測到破裂(圖13)。我們假設HASCA基體片劑在裂紋形成和新表面暴露于外部介質之后[參見Cartilier，L.等，持續藥物釋放的片劑配方(Tabletformulationforsustaineddrug-release)，力[]拿大專利申請2，591，806,2005年12月20日]，將迅速地形成能夠保持對藥物釋放的控制的緊密粘結凝膠。以某種方式，這就像控制藥物釋放的凝膠層能夠"愈合(heal)"—樣，因而保護內部藥物儲存器，盡管無疑劑型生產方法產生基體。此外，如果我們假定獨特的凝膠層圍繞干燥且部分凝膠化的核形成，則我們可以認為增加基體藥物裝載量將核中的藥物濃度提高近似相同的大小，并且需要較長的時間將此較高的藥量排出到溶脹的基體外。然而，本工作證實了SDHASCA基體具有對于高濃度的可溶藥物如醋氨酚的控制藥物釋放的良好能力。實施例15-藥物釋放評價NaCl粒度對溶解諫率的影響將作為模型電解質的NaCl加入片劑配方中以保持HASCA溶脹基體的完整性[Cartilier，L.等，持續藥物釋放的片劑配方(Tabletformulationforsustaineddrug-release)，加拿大專利申請2，591，806，2005年12月20日]。NaCl作為HASCA基體片劑的配方中的重要組分，有意義的是評價NaCl粒度在典型制劑的釋放速率中的作用。在與實施例9和10中描述的相同條件下制備含有40%的藥物和27.5%的NaCl的600_mgSDHASCA片劑以考察NaCl粒度對藥物溶解速率的影響。在這些試驗中檢測的各種顆粒部分為600-125微米(用于本工作中的所有其它試驗的一般粒度分布)，600-425微米和300-250微米。SDHASCA基體片劑的藥物釋放性質通過已在實施例8b中描述的體外溶解試驗評估。圖14顯示不存在NaCl粒度對從含有40%醋氨酚和27.5%NaCl的600_mg片劑的醋氨酚釋放曲線的影響，這是這種片劑的另外的優點。實施例16a-溶脹片劑完整性的評價方法之前已經報道了當在水溶液中溶脹時，特別是當經歷pH梯度時，HASCA基體片劑裂開并且分離成在它們的中心松散連接的兩部分，或者甚至分裂成若干部分。電解質的添加提供溶脹基體結構的完全穩定化，或至少顯著延緩上述問題的出現和/或降低它們的強度[參見Cartilier，L.等，用于持續藥物釋放的片劑配方(Tabletformulationforsustaineddrug-release)，加拿大專利申請2，591，806，2005年12月20日]。因此，設計標準化的方法以描述在片劑浸漬在水溶液中的過程中發生的變化。在具有旋轉葉片(50rpm)的U.S.P.XXIII溶解裝置2號中，將類似于對于藥物釋放進行測試的那些的SDHASCA基體片劑(參見表6)各自放置在37°C的900ml的鹽酸溶液(pH=1.2)中。在酸性溶液中停留1小時之后，將片劑轉移至在同一具有旋轉葉片(50rpm)的U.S.P.XXIII溶解裝置2號中的37t:的磷酸緩沖溶液(pH=6.8)中3小時，然后轉移至在類似條件下的磷酸緩沖溶液(PH=7.4)直至試驗結束。為了防止片劑粘結在玻璃器具上，將小的彎曲的柵格放置在容器的底部，使得藥物釋放可以從基體的所有側面發生。所有制劑均三重測定。在表中將宏觀轉變的觀察標準化，所述表具有描述宏觀變化并且記錄它們出現的時間(小時)的特定定性項目。記錄了兩種事件的順序。片劑中的一個或多個裂紋通常跟隨有更劇烈的基體結構的變化，破裂為部分的或全部的。采用下列術語C1=裂紋類型1;nCl=多個裂紋類型1;C2=裂紋類型2。Cl表示沿圓柱體的徑向表面(radialsurface)出現的單一裂紋。nCl表示沿片劑的徑向表面出現的多個裂紋。C2表示在片劑的一個或兩個面部表面(facesurface)上出現一個或多個裂紋。侵蝕過程不與裂紋的出現相連。這允許考慮更確切的半定量的方法，應當記住片劑完全裂開的越多，不適宜的體外破裂釋放的風險就越高。實施例16b-溶脹片劑完獰件的評價結果表6顯示對于相同量的電解質如NaCl，增加非電解質濃度改善了溶脹基體的力學質量。實際上，對于含有27.5%NaCl的片劑，與對于20%醋氨酚的10小時相比，對于10%醋氨酚濃度在浸漬7小時之后出現裂紋。最后，當醋氨酚濃度升高至40%時，它們根本沒有出現。這證實了由電解質穩定的SDHASCA可以用于配制持續藥物釋放基體。表6.藥物裝載量和NaCl含量對SDHASCA溶脹某體片劑的完獰件的影響配方(％w/w)裂紋侵蝕藥物HASCANaCl時間類型1075155.0/6.5Cl/C2否1062.527.57.0C2否1055355.0C2否1045455.0/8.0Cl/C2+1040506.5/8,0C2/C1++2052.527.510.5C2否2045356.0C2/C1否4032.527.5否否否實施例17-典型SDHASCA基體的方面如實施例10中所述制備含有40%的作為模型藥物的醋氨酚，27.5X的NaCl和32.5%的SDHASCA(如實施例9中所述制備)的片劑，以研究SDHASCA基體片劑在浸漬于模擬胃腸道的pH演變的pH梯度(pH1.2歷時1小時，pH6.8歷時3小時，和pH7.4直至試驗結束)中之后的宏觀方面。它們各自重量為600mg并且經歷2.5噸/ci^CF歷時30秒。圖15，從(a)至(f)，提供上述SDHASCA片劑基體在浸漬于模擬胃腸道的pH演變的pH梯度中之后的照片a)2小時浸漬b)4小時浸漬c)8小時浸漬d)13小時浸漬e)16小時浸漬和f)22小時浸漬。SDHASCA當與基體片劑中的正確量的電解質和藥物結合時緩慢且逐漸地形成凝膠。片劑不受侵蝕也不開裂。水合SDHASCA基體表現相當適度的溶脹，特別是當與其它典型親水性基體相比時。實施例18-配制具有電解質的SDHASCA基體片劑24使用實施例1中描述的材料在與實施例2中描述的批次SD-A相同的條件下制備噴霧干燥的HASCA。使用下列配方如實施例8a中所述得到重量為500mg且在2.5噸壓縮的SDHASCA片劑基體A)醋氨酚30%，HASCA70%B)醋氨酚30%，HASCA55%，NaCl15%C)醋氨酚30X，HASCA55%，KC115%。持續藥物釋放評價在與實施例8b中描述的條件類似的條件下以三重測定進行，不同之處在于將片劑在酸性介質(pH=1.2)中浸漬30分鐘，然后轉移至磷酸鹽緩沖溶液(PH=6.8)直至試驗結束。圖16顯示在pH梯度介質中從上述SDHASCA片劑基體體外釋放的醋氨酚的累積百分數(A:醋氨酚30X，HASCA70%;B:醋氨酚30X，HASCA55%，NaCl15%;C:醋氨酚30%，HASCA55%，KC115%)。因此，可以將除NaCl以外的其它電解質與SDHASCA—起使用以配制基體片劑。圖16顯示添加相同量的氯化鈉或氯化鉀使得可以比在不含它們的情況下更好地保持基體片劑的完整性并且控制藥物釋放。對于含有NaCl或KCl的片劑可以觀察到較長的持續藥物釋放。此外，在沒有電解質的情況下約300-400分鐘的釋放速率的突然加速對應于片劑中較大裂紋的出現。在含有NaCl或KCl的片劑中沒有觀察到這樣的問題。實施例19-改變HASCA牛產條件使用實施例1中描述的材料在與實施例2中描述的批次SD-D相同的條件下制備噴霧干燥的HASCA。生產條件的唯一差別在于將噴霧干燥機的溫度設定為16(TC代替140°C。根據實施例7a中描述的方法對200mgSDHASCA片劑進行硬度控制(0:12.6mm，F:2.5噸，壓縮時間30秒):22.2士0.4SC(三重測試)。實施例20-改變HASCA生產條件使用實施例1中描述的材料在與實施例2中描述的批次SD-D相同的條件下制備噴霧干燥的HASCA。生產條件的唯一差別在于將噴霧干燥機的泵的速度設定為2代替5。根據實施例7a中描述的方法對200mgSDHASCA片劑進行硬度控制(□:12.6mm，F:2.5噸，壓縮時間:30秒):21.3士1.3SC(三重測試)。實施例21-改變SDHASCA制備中的有機溶劑和高肓鏈淀粉類型材料與實施例1中描述的那些相同，不同之處在于a)使用異丙醇代替乙醇b)測試由RoquetteFibres(Lestrem，法國)以粉末形式提供的兩種不同類型的非晶的預凝膠化的HASCA:1.從EURYLONVII得到的預凝膠化的非晶HASCA(=P7)，即一種含有約70%的肓鏈淀粉和30%的支鏈淀粉的特別類型的淀粉。2.從EURYLONVI得到的預凝膠化的非晶HASCA(=P6)，即一種含有約60%的肓鏈淀粉和40%的支鏈淀粉的特別類型的淀粉。對于每一批次，取代度相同，即0.045。將由10g的非晶的預凝膠化的HASCA和80g的水-醇溶液(含有83.58%p/p水/異丙醇)構成的懸浮液在7(TC的溫度加熱。在攪拌下將溶液保持在此溫度1小時。此時，在攪拌下將溶液冷卻至35°C。將對應于3.2w/w的最終的異丙醇與淀粉比率的一定體積的純^SM"緩慢且逐漸地"加入溶液。最終的懸浮液在14(TC的溫度通過BilchiB-190微型噴霧干燥機TM(Flawill，瑞士)以得到細微干燥粉末形式的HASCA。噴霧干燥機空氣流量為601標準升/小時。表7a&b描述在兩個主要操作步驟即初始水_醇懸浮液的加熱和最終懸浮液的噴霧干燥的過程中HASCA懸浮液的組成，其中水％w/w=在方法開始時粉末分散于其中的起始水_醇溶液中的水的重量百分比。80g的此溶液用于將各個HASCA粉末樣品分散。溶液重量(g)=用于分散各個HASCA粉末樣品的水_醇溶液的重量。HASCA重量(g)=加入水_醇溶液的HASCA粉末的重量。HASCA-I%w/w=[HASCA重量/(HASCA重量+溶液重量)]*100水-l^w/w二[(水重量)/(HASCA重量+溶液重量)]氺100。異丙醇-I^w/w二[(異兩醇重量)/(HASCA重量+溶液重量)]W00。加入的異丙醇(g)=加入水_醇懸浮液中以得到異丙醇/HASCA-II比率為3.2的噴霧干燥懸浮液的異丙醇的量(g)。異丙醇/HASCA-II=3.2=異丙醇的總重量與要噴霧干燥的懸浮液中的HASCA的重量的比率。HASCA-II%w/w=[HASCA重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的異丙醇)]*100水-n^w/w二[水重量/(HASCA重量+溶液重量+加人的異丙醇)]W00異丙醇-II^w/w二[異丙醇總重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的異丙醇)]*100表7.a)HASCA初始水-醇懸浮液(加熱歩驟)和b)噴霧干燥懸浮液(干燥歩驟)白勺誠<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實施例22-測試SDHASCA片劑硬度通過直接壓縮制備重量為200mg的SDHASCA片劑。將如實施例21(異丙醇)中所述得至l腳武形劑在液壓機(WorkshopPressPRM8類型，RassantIndustries,Chartres，法國)中在2.5噸/cm2的壓實負載以30秒的停留時間(平面沖模組)壓縮。所有片劑的直徑均為12.6mm。用硬度試驗機(ERWEKATypeTBH200，ErwekaGmbh，Heusenstamm，德國)量化片劑硬度(Strong-Cobs或SC)。在此提供的數據是三次測量的平均值。結果提供于表8中。從表7和8推論，不僅使用異丙醇和含有較低量即60%的直鏈淀粉的淀粉可以得到SDHASCA粉末，而且按照上述方法得到的這種SDHASCA導致良好的片劑強度。表8.對于四個純SDHASCA的200ms片劑(0=12.6mm，F=2.5噸/cm2)確定白勺鵬<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例23-測試SDHASCA片劑持續藥物釋放性質改變在生產方法中使用的有機溶劑的效果使用下列配方如實施例8a中所述得到重量為600mg并且在2.5噸壓縮的SDHASCA片劑基體:40%醋氨酚，27.5%NaCl和加至100%的P7SDHASCA(如實施例21中所述得到)。持續藥物釋放評價在與實施例8b中描述的條件類似的條件下以三重測定進行，不同之處在于將片劑在酸性介質(PH=1.2)中浸漬30分鐘，然后轉移至磷酸鹽緩沖溶液(pH=6.8)直至試驗結束。圖17顯示在噴霧干燥過程中使用的溶劑對從含有40%醋氨酚和27.5%NaCl的600-mgP7SDHASCA基體片劑的醋氨酚釋放％的影響(點線=乙醇；連續線=異丙醇)。以與對于異丙醇描述的和在實施例21中描述的條件類似的條件下得到用乙醇作為有機溶劑得到的樣品。在加熱和噴霧干燥過程中將乙醇變成異丙醇沒有影響SDHASCA片劑的持續藥物釋放性質。乙醇可以有利地被異丙醇代替。對于噴霧干燥生產方法使用異丙醇代替乙醇已經逐漸被認為是較便宜和較安全的。實施例24-測試SDHASCA片劑持續藥物釋放性質改變在生產方法中使用的高肓翁車淀粉的效果使用下列配方如實施例8a中所述得到重量為600mg并且在2.5噸壓縮的SDHASCA片劑基體:40%醋氨酚，22.5或27.5%NaCl和加至100%的P6SDHASCA(如實施例21中所述得到)。持續藥物釋放評價在與實施例8b中描述的條件類似的條件下以三重測定進行，不同之處在于將片劑在酸性介質(pH=1.2)中浸漬30分鐘，然后轉移至磷酸鹽緩沖溶液(pH=6.8)直至試驗結束。圖18顯示了NaCl含量對從含有40X醋氨酚的600-mgP6SDHASCA基體片劑的醋氨酚釋放％的影響(點線=27.5%NaCl;連續線=22.5%NaCl)。應當指出P6SDHASCA是通過將從EURYLONVI得到的非晶的預凝膠化的HASCA噴霧干燥得到的。從EurylonVI得到的噴霧干燥HASCA使得可以得到持續藥物釋放片劑。看起來降低直鏈淀粉含量加速藥物釋放但是降低電解質量可以降低藥物釋放速率從而補償該效果。實施例25-測l試SDHASCA片劑持續藥物釋放件質改變在牛產方法中使用的高官翁車體隨果使用下列配方如實施例8a中所述得到重量為500mg并且在2.5噸壓縮的SDHASCA片劑基體:40%醋氨酚、17.5%NaCl和加至100%的P6SDHASCA(如實施例21中所述得到)。持續藥物釋放評價在與實施例8b中描述的條件類似的條件下以三重測定進行，不同之處在于將片劑在酸性介質(PH=1.2)中浸漬30分鐘，然后轉移至磷酸鹽緩沖溶液(pH=6.8)直至試驗結束。圖19顯示從含有40%醋氨酚和17.5%NaCl的500-mgP6SDHASCA基體片劑的醋氨酚釋放^。應當指出P6SDHASCA是通過將從EURYLONVI得到的預凝膠化的非晶HASCA噴霧干燥得到的。已知取代的直鏈淀粉以片劑重量的函數的形式降低其總藥物釋放時間。在此顯示了歸因于片劑重量降低的總藥物釋放時間的損失可以由NaCl含量的降低補償(也參見圖18)。因此，與至今為止在美國專利5，879，707和加拿大專利申請2，591，806中描述的淀粉起始材料相比，SDHASCA可以包含較低比例的直鏈淀粉，盡管明顯的是人們仍然需要具有高直鏈淀粉含量的淀粉。盡管描述和示出了本發明的具體實施方案，但是對于本領域技術人員明顯的是，可以在不偏離本發明的范圍的情況下進行許多變化和改變。28權利要求一種用于得到噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉的方法，所述高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式，所述方法包括以下步驟a)提供非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉；b)將所述非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉分散于溶液中，所述溶液包含水和至少一種與水混溶并且適用于噴霧干燥的第一藥用有機溶劑；和c)將分散體噴霧干燥，以得到以粉末形式的包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式的噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉。2.根據權利要求l所述的方法，其中在步驟a)中提供的所述非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉經輥式干燥機干燥。3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述至少一種第一有機溶劑為乙醇、異丙醇或它們的任何混合物。4.根據權利要求1至3中的任一項所述的方法，其中在所述噴霧干燥步驟c)之前，將一定量的與水混溶的第二藥用有機溶劑添加到所述分散體中，所述第二藥用有機溶劑與所述至少一種第一有機溶劑不同或相同。5.根據權利要求4所述的方法，其中不同或相同的所述至少一種第一有機溶劑和第二有機溶劑為乙醇、異丙醇或它們的任何混合物。6.根據權利要求l至5中的任一項所述的方法，其中在步驟a)中，所述水與一種或多種有機溶劑的重量比高于l。7.根據權利要求1至6中的任一項所述的方法，其中所述非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉包含至少約50重量％的直鏈淀粉并且具有被包含在約0.005和約0.070之間的取代度。8.—種噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉持續釋放賦形劑，所述賦形劑包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式，其特征在于，它通過權利要求1至7中的任一項所述的方法得到。9.一種噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉持續釋放賦形劑，所述賦形劑包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式，所述賦形劑通過將非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉在溶液中的分散體噴霧干燥而得到，所述溶液包含水和乙醇，或異丙醇或它們的混合物，所述非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉包含至少約60重量％的直鏈淀粉并且具有約0.045的取代度。10.如權利要求8或9中限定的所述的噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉持續釋放賦形劑在用于至少一種藥物的持續釋放的片劑的制備中的用途。11.一種用于至少一種藥物的持續釋放的片劑，所述片劑包含如權利要求8或9中限定的所述的噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉持續釋放賦形劑和至少一種藥物。12.根據權利要求11所述的片劑，所述片劑還包含至少一種電解質。13.根據權利要求12所述的片劑，其中所述電解質為另一種賦形劑、另一種藥物或它們的混合物。全文摘要本發明提供一種用于得到噴霧干燥的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉的方法，所述高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式。所述方法包括提供非晶的預凝膠化的高直鏈淀粉羧甲基淀粉鈉(HASCA)；將所述非晶的預凝膠化的HASCA分散于溶液中，所述溶液包含水和至少一種與水混溶并且適用于噴霧干燥的第一藥用有機溶劑；和將分散體噴霧干燥，以得到以粉末形式的包含較大部分的非晶形式和任選地較小部分的結晶V形式的噴霧干燥的HASCA。本發明還提供一種噴霧干燥的HASCA持續釋放賦形劑。此賦形劑可用于制備用于至少一種藥物的持續釋放的片劑。文檔編號C08B31/08GK101790541SQ200880102089公開日2010年7月28日申請日期2008年6月5日優先權日2007年6月7日發明者吉勒·貝拉克,法比耶納·布魯耶,貝爾納·巴塔列,路易·卡蒂列申請人:蒙特利爾大學