專利名稱：可生物降解的金屬螯合聚合物和疫苗的制作方法
可生物降解的金屬螯合聚合物和疫苗多氨基羧酸在活性生物體的凈化過程中常被用作絡合劑或螯合劑，并且近年來已 被建議作為清潔劑中磷酸鹽的替代品。已知這些化合物與各種金屬離子形成絡合物，最常 見與三價鑭系元素形成絡合物。多氨基羧酸諸如EDTA (乙二胺四乙酸)和DTPA (二亞乙基 三胺-五乙酸)還常用于將診斷片段和治療片段螯合到活體內運送組合物上。還已經合成了具有絡合性質的聚合物。已經報道了大分子釓(Gd)絡合物作為MRI 造影劑的臨場應用。例如，Gd螯合物已被綴合到生物醫學聚合物上，包括多(氨基酸)、多 糖、蛋白質和各種樹狀物上。還已經報道了 DTPA酸酐和二胺的共聚合以及與Gd(III)的絡 合。然而，由典型的可生物降解聚合物(諸如右旋糖苷、多熔素等)制備的這樣的大分子體 系的臨床應用受Gd[III]絡合物的緩慢排泄以及由此造成的有毒Gd離子的長期組織積累 的限制。因此，盡管本領域中的這些進展，但是仍需要更多、更好的可生物降解大分子體系， 以避免緩慢排泄的問題。
發明內容
本發明提供了一種含有至少一種聚合物或其鹽的組合物，所述聚合物或其鹽選自 如下具有通式(I)所示化學式的PEA聚合物，
權利要求
1. 一種含有至少一種如下聚合物或其鹽的組合物 具有通式(I)所示化學式的PEA聚合物，具有通式(I)所示化學式的PEA聚合物，
2.如權利要求1的組合物，其中，R1是-CH2-N(CH2CO2H)-R6-N(CH2CO2H) -CH2-，其中R6具 有結構式(II)所示的化學結構，式(II)中R7選自氫、(C1-C12)烷基和保護基。
3.如權利要求1的組合物，還包含在帶有所述聚合物的絡合物中的金屬離子，所述金 屬離子選自由Ca2+，Mg2+，Mn2+，Co2+，Fe2+，Fe3+，Zn2+，Ni2+及其組合組成的組。
4.如權利要求2的組合物，還包含在所述絡合物中的至少一個負載分子，所述負載分 子選自由如下組成的組極性分子、His-標記的分子、生物分子和具有負極性微區的親脂 性治療分子，所述負極性微區由不飽和區和/或在含0-，S-或N-基團中的孤對電子及其組 合組成。
5.如權利要求4的組合物，其中，所述至少一種負載分子選自由紫杉醇、西羅莫司、依 維莫司、多西紫杉醇和白奧莫司組成的組。
6.如權利要求4的組合物，其中，所述至少一種負載分子包含血清白蛋白。
7.如權利要求4的組合物，其中，所述至少一種負載分子包含特異性結合到目標細胞、 器官或組織上的配體。
8.如權利要求4的組合物，其中，所述至少一種負載分子對目標細胞、器官或組織是有 毒的，或者特異性結合到目標細胞、器官或組織上。
9.如權利要求1的組合物，還包含在帶有所述聚合物的絡合物中的金屬，所述金屬選 自由Gd(III)的那些金屬和他，Ir，Yt的放射性同位素組成的組，并且其中，所述組合物是 診斷組合物。
10.如權利要求9的組合物，其中，R1是-N(CH2CO2H)-R6-N(CH2CO2H) _，其中，R6是 CH2CH2N(CH2CO2H) CH2CH2，所述金屬是 Gd(III)。
11.如權利要求7的組合物，還包含至少一種細胞殺滅或靶向負載分子，所述負載分子 選自由如下組成的組極性分子、生物分子、His-標記的分子、生物分子和具有負極性微區 的親脂性分子，所述負極性微區由不飽和區和/或在含0-，S-或N-基團中的孤對電子組 成。
12.一種用于制造納米粒子的方法，所述方法包括 a)在水性溶液中在縮聚條件下使如下組分一起接觸 1)權利要求1的所述至少一種聚合物；2)金屬離子，所述金屬離子選自由Ca2+，Mg2+，Mn2+，Co2+，Fe2+和Fe3+，Zn2+，Ni2+和Gd3+組 成的組，和3)非質子極性溶劑；b)在所述溶液中形成含有所述聚合物和所述金屬陽離子的非共價絡合物的納米粒子；以及c)通過尺寸排斥分離法從所述溶液中得到所述納米粒子。
13.如權利要求12的方法，其中，所述溶液還包含至少一種負載分子，所述負載分子選 自由如下組成的組極性分子、生物分子、His-標記的分子、生物分子和具有負極性微區的 親脂性分子，所述負極性微區由不飽和區和/或在含0-，S-或N-基團中的孤對電子組成； 并且其中，在所形成的納米粒子中的所述絡合物還包含所述至少一種負載分子。
14.如權利要求12的方法，其中，所述溶液還包含氨基酸序列SEQ.ID NO 1，2，3，4，5， 6，7 或 8。
15.如權利要求12的方法，其中，所述His-標記的分子包含含有病原表位的氨基酸序列。
16.如權利要求15的方法，其中，所述His-標記的分子以重組方式表達到所述溶液中。
17.如權利要求15的方法，其中，所述His-標記的分子以重組方式在細菌中表達。
18.一種組合物，包含a)生物活性試劑，選自由如下組成的組低聚乙二醇或聚乙二醇、多糖、脂質、生物大 分子和水不溶性藥物，b)權利要求1的聚合物，其中所述組合物是其兩側都具有所述生物活性試劑的線性聚合物。
19.如權利要求18的組合物，其中，所述生物活性試劑是聚合型免疫刺激佐劑。
20.如權利要求19的組合物，還包含c)金屬離子，所述金屬離子選自由Ca2+，Mg2+，Mn2+，Co2+，Fe2+和狗3+，Zn2+，Ni2+組成的 組，并且所述金屬離子保持在d)含有病原表位的氨基酸序列中，其中，所述金屬離子和所述氨基酸序列經由與所述聚合物的R1的非共價絡合物連接到 所述聚合物上。
全文摘要
本發明提供了一種金屬螯合聚(醚酰胺)聚合物，其可用于制備用于運送各種負載分子諸如生物活性試劑的聚合物組合物。在溶液中，金屬離子和含有金屬親和氨基酸的負載分子(例如疫苗表位)可以負載到聚合物組合物中，并保持在非共價絡合物中。上述聚合物組合物的納米粒子還可以由上述溶液直接制備。
文檔編號C08F283/04GK102105191SQ200980126509
公開日2011年6月22日 申請日期2009年5月7日 優先權日2008年5月7日
發明者喬納森·休斯, 威廉·G·圖勒爾, 扎扎·D·高姆拉什維利, 本杰明·W·帕徹, 杰弗里·N·安德魯 申請人:梅迪沃什有限公司