專利名稱：聚氨酯-聚肽接枝共聚物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種聚氨酯-聚肽接枝共聚物及其制備方法，屬于生物高分子材料制備技術領域。
背景技術：
聚氨酯通常是由軟段和硬段交替組成的多嵌段共聚物，分子鏈中所含有的氨基甲酸酯基團(-NHC00)能使分子內與分子間產生強烈的氫鍵相互作用，通過選擇適當的軟、硬段結構及其比例，可以獲得物理機械性能良好的高分子材料，如良好的柔韌性和彈性等。與此同時，聚氨酯還具有優良的抗凝血性能和生物相容性，以及無過敏反應等性能，從而在生物醫學領域得到了廣泛的應用，是制作人工心臟、人工血管、人工導管等的首選材料[馮增國等，中國專利，申請號200610098670. 7]。隨著聚氨酯在生物醫學應用領域中的不斷開拓， 普通聚氨酯材料缺乏生物降解性的缺點日益引起人們的關注，開發可生物降解的聚氨酯材料已成為該領域發展的一項重要標志[J Biomed Master Res 2001,55(2) :141]。兩親性聚肽共聚物，其自組裝所形成的納米膠束粒徑分布窄、主鏈上眾多的肽鍵在體內蛋白酶作用下易斷裂降解生成無毒的小分子，是一類被廣泛應用于制備納米藥物載體的共聚物。現有用于制備納米級藥物載體(載藥膠束)的聚肽共聚物，主要是兩親性聚肽嵌段共聚物和以疏水性聚肽為主鏈、親水鏈段為側鏈的聚肽接枝共聚物。前者通過親水鏈段大分子引發制得，后者則通過酯交換反應制得，但兩者均缺乏PH響應性[陳濤等，中國專利，申請號 200610028932. 2]。將聚肽鏈段引入聚氨酯所得到的接枝共聚物集合了聚氨酯和聚肽的優點，在藥學和生物醫學方面勢必具有良好的應用潛能。目前此接枝共聚物還未見文獻報道。
發明內容
本發明的目的是提供一種集合了聚氨酯和聚肽的優點、具有PH響應性的聚氨酯-聚肽接枝共聚物及其制備方法。其技術方案為一種聚氨酯-聚肽接枝共聚物，其特征在于該接枝聚合物為梳型聚合物，其中聚氨酯的分子量為10000-100000 ；聚肽鏈段的分子量為500-5000。—種權利要求1所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，其特征在于采用以下步驟1)分子鏈帶有側羧基的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入二異氰酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、催化劑二月桂酸二丁基錫和溶劑二甲基甲酰胺，惰性氣氛下，于55°C 70°C攪拌反應40分鐘 50分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸，反應 10分鐘 20分鐘；然后加入1，4- 丁二醇反應10分鐘 15分鐘，然后再加入丁醇反應5分鐘 10分鐘，終止反應，得到目標物；2)聚氨酯-聚肽接枝共聚物的合成將步驟1)得到的聚氨酯與溶劑、縮合劑置于干燥反應器中，然后再向反應器中加入聚肽均聚物，惰性氣氛下，于20°C 35°C攪拌反應2天 3天后終止反應，得目標物。所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，步驟1)中，二異氰酸酯是甲苯二異
氰酸酯、己二異氰酸酯或二苯基甲烷二異氰酸酯。所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，步驟1)中，二異氰酸酯與二醇的摩爾數之差為0. 001 0. 08 ；二羥甲基丙酸在全部反應單體中的重量含量為5% 18%。所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，步驟幻中，縮合劑采用N，N’ - 二環己基碳二亞胺(DCC)、N，N’ - 二異丙基碳二亞胺(DIC)、3_乙基-1-(3- 二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)或N，N’ -羧基雙咪唑三氟甲磺酸鹽(CBMIT)等；溶劑采用N，N’ - 二甲基甲酰胺(DMF)。所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，步驟2、中，聚肽均聚物采用聚 (Y-苯甲基-L-谷氨酸酯)(PBLG)、聚(Y-乙基-L-谷氨酸酯)(PELG)或聚(γ-甲基-L-谷氨酸酯)(PMLG)。所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，步驟幻中，聚肽均聚物與聚氨酯的摩爾比為5 13 1 ；縮合劑與聚肽均聚物的摩爾比為1. 05 1. 8 1。本發明與現有技術相比，其優點在于1、所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物具有PH響應性；2、所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物制備方法簡單，且共聚物中親、疏水鏈段的相對含量可精確控制。
具體實施例方式以下通過實施例對本發明作進一步說明，其目的僅在于更好地理解本發明目的而非限制本發明的保護范圍。實施例一步驟1)分子鏈帶有側羧基的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入5. 7克甲苯二異氰酸酯、22克聚丙二醇(分子量為2000)、 3克聚乙二醇(分子量為1000)，加入200克二甲基甲酰胺溶解，另加入上述反應物總重量 5%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于55°C攪拌反應40分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸1. 63克，反應10分鐘；然后加入0. 5克1，4_ 丁二醇反應10分鐘； 然后再加入0. 5克丁醇反應5分鐘，終止反應，得到目標物。步驟2、聚氨酯-聚肽接枝共聚物的合成將18克分子鏈帶有側羧基的聚氨酯和13. 71克PBLG (分子量為5000)完全溶解于200克DMF，后加入0. 594克DCC，惰性氣氛下，于20°C攪拌反應3天后終止反應，制得聚氨酯-聚肽接枝共聚物。實施例二步驟1)分子鏈帶有側羧基的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入四5. 96克己二異氰酸酯、430克聚丙二醇(分子量為 2000)、56克聚乙二醇(分子量為1000)，加入900克二甲基甲酰胺溶解，另加入上述反應物總重量5%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于60°C攪拌反應40分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸173. 84克，反應15分鐘；然后加入10克1，4- 丁二醇反應10分鐘；然后再加入10克丁醇反應5分鐘，終止反應，得到目標物。步驟2、聚氨酯-聚肽接枝共聚物的合成將60克分子鏈帶有側羧基的聚氨酯和克32. 3克PBLG(分子量為500)完全溶解于200克DMF，后加入14. 7克DIC，惰性氣氛下，于25°C攪拌反應3天后終止反應，制得聚氨酯-聚肽接枝共聚物。實施例三步驟1)分子鏈帶有側羧基的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入115克二苯基甲烷二異氰酸酯、220克聚丙二醇(分子量為2000)、30克聚乙二醇(分子量為1000)，加入300克二甲基甲酰胺溶解，另加入上述反應物總重量5%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于65°C攪拌反應45分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸32克，反應15分鐘；然后加入5克1，4-丁二醇反應10 分鐘；然后再加入5克丁醇反應5分鐘，終止反應，得到目標物。步驟2、聚氨酯-聚肽接枝共聚物的合成將8克分子鏈帶有側羧基的聚氨酯和20克PBLG (分子量為4000)完全溶解于150 克DMF，后加入1. 4克EDC，惰性氣氛下，于25°C攪拌反應2天后終止反應，制得聚氨酯-聚肽接枝共聚物。實施例四步驟1)分子鏈帶有側羧基的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入40克甲苯二異氰酸酯、110克聚丙二醇(分子量為2000)、 15克聚乙二醇(分子量為1000)，加入200克二甲基甲酰胺溶解，另加入上述反應物總重量 5%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于70°C攪拌反應40分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸16克，反應10分鐘；然后加入2. 5克1，4-丁二醇反應10分鐘；然后再加入2. 5克丁醇反應5分鐘，終止反應，得到目標物。步驟2、聚氨酯-聚肽接枝共聚物的合成將12克分子鏈帶有側羧基的聚氨酯和35克PELG (分子量為4000)完全溶解于200 克DMF，后加入2. 2克DCC，惰性氣氛下，于25°C攪拌反應3天后終止反應，制得聚氨酯-聚肽接枝共聚物。實施例五步驟1)分子鏈帶有側羧基的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入38. 5克己二異氰酸酯、107. 5克聚丙二醇(分子量為 2000)、14克聚乙二醇(分子量為1000)，加入200克二甲基甲酰胺溶解，另加入上述反應物總重量5%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于55°C攪拌反應40分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸16. 5克，反應15分鐘；然后加入2. 5克1，4_ 丁二醇反應10 分鐘；然后再加入2. 5克丁醇反應5分鐘，終止反應，得到目標物。步驟2、聚氨酯-聚肽接枝共聚物的合成將13克分子鏈帶有側羧基的聚氨酯和30克PMLG (分子量為4000)完全溶解于200 克DMF，后加入2. 1克EDC，惰性氣氛下，于30°C攪拌反應3天后終止反應，制得聚氨酯-聚肽接枝共聚物。
權利要求
1.一種聚氨酯-聚肽接枝共聚物，其特征在于該接枝聚合物為梳型聚合物，其中聚氨酯的分子量為10000-100000 ；聚肽鏈段的分子量為500-5000。
2.—種權利要求1所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，其特征在于采用以下步驟1)分子鏈帶有側羧基的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入二異氰酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、催化劑二月桂酸二丁基錫和溶劑二甲基甲酰胺，惰性氣氛下，于55°C 70°C 攪拌反應40分鐘 50分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸，反應10分鐘 20分鐘；然后加入1，4-丁二醇反應10分鐘 15分鐘，然后再加入丁醇反應5分鐘 10分鐘，終止反應，得到目標物；2)聚氨酯-聚肽接枝共聚物的合成將步驟1)得到的聚氨酯與溶劑、縮合劑置于干燥反應器中，然后再向反應器中加入聚肽均聚物，惰性氣氛下，于20°C 35°C攪拌反應2天 3天后終止反應，得目標物。
3.根據權利要求2所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟1) 中，二異氰酸酯是甲苯二異氰酸酯、己二異氰酸酯或二苯基甲烷二異氰酸酯。
4.根據權利要求2所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟1) 中，二異氰酸酯與二醇的摩爾數之差為0. 001 0. 08 ；二羥甲基丙酸在全部反應單體中的重量含量為5% 18%。
5.根據權利要求2所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟2) 中，縮合劑采用N，N’ - 二環己基碳二亞胺、N，N’ - 二異丙基碳二亞胺、3-乙基-1-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺或N，N’ -羧基雙咪唑三氟甲磺酸鹽；溶劑采用N，N’ - 二甲基甲酰胺。
6.根據權利要求2所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟2) 中，聚肽均聚物采用聚(Y -苯甲基-L-谷氨酸酯)、聚(γ -乙基-L-谷氨酸酯)或聚(γ -甲基-L-谷氨酸酯)。
7.根據權利要求2所述的聚氨酯-聚肽接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟2) 中，聚肽均聚物與聚氨酯的摩爾比為5 13 1 ；縮合劑與聚肽均聚物的摩爾比為1.05 1.8 1。
全文摘要
本發明涉及一種聚氨酯-聚肽接枝共聚物及其制備方法，該接枝聚合物為梳型聚合物，其中聚氨酯的分子量為10000-100000；聚肽鏈段的分子量為500-5000。制備方法采用以下步驟1)分子鏈帶有側羧基的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入二異氰酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、催化劑二月桂酸二丁基錫和溶劑二甲基甲酰胺，惰性氣氛下攪拌反應，然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸反應；然后加入丁二醇反應，最后再加入丁醇反應，得到目標物；2)聚氨酯-聚肽接枝共聚物的合成將分子鏈帶有側羧基的聚氨酯、溶劑和縮合劑置于干燥反應器中，然后再向反應器中加入聚肽均聚物，惰性氣氛下攪拌反應，得具有pH響應性的目標物。
文檔編號C08G18/83GK102181061SQ20111007579
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月20日 優先權日2011年3月20日
發明者鞏麗, 朱國全, 李國昌, 柳玉英, 王發剛, 王萍, 高巧春 申請人:山東理工大學