本發明屬于化學合成領域，特別涉及一種羅氟司特關鍵中間體的制備方法。
背景技術：
羅氟司特化學結構式如下式所示，化學名稱為3-(環丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。
羅氟司特是一種口服選擇性磷酸二酯酶4(pde4)抑制劑，已被證明能夠以一種新型作用模式抑制copd相關性炎癥。羅氟司特為每日一次片劑，是針對重癥copd新型治療的第一個藥物。也是為copd患者專門開發研制的首個口服抗炎治療藥物。
式ⅱ是合成羅氟司特的關鍵中間體：
已經公開報道的羅氟司特化合物專利cn94192659中描述了一種用次氯酸鈉與氨基磺酸組合物的方法氧化生成式ⅱ的方法。《organicprocessresearchanddevelopment1998,2,157-168》是描述三種制備相似化合物3-甲氧基-4-環戊基苯甲酸制備方法，方法一與化合物專利cn94192659描述的方法相同，方法二用高錳酸鉀進行氧化，該方法收率低；方法三用雙氧水在堿液中進行氧化，因雙氧水在堿性條件極易分解造成原料消失不全，影響收率。根據文獻可知可行的方法是用次氯酸鈉與氨基磺酸組合物方法進行氧化，該方法收率高，但是該方法無法控制3，4位異構體的存在水平，且無法難通過該領域熟知的結晶方法進行去除，并且最終帶入原料藥羅氟司特中，影響藥品質量。
技術實現要素：
有鑒于此，本發明的目的在于提供一種羅氟司特關鍵中間體的制備方法，該方法中有機酸的存在能夠減少雙氧水的降解，提高原料轉化率；同時有機酸與雙氧水的反應體系存在可以控制的降解反應，使3，4位異構體降解生成更易去除的副產物，能夠控制3，4位異構體的存在水平在藥品研究領域要求的限度以下；同時該方法操作簡便，收率高，易于大規模工業化生產。
為實現上述目的，本發明的技術方案為：
制備式ii化合物的方法，包括以下步驟：
1)以式i化合物為起始原料，將式ⅰ化合物溶于有機酸中，得混合體系；
2)向步驟1)所述混合體系中加入氧化劑，經氧化反應得式ii化合物。
羅氟司特是一種口服選擇性磷酸二酯酶4(pde4)抑制劑，化學名稱為3-(環丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，化學結構式如下式所示：
式ⅱ是合成羅氟司特的關鍵中間體：
上述方法采用有機酸作為反應溶劑，雙氧水作為氧化劑，有機酸的存在能夠減少雙氧水的降解，提高原料轉化率。
進一步，步驟1)所述有機酸為單一的c1～c5的有機酸或c1～c5有機酸兩種或兩種以上的混合物。
進一步，步驟1)所述有機酸包括甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸、戊酸的一種或多種。
進一步，步驟1)所述有機酸選用冰乙酸。
進一步，步驟1)所述有機酸與所述式i化合物的配比為1l/kg～10l/kg。
進一步，步驟2)所述氧化劑與步驟1)所述式i化合物的摩爾比為1～6:1。
作為一種優選，步驟2)所述氧化劑與步驟1)所述式i化合物的摩爾比為3：1。
進一步，步驟2)所述氧化劑包括雙氧水，所述雙氧水為質量分數10～30％的雙氧水。
作為一種優選，步驟2)所述雙氧水為質量分數30％。
雙氧水作為氧化劑，同時有機酸與雙氧水的反應體系存在可以控制的降解反應，使3，4位異構體降解生成更易去除的副產物，能夠控制3，4位異構體的存在水平在藥品研究領域要求的限度以下。
作為一種優選，所述雙氧水為質量分數30％的雙氧水。
進一步，步驟2)所述氧化反應的溫度為60-90℃。
作為一種優選，步驟2)所述氧化反應的溫度為80℃。
進一步，制備式ii化合物的方法，還包括步驟：
3)將步驟2)反應完全后的混合物降溫至0-40℃，加水析出固體，得固液混合物；
4)將步驟3)所述固液混合物進行結晶處理。
進一步，步驟3)所述加水的步驟為將所述混合物倒入水中或者向混合物中滴入水；步驟4)所述結晶處理的溫度為0-30℃。
本發明的有益效果在于：本發明的羅氟司特關鍵中間體的制備方法，該方法采用有機酸作為反應溶劑，雙氧水作為氧化劑，有機酸的存在能夠減少雙氧水的降解，提高原料轉化率；同時有機酸與雙氧水的反應體系存在可以控制的降解反應，使3，4位異構體降解生成更易去除的副產物，能夠控制3，4位異構體的存在水平在藥品研究領域要求的限度以下；同時該方法操作簡便，收率高，易于大規模工業化生產。
具體實施方式
以下對本發明的優選實施例進行詳細描述。優選實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但并不是本發明的內容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領域的技術人員根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬于本發明的保護范圍。
實施例1
將129g式i化合物和600ml冰乙酸加入反應瓶中，滴入163ml30％的雙氧水；升溫至70℃反應1小時，再升溫至80℃反應2小時以上；接著降溫至25℃，緩慢倒入1800ml飲用水中，析出固體；降溫至5-10℃，加入24g代硫酸鈉，攪拌析晶0.5小時，抽濾，抽干，干燥，得99g式ii化合物。
(hplc純度99.5％，單個雜質小0.1％，3、4位異構體小于0.03％)。
實施例2
將644g式i化合物和3.15kg冰乙酸加入反應瓶中，滴入0.92kg30％的雙氧水；升溫至70℃反應1小時，再升溫至80℃反應2小時以上；接著降溫至30℃，緩慢倒入9.00kg飲用水中，析出固體；降溫至5-10℃，加入0.36kg硫代硫酸鈉水溶液，攪拌析晶0.5小時，抽濾，抽干，干燥，得0.51kg式ii化合物。
(hplc純度99.3％，單個雜質小0.1％，3、4位異構體小于0.03％)。
最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。