本發明屬于醫藥化學領域，涉及新型的噁唑烷酮衍生物、制備方法、含有該衍生物的藥物組合物，以及此類衍生物在抗感染疾病中的用途。
背景技術：
各類抗生素和抗菌藥的耐藥菌發展迅速，已嚴重威脅著感染性疾病患者的生命健康，探索新的抗耐藥性革蘭氏陽性菌的藥物已成為國內外醫藥界的研究熱點。噁唑烷酮類抗菌藥是近30年來繼磺胺類和氟喹諾酮類后開發的一類新型化學全合成抗菌藥，能夠通過抑制極早階段的蛋白質合成而殺死革蘭氏陽性病原體，具有抑制多重耐藥性革蘭氏陽性菌的功效。現有技術中，已公開了多種噁唑烷酮衍生物，但迄今，噁唑烷酮類單個抗菌劑只有利奈唑胺(ZYVOX)已被批準用于治療微生物感染，但其使用時間較長后部分出現了可逆的血小板減少和其他骨髓抑制反應，且藥物的抗菌譜不能充分地覆蓋由流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌和非典型病原體引起的上呼吸道感染，所以對新的抗感染劑仍然有著很大的需求。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一類新型、有效的噁唑烷酮衍生物，其異構體、藥學上可接受的鹽、化學保護的形式，其中：R1為氫、鹵素；R2選自OH，NH(C＝O)CH3；q為0、1、2、3、4；m為0、1、2、3、4；當R2為OH時，M為：n為0、1、2、3、4；R3為氫、鹵素；優選為氫、氟、氯；R4為氨基，胍基，C3-10雜芳基；優選為氨基，胍基，C3-7雜芳基；最優選為氨基，胍基，咪唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3-三氮唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，1，3，4-噁二唑基。當R2為NH(C＝O)CH3時，M選自：其中R5選自氫，R8OCO，R9NHCO；R6選自氫，羥基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，二(C1-6烷基)氨基，＝NOR10；且R5、R6不同時為氫；R7選自氫，鹵素取代的C1-6烷基；優選R7為氫、三氟甲基；前述R8和R9選自苯基、芐基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基；或被鹵素、C1-6烷基、氰基、硝基取代的苯基、芐基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基；前述R10選自C1-6烷基、任選被鹵素取代的芐基；當M為時，R1不為氟。在本文中作為基團或基團的一部分使用的術語“烷基”、“烷氧基”或“烷氨基”意味著該基團是直鏈或支鏈的，優選C1-12烷基、烷氧基或烷氨基或二烷氨基，更優選C1-6烷基、烷氧基或烷氨基或二烷氨基。合適的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基；烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、戊氧基、己氧基。合適的烷氨基基團包括甲胺基、乙氨基、丙氨基；合適的二烷氨基基團包括二甲氨基。本文中使用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。優選的鹵素是氟和氯。本文中作為基團或基團的一部分使用的術語“雜芳基”是指含有1-4個選自N、O和S的雜原子的3-10元雜芳族環系，優選3-7元雜芳族環系。這些基團的具體實例包括咪唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3-三氮唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，1，3，4-噁二唑基。本文所述的“異構體”包括化合物的立體異構體、互變異構體。所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中所述的藥學上可接受的鹽為與下列酸形成的鹽：磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸或其類似物，或為通式I化合物的堿金屬鹽、堿土金屬鹽以及磷酸酯的堿金屬鹽、堿土金屬鹽。本發明的第二方面涉及包含通式(I)所示的化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。本發明的第三方面涉及通式(I)所示的化合物在治療人類或動物體的方法中的用途。具體涉及本發明所定義的化合物在制備可用于治療微生物感染藥物中的用途，所述的微生物感染優選耐藥性葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌及糞腸球菌感染。本發明提供了以下具體化合物：(R)-3-[4-(4-胺甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(R)-3-[4-((1，2，4-三氮唑-1-基)甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(R)-3-[4-(4-胍基甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(R)-3-[4-(4-嗎啉基甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(R)-3-[4-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(S)-N-[3-氟-4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[2，3-二氟-4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(4-芐氧羰基-6-羥基-1，4-二氮雜-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(6-羥基-1，4-二氮雜-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(4-芐氧羰基-6-乙氧肟醚-1，4-二氮雜-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(4-芐氧羰基-6-芐氧肟醚-1，4-二氮雜-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(吡啶-2-基氨甲酰基)-6-羥基-1，4-二氮雜-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(噻唑-2-基氨甲酰基)-6-羥基-1，4-二氮雜-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(苯氨基甲酰基)-6-羥基-1，4-二氮雜-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(噻唑-2-基氨甲酰基)-1，4-二氮雜-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(吡啶-2-基氨甲酰基)-1，4-二氮雜-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-4-基)乙基苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(4-羥乙基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[4-(N，N-二羥乙基胺基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(R)-3-[4-((1，2，4-三氮唑-1-基)甲基苯基)-3，5-二氟苯基]-5-羥甲基噁唑烷-2-酮實施方案：本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，特征在于：氨基被保護了的鹵代苯胺與未被取代或被一個或多個鹵素取代的對羥甲基苯基硼酸或其類似物在堿性條件和鈀催化劑催化下偶聯，得到聯芳基苯胺衍生物，再經含氮基團取代后，與(R)-丁酸縮水甘油酯反應得到噁唑烷酮類化合物，并任選將其轉化為藥學上可接受的鹽。本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，特征在于：鹵代硝基苯通過含氮基團親核取代，硝基還原并用氨基保護基進行保護后，與(S)-3-氯-2-乙酰氧基-1-乙酰胺反應得到噁唑烷酮類化合物，并任選將其轉化為藥學上可接受的鹽。本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，特征在于：鹵代硝基苯在一定溶劑中，堿性條件下與1，4-二氮雜衍生物進行親核取代反應后，通過與取代的咪唑甲酰胺衍生物反應或通過N，N′-羰基二咪唑(CDI)等縮合劑縮合得到N-取代芳基-1，4-二氮雜-N-酰胺衍生物，再經硝基還原和氨基保護后，與(S)-3-氯-2-乙酰氧基-1-乙酰胺反應得到噁唑烷酮類化合物，并任選將其轉化為藥學上可接受的鹽。所述的含氮基團優選嗎啉基、1，2，4-三氮唑基、胍基，咪唑基、5，6，7，8-四氫三唑并-[4，3-α]吡嗪基、1，4-二氮雜衍生物、N-羥乙基哌嗪基或N，N-二羥乙基胺基。如上所述化合物的藥學上可接受的鹽可以采用常規的成鹽方式進行。本發明的制備方法具體如下。反應式中R1，R3，R4，R6，R7，R9，m，n，如上文所定義，RA’表示氨基保護基，RB’表示羥基活化基，RC’表示鹵素，Base表示含氮基團。1)、羥甲基取代的聯芳基噁唑烷酮衍生物的制備：1.1)聯芳基苯胺衍生物的制備：聯芳基苯胺衍生物的制備，是以未被取代或被一個或多個鹵素取代的對溴苯胺為原料，在甲醇與水的混合溶劑中，先與氨基保護試劑在低溫條件下反應將氨基進行保護，再與未被取代或被一個或多個鹵素取代的對羥甲基苯基硼酸或其類似物在鈀催化劑催化下反應，得到聯芳基苯胺衍生物。甲醇和水體積比為1∶1～4∶1，優選2∶1。氨基保護基優選芐氧羰基、芴甲氧羰基(FMOC)、叔丁氧羰基，更優選芐氧羰基。反應溫度優選低于室溫，更優選10℃以下，鈀催化劑優選Pd(PPh3)4。反應通式如下：1.2)、羥甲基取代的聯芳基噁唑烷酮衍生物的制備：羥甲基取代的聯芳基噁唑烷酮衍生物的制備，是將聯芳基苯胺衍生物在堿性溶劑中，與羥基活化試劑在低溫條件下反應后，將羥基活化產物在堿性溶劑中與含氮試劑反應；再將反應所得物于低溫、氮氣保護下與強堿和R-縮水甘油丁酸酯，低溫反應一定時間后常溫繼續反應得到聯芳基噁唑烷酮衍生物。羥基活化試劑優選甲磺酰氯，對甲苯磺酰氯，酸酐，酰氯，更優選甲磺酰氯和對甲苯磺酰氯，堿性溶劑中堿性試劑為吡啶、鈉氫、三乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，優選吡啶、鈉氫，溶劑優選四氫呋喃、DMF、乙腈。強堿選自正丁基鋰、叔丁醇鋰，叔丁基鋰，含氮試劑見R4定義。反應通式如下：2)、1，4-二氮雜等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制備：1，4-二氮雜等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制備，是以鹵代硝基苯衍生物為原料，堿性條件下與1，4-二氮雜取代哌嗪，N，N-二羥乙基胺等含氮試劑在回流條件下進行親核反應，得到1，4-二氮雜取代哌嗪，N，N-二羥乙基胺等取代的硝基苯衍生物。然后將得到的硝基苯衍生物采用常規的硝基還原方法還原，并將還原得到的氨基用保護基(如芐氧羰基)保護，得到1，4-二氮雜取代哌嗪，N，N-二羥乙基胺等取代的苯胺衍生物。最后將得到的苯胺衍生物在室溫以下與強堿攪拌2小時后，5℃下與(S)-3-氯-2-乙酰氧基-1-乙酰胺反應，得到1，4-二氮雜取代哌嗪，N，N-二羥乙基胺等取代的苯基噁唑烷酮乙酰甲胺衍生物。其中，強堿選自正丁基鋰、叔丁醇鋰，叔丁基鋰，優選正丁基鋰、叔丁氧基鋰。反應通式如下：3)、N-酰胺基1，4-二氮雜等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制備：N-酰胺基1，4-二氮雜等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制備，與1，4-二氮雜等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制備方法類似，但在硝基衍生物還原之前，增加了一步成酰胺反應。成酰胺反應采用常規的成酰胺方法進行，優選CDI縮合法。反應通式如下：具體實施方式給出的實施例僅用于解釋目的，而不限于本發明。實施例1(3-氟-4-溴苯基)氨基甲酸芐酯的合成稱3-氟-4-溴苯胺20.3g于500ml三頸反應瓶中，加入甲醇140ml，水70ml，攪拌溶解，0～10℃下加入碳酸氫鈉18g，氯甲酸芐酯18g，0～10℃下反應1小時。將反應液傾入300ml冰水中，析出大量的白色固體，過濾，干燥，得標題化合物，ESIMS(m/z)：325(M+H)+，計算值：324.1。實施例23-氟-4-(4-羥甲基苯基)苯氨基甲酸芐酯的合成稱(3-氟-4-溴苯基)氨基甲酸芐酯17.4g于500ml單頸瓶中，加入甲苯180ml，4-羥甲基苯基硼酸11.4g，碳酸鉀22.2g，乙醇60ml，水60ml和Pd(PPh3)43.15g，氮氣保護下加熱反應至完全后停止反應，冷卻至室溫。將反應液濃縮后用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，殘余物經柱層析純化得標題化合物，ESIMS(m/z)：352(M+H)+，計算值：351.1。實施例3(R)-3-[4-(4-胺甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羥甲基噁唑烷-2-酮的合成步驟A：3-氟-{4-[(異吲哚啉-1，3-二酮基)甲基]苯基}苯氨基甲酸芐酯的合成稱3-氟-4-(4-羥甲基苯基)苯氨基甲酸芐酯0.72g于100ml單頸瓶中，0-10℃下加入無水四氫呋喃25ml，鄰苯二甲酰亞胺0.88g，三苯基磷1.57g，氮氣保護下緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的無水THF溶液(0.5ml溶于5ml中)，0-10℃反應4小時。反應液濃縮后加入二氯甲烷萃取(3×50ml)，5％NaHCO3水溶液洗滌(2×30ml)，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，柱層析純化的標題化合物，ESIMS(m/z)：479(M-H)-，計算值：480.1。步驟B：3-氟-(4-胺甲基苯基)苯氨基甲酸芐酯的合成稱步驟A所得物0.8g于250ml單頸瓶中，加入乙醇80ml，80％水合肼0.64g，回流反應至反應完全后，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮后用二氯甲烷萃取(3×30ml)，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水...