一種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的純化工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及制藥技術領域，特別是設及一種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇 的純化工藝。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是由遺傳和環境因素共同作用引發的代謝綜合癥，會引起人體膜島素絕對 和相對分泌不足，造成體內糖，蛋白質，脂肪等代謝素亂，是一種對人類健康危害很大的慢 性疾病。
[0003] 維格列汀(英語:Vildagliptin)，商品名為佳維樂，是一種具有選擇性、競爭性、可 逆的DPP-4(二膚基膚酶-4)抑制劑類口服抗糖尿病藥，用來治療II型糖尿病。是唯一一種無 論在高血糖或低血糖時都可W抑制膜高血糖素的物質。
[0004] 2007年9月28日，諾華公司的維格列汀(vildagliptin，商品名:Galvus)獲得歐盟 委員會批準，在27個歐盟國家及挪威和愛爾蘭上市。
[0005] 2011年批準在中國進口維格列汀片劑W及維格列汀和二甲雙脈的復方制劑。 Galvus是同類型藥物中唯一一種能夠與二甲雙脈，嚷挫二燒酬等降糖藥聯合使用的藥物。
[0006] 維格列汀是Nova;rtis的研究員DdwinB. Vil化auer在1998年研究金剛燒衍生物時 發現的。維格列汀的化學名為(5)-1-[[(3-徑基-1-金剛燒胺)氨基]乙酷基]四氨化咯燒-2- 甲臘，相對分子質量為303.4。
[0007] 維格列汀的化學結構中含有一個手型碳原子，其合成研究工作的重點在于骨架的 構建和手型碳原子的引入。根據逆向合成理論，可將維格列汀分為兩個片段來合成：（S)- 1-(2-氯乙酷氯)-2-臘基化咯燒(化合物1)和3-氨基-1-金剛燒醇(化合物2)，反應式如下：
[000引
【發明內容】
[0009]本發明的目的是針對現有技術中存在的技術缺陷，而提供一種維格列汀中間體3- 氨基-1-金剛燒醇的純化工藝。
[0010] 為實現本發明的目的所采用的技術方案是：一種制備維格列汀中間體3-氨基-1- 金剛燒醇的工藝，其特征在于包括W下步驟：
[0011] (1)將酸A倒入S 口瓶中，滴加水，磁力攬拌下分批加入鹽酸金剛燒胺;然后降低反 應液溫度為〇-5°C;
[0012] (2)緩慢滴加酸B，滴加過程保持反應液溫度為0-5°C ;滴加完畢，保持溫度反應化， 然后升高溫度至20°C，繼續反應12h;
[0013 ](3)反應完畢，冰水浴下，加入堿液調節抑Μ 2;濾除不溶物，濾液濃縮；
[0014] (4)將步驟(3)濃縮后的濾液置于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽濾，濾餅干燥 后即得。
[0015] 所述酸A和酸Β的組合為:濃硫酸和發煙硝酸、濃硝酸和發煙硫酸、硫酸和硝酸、發 煙硫酸和發煙硝酸。
[0016] 優選的，所述酸A和酸B的組合為:濃硫酸和發煙硝酸。
[0017] 所述步驟(3)中加入的堿液為氨氧化鐘溶液、氨氧化鋼溶液、碳酸鐘溶液或碳酸鋼 溶液。
[0018] 優選的，所述步驟(3)中加入的堿液為氨氧化鐘溶液。
[0019] 該制備3-氨基-1-金剛燒醇的工藝的特點是:通過鹽酸金剛燒胺，使用硫酸-硝酸 體系(濃硫酸-發煙硝酸，濃硝酸-發煙硫酸，硫酸-硝酸，發煙硫酸-發煙硝酸，優選:濃硫酸- 發煙硝酸體系），使用堿液調pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金剛燒醇;該制備工藝 反應快速、收率高。
[0020] 本發明還提供了一種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇的純化工藝，其特征在 于包括W下步驟：
[0021] (1)將3-氨基-1-金剛燒醇粗品倒入裝有乙醇的燒杯中并攬拌;繼續在燒杯中滴加 鹽酸，調至抑小于4，溫度控制在15-20°C，冷卻至15°C，攬拌1.化，過濾后得濾餅A;
[0022] (2)將步驟(1)制備的濾餅A倒入盛有水的燒杯中，攬拌下加入氨氧化鋼水溶液，調 至抑大于12,保持溫度在30°C左右，并繼續攬拌化后過濾得濾餅B;
[0023] (3)用水淋洗濾餅B，旋干濾液，然后置于甲苯中回流化后停止攬拌，靜置后取上清 液，在5-10°C的溫度條件下析晶化，過濾，干燥，得純化后的3-氨基-1-金剛燒醇。
[0024] 上述純化工藝是使用水體系（水、水-醇或水-甲苯，優選水-乙醇），使用調酸溶解、 調堿析出的方法，從而達到純化3-氨基金剛燒醇粗品的目的。該純化工藝的純化效果明 顯，并能精確的控制晶型，便于下一步制備維格列汀的原料控制。
【具體實施方式】
[0025] W下結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體 實施例僅僅用W解釋本發明，并不用于限定本發明。
[0026] -種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇的工藝，其特征在于包括W下步驟：
[0027] (1)將酸A倒入立口瓶中，滴加水，磁力攬拌下分批加入鹽酸金剛燒胺;然后降低反 應液溫度為〇-5°C;
[00%] (2)緩慢滴加酸B，滴加過程保持反應液溫度為0-5°C ;滴加完畢，保持溫度反應化， 然后升高溫度至20°C，繼續反應12h;
[0029] (3)反應完畢，冰水浴下，加入堿液調節抑Μ2;濾除不溶物，濾液濃縮；
[0030] (4)將步驟(3)濃縮后的濾液置于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽濾，濾餅干燥 后即得。
[0031] 所述酸A和酸Β的組合為:濃硫酸和發煙硝酸、濃硝酸和發煙硫酸、硫酸和硝酸、發 煙硫酸和發煙硝酸。
[0032] 優選的，所述酸A和酸B的組合為:濃硫酸和發煙硝酸。
[0033] 所述步驟(3)中加入的堿液為氨氧化鐘溶液、氨氧化鋼溶液、碳酸鐘溶液或碳酸鋼 溶液。
[0034] 優選的，所述步驟(3)中加入的堿液為氨氧化鐘溶液。
[0035] 該制備3-氨基-1-金剛燒醇的工藝的特點是:通過鹽酸金剛燒胺，使用硫酸-硝酸 體系（濃硫酸-發煙硝酸，濃硝酸-發煙硫酸，硫酸-硝酸，發煙硫酸-發煙硝酸，優選:濃硫 酸-發煙硝酸體系），使用堿液調pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金剛燒醇;該制備 工藝反應快速、收率高。
[0036] 實施例：
[0037] 制備3-氨基-1-金剛燒醇的步驟是:將46.94g濃硫酸倒入Ξ 口瓶中，滴加0.7g水， 磁力攬拌下分批加入鹽酸金剛燒胺共lOg。然后降低反應液溫度至〇-5°C，開始緩慢滴加 7.75g發煙硝酸，滴加過程放熱較明顯，保持反應液溫度0-5°C ;滴加完畢，反應液在此溫度 下反應化后，再升高溫度至20°C，繼續反應12h。
[0038] 反應式為；
[0039]
[0040] 反應完畢，冰水浴下，50 %Κ0田容液調pH > 12，濾除不溶物，濾液濃縮，少量甲苯帶 水，然后將其于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽濾，濾餅干燥得8.2g粗品，收率為85%， 純度為97.5%。
[0041] 本發明還提供了一種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇的純化工藝，其特征在 于包括W下步驟：
[0042] (1)將3-氨基-1-金剛燒醇粗品倒入裝有乙醇的燒杯中并攬拌;繼續在燒杯中滴加 鹽酸，調至抑小于4，溫度控制在15-20°C，冷卻至15°C，攬拌1.化，過濾后得濾餅A;
[0043] (2)將步驟(1)制備的濾餅A倒入盛有水的燒杯中，攬拌下加入氨氧化鋼水溶液，調 至pH大于12,保持溫度在30°C左右，并繼續攬拌化后過濾得濾餅B;
[0044] (3)用水淋洗濾餅B，旋干濾液，然后置于甲苯中回流化后停止攬拌，靜置后取上清 液，在5-10°C的溫度條件下析晶化，過濾，干燥，得純化后的3-氨基-1-金剛燒醇。
[0045] 上述純化工藝是使用水體系（水、水-醇或水-甲苯，優選水-乙醇），使用調酸溶解、 調堿析出的方法，從而達到純化3-氨基金剛燒醇粗品的目的。該純化工藝的純化效果明顯， 并能精確的控制晶型，便于下一步制備維格列汀的原料控制。
[0046] 實施例：
[0047] -種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇的純化工藝，包括W下步驟:將20g粗品 (氣相純度80%W下），倒入裝有31.6g乙醇的燒杯中，攬拌5min后，開始滴加鹽酸（14.3g)， 調至pH小于4,溫度控制在15-20°C，冷卻至15°C，攬拌1.化，過濾，用少量乙醇(7.9g)淋洗濾 餅。
[0048] 然后將濾餅倒入盛有(35g)水的燒杯中，攬拌下加入氨氧化鋼水溶液（lOg氨氧化 鋼和20g水)調堿，調至抑大于12,保持溫度在30°C左右，并繼續攬拌比后過濾，用25g-30g水 淋洗濾餅。
[0049] 旋干濾液，20ml甲苯帶水，然后于甲苯中回流比后停止攬拌，靜置Imin取上清液于 5-10°C析晶化，過濾，干燥，得3-氨基-1 -金剛燒醇粗品10.4g，GC顯示純度為98%，雜質（出 峰時間12.19)有2%。
[0050] W上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出的是，對于本技術領域的普通技 術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可W做出若干改進和潤飾，運些改進和潤飾 也應視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的純化工藝，其特征在于包括以下步驟： (1) 將3-氨基-1-金剛烷醇粗品倒入裝有乙醇的燒杯中并攪拌；繼續在燒杯中滴加鹽 酸，調至pH小于4，溫度控制在15-20°C，冷卻至15°C，攪拌1.5h，過濾后得濾餅A; (2) 將步驟（1)制備的濾餅A倒入盛有水的燒杯中，攪拌下加入氫氧化鈉水溶液，調至pH 大于12,保持溫度在30°C左右，并繼續攪拌lh后過濾得濾餅B; (3) 用水淋洗濾餅B，旋干濾液，然后置于甲苯中回流lh后停止攪拌，靜置后取上清液， 在5-10 °C的溫度條件下析晶lh，過濾，干燥，得純化后的3-氨基-1-金剛燒醇。
【專利摘要】本發明公開了一種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的純化工藝，使用水體系(水、水-醇或水-甲苯)，使用調酸溶解、調堿析出的方法，從而達到純化3-氨基金剛烷醇粗品的目的。該純化工藝的純化效果明顯，并能精確的控制晶型，便于下一步制備維格列汀的原料控制。
【IPC分類】C07C213/00, C07C215/44
【公開號】CN105712890
【申請號】CN201510958793
【發明人】劉萬里, 曹暉, 于瑞林, 陳鑫, 季金華
【申請人】天津民祥生物醫藥股份有限公司