背景技術：
：阿爾茨海默病(ad)是中樞神經系統的神經變性疾病并且是中年以上人口中進行性癡呆的主要起因。其臨床癥狀是記憶、認知、暫時和局部定向、判斷和推理的損害，以及嚴重的情緒紊亂。目前還沒有可以預防該疾病或其進展或穩定地逆轉其臨床癥狀的有效治療。在所有具有高預期壽命的社會中ad成為主要的健康問題，并且也成為這些社會健康體系的顯著經濟負擔。ad的特征在于中樞神經系統(cns)中的2個主要病理學特征：淀粉樣蛋白斑塊的出現和神經元纖維纏結(hardy等,theamyloidhypothesisofalzheimer'sdisease:progressandproblemsontheroadtotherapeutics(阿爾茲海默病的淀粉樣蛋白假說：通向治療之路的進展和問題),science.2002jul19；297(5580):353-6,selkoe,cellbiologyoftheamyloidbeta-proteinprecursorandthemechanismofalzheimer'sdisease(淀粉樣蛋白β-蛋白前體的細胞生物學和阿爾茨海默病的機制),annurevcellbiol.1994；10:373-403)。在唐氏綜合征(三體性21)患者中通常也發現有這兩個病理學特征，其在早期也顯示出類似ad的癥狀。神經元纖維纏結是微管結合蛋白τ(mapt)的細胞內聚集體。淀粉樣蛋白斑塊出現在細胞外空間；它們的主要組分為aβ-肽。后者是源于β-淀粉樣蛋白前體蛋白(app)經由一系列蛋白裂解步驟的一組蛋白水解片段。已經識別出數種形式的app，其中最大量的是695、751和770個氨基酸長度的蛋白質。它們都經由不同的剪接產生于一個基因。aβ-肽源自與app相同的結構域但是在它們的n-和c-端不同，主要物種為40和42個氨基酸長度。存在強烈暗示聚集的aβ-肽是ad的發病機理中的必需分子的數個證據鏈：1)由aβ-肽形成的淀粉樣蛋白斑塊是ad病理學的不變部分；2)aβ-肽對于神經元是有毒的；3)在家族性阿爾茨海默病(fad)中，在致病基因app、psn1、psn2上的突變導致增加水平的aβ-肽和早期大腦淀粉樣變性；4)表達了這種fad基因的轉基因小鼠展現出帶有與人類疾病的很多類似處的病理學。aβ-肽由app通過名為β-和γ-分泌酶的2個蛋白水解酶的連續作用產生。β-分泌酶首先將在跨膜結構域(tm)外側大約28個氨基酸的app細胞外結構域斷開以產生含有tm-和細胞質結構域(ctfβ)的app的c端片段。ctfβ是γ-分泌酶的底物，其在tm內的數個相鄰位置裂解以產生aβ肽和細胞質片段。γ-分泌酶是至少4個不同蛋白質的復合物，其催化亞基非常類似早老素蛋白(psen1、psen2)。β-分泌酶(bace1,asp2；bace表示β位app裂解酶)是通過跨膜結構域錨定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(vassar等,beta-secretasecleavageofalzheimer'samyloidprecursorproteinbythetransmembraneasparticproteasebace(跨膜天冬氨酸蛋白酶bace對阿爾茨海默淀粉樣蛋白前體蛋白的β-分泌酶裂解),science.1999oct22；286(5440):735)。它在人類機體的很多組織中被表達，但是其水平在cns中尤其高。bace1基因在小鼠中的基因消除清楚地顯示其活性對于導致aβ-肽的產生的app加工是重要的，在沒有bace1的情況下不產生aβ-肽(luo等,micedeficientinbace1,thealzheimer'sbeta-secretase,havenormalphenotypeandabolishedbeta-amyloidgeneration(阿爾茨海默β-分泌酶，bace1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉樣蛋白的產生),natneurosci.2001mar；4(3):231-2,roberds等,baceknockoutmicearehealthydespitelackingtheprimarybeta-secretaseactivityinbrain:implicationsforalzheimer'sdiseasetherapeutics(bace基因敲除小鼠是健康的，盡管大腦中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿爾茨海默病的治療方法),hummolgenet.2001jun1；10(12):1317-24)。通過基因工程表達人類app基因并在衰老過程中形成廣泛淀粉樣蛋白斑塊和阿爾茨海默病樣病理學的小鼠，當通過將bace1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性時不再表現為這樣(mcconlogue等,partialreductionofbace1hasdramaticeffectsonalzheimerplaqueandsynapticpathologyinapptransgenicmice(bace1的部分減少對app轉基因小鼠中的阿爾茨海默斑塊和突觸病理學具有極大的影響).jbiolchem.2007sep7；282(36):26326)。因此推測bace1活性的抑制劑可以是可用于阿爾茨海默病(ad)治療干預的藥劑。已經提交了一些描述各種結構的bace1抑制劑的專利申請，例如wo2009103626，wo2010128058，wo2011020806，wo2011029803，wo2011069934，wo2011070029，wo2011138293，wo2012019966，wo2012028563，wo2012098064，wo2012104263，wo2012107371，wo2012110459，wo2012119883，wo2012126791，wo2012136603，wo2012139993，wo2012156284，wo2012163790，wo2012168164，wo2012168175，wo2013004676，wo2013041499，wo2013110622，wo2013174781，wo2014001228，wo2014114532，wo2014150331，wo2014150340和wo2014150344。此外，β-淀粉樣肽在神經組織(例如，大腦)之中，之上或周圍的形成或者形成和沉積被本發明的化合物抑制，即抑制由app或app片段產生aβ。本發明提供式i的新化合物，它們的制備，基于根據本發明的化合物的藥物以及它們的制備，以及式i化合物在控制或防止疾病如阿爾茨海默病中的用途。本發明提供具有bace1抑制性質的取代的[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜類化合物、它們的制備、包含它們的藥物組合物及它們作為治療活性物質的用途。技術實現要素：本發明提供式i的化合物,其中取代基和變量如以下和權利要求中所述，或其藥用鹽。本發明的化合物具有asp2(β-分泌酶，bace1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑以及進一步的沉積物的疾病和病癥，尤其是阿爾茨海默病的治療性和/或預防性治療中使用。發明詳述本發明提供式i化合物以及它們的藥用鹽，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在治療性和/或預防性治療與抑制bace1相關的疾病和病癥，如阿爾茨海默病中的用途。此外，本發明的化合物通過抑制由app或app片段產生aβ來抑制β-淀粉樣蛋白斑在神經組織(例如，大腦)中、上或周圍的形成或形成和沉積。不管被討論的術語單獨或與其他基團組合地出現，下列對本說明書中使用的一般術語的定義均適用。除非另外指明，則本申請中使用的下列術語，包括說明書和權利要求書，均具有下面給出的定義。必須指出的是，當在說明書和所附權利要求中使用時，單數形式“一個”、“一種”和“所述”包括復數指代物，除非上下文另外明確地規定。術語“c1-6-烷基”，單獨或與其它基團組合，表示烴基，所述烴基可以是直鏈或具有單個或多個分支的支鏈，其中所述烷基基團通常包含1至6個碳原子，例如，甲基(me)、乙基(et)、丙基、異丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(異丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、異戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。特別的“c1-6-烷基”是“c1-3-烷基”。具體基團是甲基和乙基。最具體的基團是甲基。術語“鹵素-c1-6-烷基”或“c1-6-烷基-鹵素”，單獨或與其它基團組合，是指如本文所定義的c1-6-烷基，其被一個或多個鹵素，特別是1-5個鹵素，更特別是1-3個鹵素取代。特別的鹵素是氟，特別的“鹵素-c1-6-烷基”是氟-c1-6-烷基并且特別的“鹵素-c1-3-烷基”是氟-c1-3-烷基。實例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具體的基團是氟甲基。術語“氰基”，單獨或與其它基團組合，是指n≡c-(nc-)。術語“鹵素”，單獨或與其它基團組合，表示氯(cl)、碘(i)、氟(f)和溴(br)。特別的“鹵素”是cl、i和f。具體基團是f。術語“雜芳基”，單獨或與其它基團組合，是指這樣的芳香碳環基團，其具有單個4至8元環，尤其是5至8元環，或包含6至14個，尤其是6至10個環原子的多個稠合環，并且含有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子，尤其是1n或2n，在所述基團中至少一個雜環是芳香性的。“雜芳基”的實例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1h-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1h-吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1h-吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基(pyrimidinyl)(嘧啶基(pyrimidyl))、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6,7-二氫-5h-[1]氮茚基等。特別的"雜芳基"是吡啶基。術語“芳基”是指包含6至10個碳環原子的單價芳族碳環單環或二環的環體系。芳基部分的實例包括苯基和萘基。特別的“芳基”是苯基。術語“藥用鹽”是指適合與人類和動物的組織接觸使用的鹽。與無機和有機酸的合適的鹽的實例為，但是不限于：乙酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸(硫酸)、酒石酸、三氟乙酸等。特別的酸是甲酸、三氟乙酸和鹽酸。具體的酸是三氟乙酸。術語“氨基”，單獨或與其他基團組合，是指–nh2。術語“羥基”，單獨或與其他基團組合，是指-oh。術語“c2-6-炔基-c1-6-烷氧基”，單獨或與其他基團組合，是指如本文中所定義的c1-6-烷氧基，其被一個或多個如本文中所定義的c2-6-炔基，尤其是1個c2-6-炔基取代。術語“c2-6-炔基”，單獨或與其他基團組合，表示2至6個碳原子，尤其是2至4個碳原子的并且包含一個、兩個或三個三鍵的單價直鏈或支鏈飽和烴基。c2-6-炔基的實例包括乙炔基，丙炔基，和正丁炔基。術語“c1-6-烷氧基-c1-6-烷基”，單獨或與其他基團組合，是指如本文所定義的c1-6-烷基，其被一個或多個如本文所述的c1-6-烷氧基，特別是1個c1-6-烷氧基取代。特別的“c1-6-烷氧基-c1-6-烷基”是甲氧基-c1-6-烷基。實例是甲氧基甲基，甲氧基乙基等。術語“c3-6-環烷基”是指3至8元碳環，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基。特別的是具有3，4，5或6元碳環的環烷基。具體是環丙基。術語"c1-6-烷氧基"，單獨或與其他基團組合，代表-o-c1-6-烷基，其可以是直連或支鏈的，具有單個或多個分支，其中所述烷基通常包含1至6個碳原子，例如，甲氧基(ome，meo)，乙氧基(oet)，丙氧基，異丙氧基(i-丙氧基)，正丁氧基，i-丁氧基(異丁氧基)，2-丁氧基(仲丁氧基)，t-丁氧基(叔丁氧基)，異戊氧基(i-戊氧基)等。特別的“c1-6-烷氧基”是具有1至4個碳原子的基團。具體的是乙氧基和甲氧基。術語“鹵素-c1-6-烷氧基”，單獨或與其他基團組合，是指如本文中所述的c1-6-烷氧基，其被一個或多個鹵素，尤其是氟取代。具體的“鹵素-c1-6-烷氧基”是氟-c1-6-烷氧基。特別的“鹵素-c1-6-烷氧基”是chf2-cf2-ch2-o-，chf2-o-和cf2-o-。術語“藥用載體”和“藥用輔助物質”是指與制劑的其他成分相容的載體和輔助物質如稀釋劑或賦形劑。術語“藥物組合物”包括包含預定量或比例的特定成分的產品，以及通過組合特定量的特定成分直接地或間接地得到的任何產品。尤其是，它包括包含一種或多種活性組分，和任選的包含惰性成分的載體的產品，以及由任何兩種以上的成分的組合、復合或聚集，或者由一種或多種成分的分解，或由一種或多種成分的其他類型的反應或相互作用直接地或間接地得到的任何產物。術語“抑制劑”表示與特定受體的特定配體競爭、減少或防止該特定受體與該特定配體的結合或者減少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。術語“半最大抑制濃度”(ic50)是指在體外獲得生物過程的50％抑制所需的特定化合物的濃度。可以將ic50值對數地轉換為pic50值(-logic50)，其中較大的值表示指數地增加的潛力。ic50值不是絕對值而依賴于試驗條件例如所采用的濃度。可以將ic50值使用cheng-prusoff公式(biochem.pharmacol.(1973)22:3099)轉換為絕對抑制常數(ki)。術語“抑制常數”(ki)是指特定抑制劑對受體的絕對結合親和性。其使用競爭結合測定測量，并且等于如果不存在競爭配體(例如放射性配體)特定抑制劑將占據受體的50％的情況下的濃度。可以將ki值對數地轉換為pki值(-logki)，其中較大的值表示指數地增加的潛力。“治療有效量”意指當被給藥于受試者用于治療疾病狀態時，足以實現對于疾病狀態的這種治療的化合物的量。“治療有效量”將依賴于化合物、所治療的疾病狀態、所治療的疾病的嚴重性、受試者的年齡和相對健康狀況、給藥的路線和形式、主治醫師或獸醫師的判斷以及其他因素而變化。術語“如本文所定義的”和“如本文所描述的”當涉及變量時通過引用結合變量的寬泛定義以及如果有的話，具體的、更具體的和最具體的定義。當涉及化學反應時術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在合適的條件下加入或混合兩種以上的試劑以制備所示和/或所需的產物。應該明白產生所示和/或所需產物的反應可能不一定直接得自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能產生最終導致所示和/或所需產物的形成的一種或多種中間體。術語“芳族的”是指如文獻中所定義的芳香性的傳統概念，尤其是在iupac-compendiumofchemicalterminology，2nd，a.d.mcnaught和a.wilkinson(編輯).blackwellscientificpublications，oxford(1997)中所定義。術語“藥用賦形劑”是指在配制藥物產品中使用的不具有治療活性并且無毒的任意成分，如崩解劑、粘合劑、填充劑、溶劑、緩沖劑、張度劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。當在化學結構中存在手性碳時，意圖是該結構包括作為純立體異構體的與該手性碳相關的所有立體異構體以及其混合物。本發明還提供藥物組合物、使用上述化合物的方法和制備上述化合物的方法。所有單獨的實施方案可以進行組合。本發明的一個實施方案提供式i化合物，其中n是2或3；r1選自由以下各項組成的組：i)h，ii)鹵素，iii)c1-6-烷基，和iv)鹵素-c1-6-烷基；r2選自由以下各項組成的組：i)h，ii)鹵素，iii)c1-6-烷基，和iv)鹵素-c1-6-烷基；r3選自由以下各項組成的組：i)芳基，ii)被1-4個單獨選自以下各項的取代基取代的芳基：氨基，氰基，鹵素，鹵素-c1-6-烷基，鹵素-c1-6-烷氧基，c1-6-烷氧基，c1-6-烷氧基-c1-6-烷基，c2-6-炔基-c1-6-烷氧基，c2-6-炔基，c1-6-烷基，c3-6-環烷基，任選地被1至4個單獨選自由鹵素，氰基，c1-6-烷基和c1-6-烷氧基組成的組的取代基取代的c3-6-環烷基，c3-6-環烷基-c1-6-烷氧基和c3-6-環烷基-c1-6-烷氧基，其中所述環烷基單元被1至4個單獨選自由鹵素，氰基，c1-6-烷基和c1-6-烷氧基組成的組的取代基取代；iii)雜芳基，和iv)被1-4個單獨選自以下各項的取代基取代的雜芳基：氨基，氰基，鹵素，鹵素-c1-6-烷基，鹵素-c1-6-烷氧基，c1-6-烷氧基，c1-6-烷氧基-c1-6-烷基，c2-6-炔基-c1-6-烷氧基，c2-6-炔基，c1-6-烷基，c3-6-環烷基，任選地被1至4個單獨選自由鹵素，氰基，c1-6-烷基和c1-6-烷氧基組成的組的取代基取代的c3-6-環烷基，c3-6-環烷基-c1-6-烷氧基和c3-6-環烷基-c1-6-烷氧基，其中所述環烷基單元被1至4個單獨選自由鹵素，氰基，c1-6-烷基和c1-6-烷氧基組成的組的取代基取代；或其藥用鹽。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其中r1是c1-6-烷基。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其中r1是甲基。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其中r2是c1-6-烷基或鹵素-c1-6-烷基。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其中r2是甲基或ch2f。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其中r2是c1-6-烷基。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其中r2是甲基。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其中r3是被1-4個單獨選自以下各項的取代基取代的雜芳基：氨基，氰基，鹵素，鹵素-c1-6-烷基，鹵素-c1-6-烷氧基，c1-6-烷氧基，c1-6-烷氧基-c1-6-烷基，c2-6-炔基-c1-6-烷氧基，c2-6-炔基，c1-6-烷基，c3-6-環烷基，任選地被1至4個單獨選自由鹵素，氰基，c1-6-烷基和c1-6-烷氧基組成的組的取代基取代的c3-6-環烷基，c3-6-環烷基-c1-6-烷氧基和c3-6-環烷基-c1-6-烷氧基，其中所述環烷基單元被1至4個單獨選自由鹵素，氰基，c1-6-烷基和c1-6-烷氧基組成的組的取代基取代。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其中r3是被氰基和c1-6-烷基取代的雜芳基。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其中r3是被氰基和甲基取代的吡啶基。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其是式ia的化合物，其中n，r1和r2如權利要求1中所述并且r4單獨選自以下各項：氨基，氰基，鹵素，鹵素-c1-6-烷基，鹵素-c1-6-烷氧基，c1-6-烷氧基，c1-6-烷氧基-c1-6-烷基，c2-6-炔基-c1-6-烷氧基，c2-6-炔基，c1-6-烷基，c3-6-環烷基，任選地被1至4個單獨選自由鹵素，氰基，c1-6-烷基和c1-6-烷氧基組成的組的取代基取代的c3-6-環烷基，c3-6-環烷基-c1-6-烷氧基和c3-6-環烷基-c1-6-烷氧基，其中所述環烷基單元被1至4個單獨選自由鹵素，氰基，c1-6-烷基和c1-6-烷氧基組成的組的取代基取代，本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其選自由以下各項組成的組：n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，和n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，或其藥用鹽。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其選自由以下各項組成的組：n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體a),n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體b),n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體d),n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，和n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，或其藥用鹽。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其選自由以下各項組成的組：n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體a),n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體b),n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體d),n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，和n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，或其藥用鹽。本發明的某實施方案提供如本文中所述的式i的化合物，其選自由以下各項組成的組：n-(6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺,n-(6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(立體異構體a),n-(6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(立體異構體b)，和n-(6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(立體異構體d),或其藥用鹽。本發明的一個特定實施方案提供通過本文所述的方法制備的如本文所述的式i化合物。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式i化合物，其用作治療活性物質。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式i化合物，其用作bace1活性的抑制劑。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式i化合物，其用作治療活性物質，所述治療活性物質用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式i化合物，其用作治療活性物質，所述治療活性物質用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文所述的式i化合物和藥用載體和/或藥用輔助物質。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式i化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于抑制bace1活性。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式i化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式i化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式i化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供如本文中所述的式i化合物，所述化合物用于抑制bace1活性。本發明的一個特定實施方案提供如本文中所述的式i化合物，所述化合物用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供如本文中所述的式i化合物，所述化合物用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供一種用于抑制bace1活性，特別是用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向人類或動物給藥如本文所述的式i化合物。本發明的一個特定實施方案提供一種用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向人類或動物給藥如本文所述的式i化合物。此外，本發明包括式i化合物的所有旋光異構體，即非對映異構體、非對映異構體混合物、外消旋混合物、所有它們相應的對映體和/或互變異構體以及它們的溶劑化物。本領域技術人員將認識到式i化合物可以以互變異構形式存在所有互變異構形式都被涵蓋在本發明中。式i化合物可以含有一個以上不對稱中心，并且因此可以作為以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構體混合物和單獨的非對映異構體。取決于分子上不同取代基的性質，可以存在另外的不對稱中心。每個這種不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構體，并且意圖是以混合物形式的、作為純的或部分提純的化合物的所有可能的光學異構體和非對映異構體均包含在本發明的范圍內。本發明意欲涵蓋這些化合物的所有這種同分異構形式。可以如本領域中所公知的通過本文所公開的方法的適當修改形式實現這些非對映體的獨立合成或它們的層析分離。可以通過結晶產物或結晶中間體的x射線晶體學確定它們的絕對立體化學，如果需要，將其用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生化。如果需要，可以將該化合物的外消旋混合物分離以將單獨的對映體分離。可以通過本領域已知的方法進行分離，如化合物的外消旋混合物與對映體純化合物的偶聯以形成非對映異構體混合物，之后通過標準方法分離單獨的非對映異構體，如分級結晶或色譜。在實施方案中，在提供旋光純對映異構體的情況下，旋光純對映異構體意指化合物含有>90重量％的所需異構體，特別是>95重量％的所需異構體，或者更特別是>99重量％的所需異構體，所述重量百分比基于化合物的一種或多種異構體的總重量。可以通過手性選擇合成或通過對映體的分離制備手性純或手性富集的化合物。可以對最終產物或者備選地對合適的中間體進行對映體的分離。方案1:一般方案a式iii的(甲基硫基丙烷)腈中間體可以通過將甲醇鈉與式ii的腈(其中lg是離去基團如氯或溴)在溶劑如乙腈中在室溫至回流反應來制備。式iv的化合物根據本領域中已知的方法，例如通過用有機堿如二異丙基氨基化鋰或二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰和親電子試劑如1-氯-3-碘丙烷連續處理式iii的化合物獲得。式v的亞砜中間體通過將式iv的化合物用氧化劑如高碘酸鈉在溶劑混合物如1,4-二烷和水中在室溫處理來獲得。式vi的化合物通過本領域中已知的方法從式v的亞砜中間體獲得，例如通過用碘苯二乙酸酯，三氟乙酰胺和氧化鎂在溶劑如二氯甲烷中在室溫使用催化量的乙酸二銠二聚物處理來獲得。式vii的磺基肟中間體可以通過使用碳酸鉀在甲醇中水解式vi的化合物來制備。式viii-a和viii-b的中間體可以通過在溶劑如四氫呋喃中在室溫至回流使用堿如氫化鈉的分子內烷基化從式vii的中間體制備。備選地，式viii-a和viii-b的中間體可以通過在溶劑如乙腈中在室溫至回流，使用堿如碳酸銫或碳酸鉀進行分子內烷基化來制備。方案2:一般方案b式x的中間體可以通過用堿如二異丙基氨基化鋰在四氫呋喃中在-78℃和用三乙基氯硅烷連續處理式ix的化合物來制備。式xi的中間體可以通過用堿如二異丙基氨基化鋰在四氫呋喃中在-78℃和用二甲基乙酰胺連續處理式x的化合物來制備。用(r)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺在乙酸乙酯中在60℃使用乙醇鈦(iv)處理式xi的中間體，得到式xii的酮亞胺中間體。方案3:一般方案c式xiii的中間體可以通過用二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰在二氯甲烷中在-60℃和用式xii的酮亞胺中間體連續處理式viii的磺基肟中間體來制備。備選地，式xiii的中間體可以通過用正丁基鋰在四氫呋喃中在-78℃和用式xiii的酮亞胺中間體連續處理式viii的磺基肟中間體來制備。用氯化氫在甲醇中在0℃將式xiii的中間體脫保護，得到式xiv的中間體，其可以根據本領域中已知的方法(例如用氯化銅(i)在乙醇中在75℃處理或用三甲基鋁在甲苯中在室溫至60℃處理)環化為式xv的中間體。用二碳酸二叔丁酯在四氫呋喃中在室溫處理式xv的中間體，得到式xvi的中間體，其可以通過用氟化鉀和乙酸在四氫呋喃/n,n-二甲基甲酰胺中在室溫處理轉變為式xvii的中間體。式xxx的氨基吡啶中間體可以通過用疊氮化鈉和抗壞血酸鈉在1,4-二烷/水中在70℃使用碘化銅(i)和反式-n,n'-二甲基環己烷-1,2-二胺處理從式xviii的中間體制備。式xix的中間體可以通過用式xvi的酸中間體處理式xviii的氨基吡啶中間體來制備，所述式xvi的酸中間體可商購或容易根據本領域中公知的方法和起始材料，用活化劑如1-氯-n,n,2-三甲基丙-1-烯-1-胺或草酰氯在二氯甲烷中制備。用三氟乙酸在二氯甲烷中處理式xix的中間體得到式i的化合物。方案4:一般方案d式xx的中間體可以通過用堿如正丁基鋰在無水二乙醚中在-78℃和用n-甲氧基-n-甲基乙酰胺連續處理式ix的化合物來制備。用(r)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺在無水四氫呋喃中在60℃使用乙醇鈦(iv)處理式xx的中間體，得到式xxi的酮亞胺中間體。方案5:一般方案e式xxii的化合物根據本領域中已知的方法，例如通過用氧化劑如高碘酸鈉在溶劑混合物如1,4-二烷和水中在室溫或用m-cpba在二氯甲烷中在0℃處理式iii的化合物獲得。式xxiii的化合物通過用適當的堿，如氫化鈉或二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰和親電子試劑如烯丙基溴在溶劑如四氫呋喃中處理化合物xxii來獲得。式xxiv的磺基肟中間體通過本領域中已知的方法，例如通過用二乙酰氧基氧亞碘酰苯，4-硝基苯磺酰胺在溶劑如乙腈中在60℃使用催化量的硝酸銀和合適的配體如4,4’,4”-三叔丁基-2,2’:6’,2”-三吡啶處理從式xxiii的化合物制備。式xxv的磺基肟可以通過使用苯硫酚和碳酸銫在乙腈中水解式xxiv的化合物制備。通過用適當的堿如氫化鈉和親電子試劑如烯丙基碘在作為溶劑的二甲氧基乙烷中連續處理從化合物xxv合成式xxvi的中間體。式xxvii的環結構通過以下步驟從化合物xxvi獲得：使用催化量的第二代grubbs催化劑進行置換反應，產生四種立體異構體的混合物，其可以通過在二氧化硅上色譜分離為兩種外消旋混合物xxvii-a和xxvii-b。式xxviii-a和xxviii-b的環狀磺基肟結構通過使用適當的催化劑如炭載鈀在加壓的氫氣氛下在合適的溶劑如乙醇或甲醇中分別還原中間體xxvii-a和xvii-b來制備。方案6:一般方案f酮亞胺中間體xxi可以然后在強堿(例如堿金屬六甲基二硅氮化物，如六甲基二硅氮化鋰，堿金屬二異丙基氨基化物，如二異丙基氨基化鋰，或烷基鋰，如正丁基鋰)的存在下與磺基肟xxviii-a，在無水條件下在合適的非質子溶劑，例如四氫呋喃中反應，形成中間體mix-a-xxix，為2種主要立體異構體的混合物。單個立體異構體xxix-a和xxix-b在此階段可以通過在二氧化硅上色譜分離。方案7:一般方案g用氯化氫在甲醇中在0℃將式例如立體異構體xxix-a的中間體脫保護，得到式xxx-a的中間體，根據本領域中已知的方法，例如用氯化銅(i)在乙醇中在75℃處理或用三甲基鋁在甲苯中在室溫至60℃處理，將其環化為式xxxi-a的中間體。用二碳酸二叔丁酯和合適的堿如三乙胺或二異丙基乙胺在四氫呋喃中在室溫處理式xxxi-a的中間體，得到式xxxii-a的中間體。式xxxiii-a的氨基吡啶中間體可以從式xxxii-a的中間體通過用疊氮化鈉和抗壞血酸鈉在1,4-二烷/水的混合物中在70℃，使用催化量的碘化銅(i)和合適的二胺配體如反式-n,n'-二甲基環己-1,2-二胺處理來制備。式xxxiv-a的中間體可以通過用羧酸處理式xxxiii-a的氨基吡啶中間體來制備，所述羧酸可商購或根據本領域中公知的方法和起始材料，利用活化劑如1-氯-n,n,2-三甲基丙-1-烯-1-胺在二氯甲烷中容易地制備。最后將式xxxiv-a的中間體用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和1,3-二甲氧基苯在無水二氯甲烷在0℃脫保護，得到式i-a的化合物，為單個立體異構體。類似于在上述方案7中對于中間體xxix-a向中間體i-a的轉化描述的化學作用，中間體xxix-b可以轉化為化合物i-b，為單個立體異構體。方案8:一般方案h備選地，并且以類似的方式，關鍵中間體xxi還可以與磺基肟xxviii-b在強堿，例如堿金屬六甲基二硅氮化物，如六甲基二硅氮化鋰，堿金屬二異丙基氨基化物，如二異丙基氨基化鋰，或烷基鋰，如正丁基鋰的存在下，在無水條件下，在合適的非質子溶劑，例如四氫呋喃中，形成中間體mix-b-xxix，為立體異構體的混合物，與mix-a-xxix中間體相比，在該階段更難以通過色譜分離。用氯化氫在甲醇中在0℃將式mix-b-xxix的中間體脫保護，得到式mix-xxx的中間體，為立體異構體的混合物，其單個立體異構體xxx-c和xxx-d可以通過在二氧化硅上色譜分離。方案9:一般方案i類似于以上在方案7中對于中間體xxx-a向中間體i-a的轉化所述的化學作用，更高極性的中間體xxx-d可以轉化為i-d。方案10:一般方案j式x的中間體可以通過用堿如二異丙基氨基化鋰在四氫呋喃中在-78℃和用三乙基氯硅烷連續處理式ix的化合物來制備。式xxxv的中間體可以通過用堿如二異丙基氨基化鋰在四氫呋喃中在-78℃和用氟乙酸甲酯連續處理式x的化合物來制備。用(r)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺在乙酸乙酯中在60℃使用乙醇鈦(iv)處理式xxxv的中間體，得到式xxxvi的酮亞胺中間體。方案11:一般方案k式xiii-a和xiii-b的中間體可以通過用二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰在二氯甲烷中在-60℃和用式xii的酮亞胺中間體連續處理式viii-a的磺基肟中間體來獲得。備選地，式xiii-a和xiii-b的中間體可以通過用正丁基鋰在四氫呋喃中在-78℃和式xii的酮亞胺中間體連續處理式viii-a的磺基肟中間體來制備。用氟化鉀和乙酸在四氫呋喃/n,n-二甲基甲酰胺混合物中在室溫處理式xiii-a或xiii-b的中間體，得到式xxxvii-a或xxxvii-b的中間體。用氯化氫在甲醇中在0℃將式xxxvii-a或xxxvii-b的中間體脫保護，得到式xxxviii-a或xxxviii-b的中間體，其可以根據本領域中已知的方法，例如用溴化銅(i)在乙醇中在75℃處理或用三甲基鋁在甲苯中在室溫至60℃處理，環化為式xxxix-a或xxxix-b的中間體。用二碳酸二叔丁酯在四氫呋喃中在室溫處理式xxxix-a或xxxix-b的中間體，得到式xvii-a或xvii-b的中間體。式xviii-a或xviii-b的氨基吡啶中間體可以通過用疊氮化鈉和抗壞血酸鈉在1,4-二烷/水中在70℃使用碘化銅(i)和反式-n,n'-二甲基環己-1,2-二胺處理，從式xvii-a或xvii-b的中間體制備。式xix-a或xix-b的中間體可以通過用式xvi的酸中間體處理式xviii-a或xviii-b的氨基吡啶中間體來制備，所述酸中間體可以商購或根據本領域中公知的方法和起始材料，利用活化劑如1-氯-n,n,2-三甲基丙-1-烯-1-胺或草酰氯在二氯甲烷中容易地制備。備選地，式xix-a或xix-b的中間體可以通過用式xvi的酸中間體處理式xviii-a或xviii-b的氨基吡啶中間體來制備，所述酸中間體可商購或根據本領域中公知的方法和起始材料，利用活化劑如丙基磷酸酐和堿如三乙胺或許尼希堿在溶劑如四氫呋喃中在室溫至回流容易地制備。用過量三氟乙酸在二氯甲烷中在室溫處理式xix-a或xix-b的中間體，得到式i-a或i-b的化合物。方案12:一般方案l式i-c和i-d的化合物可以類似于以上在方案11中對于化合物i-a和i-b的合成所描述的化學作用，從式xii的酮亞胺中間體和式viii-b的磺基肟中間體開始制備。方案13:一般方案m式i-e和i-f的化合物可以類似于在以上方案11中對于化合物i-a和i-b的合成所描述的化學作用，從式xxxvi的酮亞胺中間體和式viii-a的磺基肟中間體制備。方案14:一般方案n式i-g和i-h的化合物可以類似于在以上方案11中對于化合物i-a和i-b的合成所述的化學作用，從式xxxvi的酮亞胺中間體和式viii-b的磺基肟中間體開始制備。可以通過本領域技術人員已知的標準方法獲得相應的與酸的藥用鹽，例如通過將式i化合物溶解在合適的溶劑如二烷或四氫呋喃中并加入合適量的相應的酸獲得。通常可以通過過濾或通過色譜分離產物。用堿將式i化合物轉化為藥用鹽可以通過將這種化合物用這樣的堿處理而進行。形成這種鹽的一種可能方法是例如通過向該化合物在合適的溶劑(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n當量的堿鹽如m(oh)n，其中m＝金屬或銨陽離子，并且n＝氫氧根陰離子的數量，并且通過蒸發或冷凍干燥移除溶劑。特別的鹽是鹽酸鹽、甲酸鹽和三氟乙酸鹽。在其制備未被描述在實施例中的情況下，可以根據類似方法或根據在此給出的方法制備式i化合物以及所有中間體產物。原材料是可商購的，本領域已知的或者可以通過本領域已知方法或與其類似的方法制備。應理解，可以將本發明中通式i化合物在官能團處進行衍生以提供能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。藥理學測試式i化合物和它們的藥用鹽擁有有價值的藥理學特性。已經發現本發明的化合物與bace1活性的抑制有關。按照在下文中給出的測試研究該化合物。細胞aβ-降低測定：可以使用aβ40alphalisa測定。將hek293app細胞接種在96孔微量滴定板中的細胞培養基(iscove’s，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/鏈霉素)中，至約80％會合并且將化合物以在1/3體積培養基中的3x濃度加入(保持終dmso濃度為1％v/v)。在加濕培養箱中在37℃和5％co2下孵育18-20hrs后，收獲培養上清，用于使用perkin-elmer人淀粉樣蛋白β1-40(高特異性)試劑盒(cat#al275c)確定aβ40濃度。在perkin-elmerwhiteoptiplate-384(cat#6007290)中，將2ul培養上清與2μl10xalphalisa抗-haβ受體珠+生物素化抗體抗-aβ1-40mix(50μg/ml/5nm)合并。室溫孵育1小時后，將16μl的1.25x鏈霉親和素(sa)供體珠制備物(25μg/ml)加入并且在暗處孵育30分鐘。然后使用envision-alpha讀數器記錄在615nm處的光發射。將培養上清中aβ40水平計算為最大信號(用1％dmso而不用抑制劑處理的細胞)的百分比。使用excelxlfit軟件計算ic50值。降低野生型小鼠腦中的aβ40:動物和安置條件.將動物維持在12/12h明/暗循環，明亮在上午6點開始，并且在明亮期期間進行實驗。動物安置和實驗步驟符合倫理和法律準則并且得到當地獸醫當局批準。實驗.將雌性c57bl/6j小鼠用30mg/kg化合物的劑量處理，每個治療組3-4只動物。將測試化合物溶解在5％etoh，10％solutol中，并且以10ml/kg口服給藥。4h后，處死動物并且收集腦和血漿。將腦切成兩半并且立即在干冰上冷凍。將腦用于測量aβ40并且血漿用于確定化合物暴露。用于腦裂解物中aβ40確定的方法按照已知步驟(lanz，t.a.；schachter，j.b.demonstrationofacommonartifactinimmunosorbentassaysofbrainextracts:developmentofasolidphaseextractionprotocoltoenablemeasurementofamyloid-βfromwild-typerodentbrain.j.neurosci.methods2006，157，71-81)。將腦組織在2％dea緩沖液中在rochemagnalyser(20″，4000rpm)中勻漿，并且接著在100000g離心1h。將dea降低至在50mmnacl中0.2％并且將一半dea裂解物通過oasis固相提取板(waters；目錄號186000679)，該oasis固相提取板已經用meoh活化并且在dh2o(每個1ml)中平衡。在10％和30％meoh(每個1ml)中洗滌后，將aβ-肽在0.8ml在90％meoh中的2％nh4oh中洗脫。將洗脫物經n2流干燥，并且將干燥的樣品在30μl的alphalisa測定緩沖液中恢復。通過alphalisa測定(perkin-elmer)確定aβ40。在白色96孔，半區域微孔板(perkin-elmer目錄號6005561)中，將20μl恢復的樣品與5μl生物素化的bap-24(對aβ40的c末端特異)混合(brockhaus，m.；grunberg，j.；rohrig，s.；loetscher，h.；wittenburg，n.；baumeister，r.；jacobsen，h.；haass，c.caspasemediatedcleavageisnotrequiredfortheactivityofpresenilinsinamyloidogenesisandnotchsignaling.neuroreport1998，9，1481-1486.)儲液＝4.4mg/ml，f.c.5.5μg/ml)，并且5μl252q6受體珠(252q6抗體，invitrogenamb0062)之前已經與alphalisa受體珠(perkin-elmer目錄號6772002)綴合；最終稀釋度1:500)。將混合物在室溫在暗處溫育1h。然后加入20μl鏈霉親和素包被的供體珠(perkin-elmer目錄號6760002，最終稀釋度1:125)，并將該最終混合物在暗處在室溫溫育另外30min，之后在alphascreen讀數器(perkin-elmerenvision2104)中測量rfu。在治療的動物中對于aβ40獲得的值與媒介物組中的值相關并且以％給出。備選地，按照制造商的使用說明，將商用elisa用于aβ40確定(wakoelisa:("human/ratβamyloid(40)elisakitwakoii"；目錄號294-64701)。此外，在這里，aβ-降低效率計算為媒介物組的百分數。表1:藥理學數據藥物組合物式i化合物和藥用鹽可以用作治療活性物質，例如以藥物制劑的形式。該藥物制劑可以口服服用，例如，以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式。然而，也可以通過直腸實現給藥，例如，以栓劑的形式，或者經腸胃外給藥，例如，以針劑的形式。可以將式i化合物及其藥用鹽與制藥學惰性的、無機或有機的載體進行加工用于制備藥物制劑。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為用于片劑、包衣片劑、糖錠和硬明膠膠囊的載體。適用于軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情況下經常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適合的載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。適用于栓劑的載體是，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有藥用助劑物質如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學上有價值的物質。含有式i化合物或其藥用鹽以及治療惰性載體的藥物也可以通過本發明提供，與用于其制備的方法一樣，所述方法包括將一種或多種式i化合物和/或其藥用鹽以及，如果需要，一種或多種其他有治療價值的物質與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖給藥形式。劑量可以在寬范圍內變化，當然，在每個具體病例中必須根據個體需求而調節。在口服給藥的情形中，用于成人的劑量可以從約0.01mg/天變化至約1000mg/天的通式i化合物或相應量的其藥用鹽。該日劑量可以以單一劑量給藥或以分開的劑量給藥，并且此外，當需要時，也可以超過該上限。以下實施例說明本發明，但不對其進行限制，而是僅作為其示例。藥物制劑便利地含有約1-500mg，尤其是1-100mg的式i化合物。根據本發明的組合物的實例為：實施例a以通常方式制造具有以下組成的片劑：表2：可能的片劑組成制造過程：1.將成分1、2、3和4混合，并用純水粒化。2.將顆粒在50℃下干燥。3.使顆粒通過合適的研磨設備。4.加入成分5并混合三分鐘；在合適的壓機上壓制。實施例b-1制備具有以下組成的膠囊：表3：可能的膠囊成分組成制造過程：1.將成分1、2和3在合適的混合機中混合30分鐘。2.加入成分4和5，并混合3分鐘。3.填充至合適的膠囊中。將式i化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合機中混合，并且之后在粉碎機中混合。將混合物送回混合機；將滑石加入其中并充分混合。將混合物通過機器填充至合適的膠囊中，例如硬明膠膠囊。實施例b-2制備具有以下組成的軟明膠膠囊：成分mg/膠囊式i化合物5黃蠟8氫化大豆油8部分氫化的植物油34大豆油110總計165表4：可能的軟明膠膠囊成分組成成分mg/膠囊明膠75甘油85％32karion838(干物質)二氧化鈦0.4氧化鐵黃1.1總計116.5表5：可能的軟明膠膠囊組成制造過程將式i化合物溶解在其他成分的溫暖熔體中，并將混合物填充至適當大小的軟明膠膠囊中。根據一般程序處理所填充的軟明膠膠囊。實施例c制備以下組成的栓劑：成分mg/栓劑式i化合物15栓劑塊1285總計1300表6：可能的栓劑組成制造過程將栓劑塊在玻璃或鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45℃。之后，將細粉化的式i化合物加入其中并攪拌直至其完全分散。將混合物倒入合適大小的栓劑模具中，放置冷卻；之后將栓劑從模具移出并單獨地包裝在蠟紙或金屬箔中。實施例d制備以下組成的針劑：成分mg/針劑式i化合物3聚乙二醇400150乙酸適量至ph5.0針劑用水至1.0ml表7：可能的針劑組成制造過程將式i化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。將ph通過乙酸調節至5.0。通過加入余量的水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，使用適當過量裝入小瓶中并滅菌。實施例e制造以下組成的小藥囊：成分mg/小藥囊式i化合物50乳糖，細粉1015微晶纖維素(avicelph102)1400羧甲基纖維素鈉14聚乙烯吡咯烷酮k3010硬脂酸鎂10香味添加劑1總計2500表8：可能的小藥囊組成制造過程將式i化合物與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。實驗部分為說明本發明提供以下實施例。它們不應被認為是作為本發明的范圍的限定，而僅作為其代表。式x的中間體2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶在-20℃向二異丙胺(130g，183ml，1.28mol)在四氫呋喃(1500ml)中的溶液中加入四氫呋喃中的1.6m正丁基鋰(800ml，1.28mol)。將反應混合物加溫至0℃并且攪拌另外30分鐘。在-70℃加入由2-溴-5-氟吡啶(205g，1.16mol)在四氫呋喃(200ml)中組成的溶液。60分鐘后，在30分鐘內逐滴加入三乙基氯硅烷(193g，217ml，1.28mol)。在-70℃繼續攪拌1h并且隨后加溫至-30℃。將反應混合物倒在1m氯化氫水溶液(1000ml)13-％氯化銨水溶液的混合物上。分層。將水層用叔丁基甲醚(2000ml)萃取。將合并的有機層用一個1500-ml份的水洗滌并且在真空中濃縮，得到粗制標題化合物(345g，定量的)，為橙色油狀物，在不進一步純化的情況下用于下一步驟。msm/e:290，292([m+h]+)。式xi的中間體1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮在-20℃向二異丙胺(160g，225ml，1.55mol)在四氫呋喃(2200ml)中的溶液中加入四氫呋喃中的1.6m正丁基鋰(950ml，1.52mol)。將反應混合物加溫至0℃并且攪拌另外30分鐘。在30分鐘內在-70℃逐滴加入2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(338g，1.16mol)在四氫呋喃(300ml)中的溶液。在80分鐘后，在10分鐘內逐滴加入n,n-二甲基乙酰胺(107g，115ml，1.22mol)。去除冷浴并且將反應混合物倒在25-％氯化氫水溶液(255g，227ml，1.75mol)，10-％氯化鈉水溶液(2500ml)的混合物上。分層。將水層用叔丁基甲醚(2500ml)萃取。將合并的有機層在真空中濃縮，得到粗制標題化合物(392g，定量的)，為深棕色粘性油狀物，在不進一步純化的情況下用于下一步驟。msm/e:332，334([m+h]+)。式xxxv的中間體1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟乙酮在-40℃向二異丙胺(3.83g，5.4ml，37.9mmol，eq:1.1)在四氫呋喃(70ml)中的溶液中加入正丁基鋰，1.6m于正己烷中(23.7ml，37.9mmol，eq:1.1)。去除干冰/丙酮浴并且在-10℃繼續攪拌20min。在-70℃將2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(10g，34.5mmol，eq:1)作為在四氫呋喃(10ml)中的溶液加入。繼續攪拌30分鐘。加入2-氟乙酸甲酯(3.25ml，41.3mmol，eq:1.2)。繼續攪拌30分鐘。將反應用飽和氯化銨溶液(20ml)在-40℃猝滅。去除冷浴并且繼續攪拌45分鐘。將反應混合物在tbme(50ml)和飽和氯化銨溶液(50ml)之間分配。分層。將水層用一個100-ml份的tbme萃取。將合并的有機層用一個50-ml份的鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，得到粗制標題化合物，其在不進一步純化的情況下用于下一步驟。msm/e:350，352([m+h]+)。式xii的酮亞胺(r,e)-n-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮(200g，512mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(77.5g，640mmol)在乙酸乙酯(2000ml)中的混合物中加入乙醇鈦(iv)(187g，171ml，819mmol)。將反應混合物在60℃加熱并且攪拌過夜。將去除加熱浴并將過量乙醇鈦(iv)通過在40℃加入水(24.0g，24ml，1.33mol)猝滅。通過過濾去除固體并且用兩個500-ml份的水洗滌。將濾液用一個1000-ml份的5-％氯化氫水溶液和一個5-％碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。通過用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的急驟色譜純化，得到標題化合物，為棕色粘性油狀物。msm/e:435，437([m+h]+)。式xxxvi的酮亞胺(r,e)-n-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺在室溫向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟乙酮(11.9g，34mmol，eq:1)和(r)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(5.35g，44.2mmol，eq:1.3)在乙酸乙酯(136ml)中的混合物中加入乙醇鈦(iv)(12.4g，11.4ml，54.4mmol，eq:1.6)。將反應混合物在50℃(50℃的加熱板)加熱6h。用冷水浴替代加熱浴并且繼續攪拌5min。加入水(1.59g，1.59ml，88.3mmol，eq:2.6)。繼續攪拌1h。形成棕色沉淀。通過過濾去除固體并且用三個50-ml份的乙酸乙酯洗滌。將濾液用一個100-ml份的水/鹽水(1:1)和一個100-ml份的鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜，用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到標題化合物(7.2g，47％)，為淺棕色粘性油狀物。msm/e:453，455([m+h]+)。式iii的中間體2-(甲基硫基)丙腈在0-5℃向2-氯丙腈(20.2g，20ml，215mmol)在乙腈(107ml)中的溶液中加入小部分硫代甲醇鈉(19.6g，279mmol)。加入后去除冷浴并且將反應混合物在回流下加熱60分鐘。去除加熱浴并且繼續攪拌15h。30分鐘后，加入100-ml份的叔丁基甲醚。通過過濾去除固體并且用叔丁基甲醚洗滌。將濾液在真空中濃縮。將殘留物在叔丁基甲醚(50ml)中研磨。通過過濾去除固體。將濾液在真空中濃縮，得到標題化合物(21.7g，定量的)，為淺棕色油狀物，其在不進一步純化的情況下用于下一步驟。msm/e:101([m]+)。式iv的中間體5-氯-2-甲基-2-(甲基硫代)戊腈在-15至-10℃向2-(甲基硫基)丙腈(10.0g，98.8mmol)在四氫呋喃(99ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰在四氫呋喃/乙基苯中的1.0m溶液(109ml，109mmol)。1h后，以快速的方式加入1-氯-3-碘丙烷(22.2g，11.5ml，109mmol)。加入后去除冷浴，并且繼續攪拌2h。將反應混合物在叔丁基甲醚(100ml)和飽和氯化銨水溶液(50ml)之間分配。分層。將有機層用一個100-ml的飽和氯化銨水溶液和一個100-ml份的鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過急驟色譜，用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到標題化合物(12.4g，71％)，為淺黃色油狀物。msm/e:177([m]+)。式v的亞砜中間體5-氯-2-甲基-2-(甲基亞磺酰基)戊腈向5-氯-2-甲基-2-(甲基硫基)戊腈(12.4g，69.8mmol)在1,4-二烷(70ml)/水(140ml)中的溶液中加入高碘酸鈉(14.9g，69.8mmol)。將反應混合物攪拌4h。以一個部分加入其余高碘酸鈉(1.49g，6.98mmol)。將反應混合物攪拌2h。通過過濾去除固體并且用四氫呋喃洗滌。蒸發溶劑。將水性殘留物在乙酸乙酯(100ml)和鹽水(100ml)之間分配。分層。將水層用兩個100-ml的乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用一個100-ml的鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，得到粗制標題化合物(13.7g，定量的)，為橙色粘性油狀物，其在不進一步純化的情況下用于下一步驟。msm/e:194([m+h]+)。式vi的中間體n-[(5-氯-2-氰基戊-2-基)(甲基)氧代-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙酰胺向5-氯-2-甲基-2-(甲基亞磺酰基)戊腈(13.4g，69.2mmol)，2,2,2-三氟乙酰胺(15.6g，138mmol)，氧化鎂(11.4g，277mmol)和乙酸銠(ii)二聚物(0.764g，1.73mmol)在二氯甲烷(692ml)中的懸浮液中加入碘苯二乙酸酯(33.4g，104mmol)。將反應混合物攪拌72h。通過過濾去除固體并且用二氯甲烷洗滌。蒸發溶劑。通過急驟色譜，用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到標題化合物(7.1g，34％)，為棕色粘性油狀物。msm/e:303([m-h]+)。式viii-a的中間體反式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和式viii-b的中間體順式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物在0-5℃向n-[(5-氯-2-氰基戊-2-基)(甲基)氧代-λ6-亞硫基]-52,2,2-(11.5g，37.7mmol，eq:1)在甲醇(126ml)中的溶液中以小部分加入碳酸鉀(26.1g，189mmol，eq:5)。繼續攪拌1h。將反應混合物用tbme(100ml)稀釋并且攪拌10分鐘。經decalite過濾去除固體并且用甲醇/tbme(150ml)洗滌。將濾液在真空中濃縮。將殘留物在二氯甲烷(100ml)和1m碳酸鈉(50ml)之間分配。分層。將水層用兩個100-ml份的二氯甲烷萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，得到非環化的中間體(反式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和順式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物)的混合物。將乙腈(126ml)中的產物混合物，催化量的四丁基碘化銨和碳酸銫(24.6g，75.5mmol，eq:2)在70℃加熱并且攪拌3d。蒸發溶劑。將殘留物在乙酸乙酯(100ml)和水/鹽水(1:1)(100ml)之間分配。分層。將水層用兩個100-ml份的乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用一個50-ml份的鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜，用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到反式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和順式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物。獲得反式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物，為淺黃色固體，48％產率。msm/e:173([m+h]+)。獲得順式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物，為淺黃色固體，22％產率。msm/e:173([m+h]+)。式xiii的中間體一般步驟i:酮亞胺添加在-60℃向式viii的中間體在無水二氯甲烷中的溶液(0.3m)中加入可商購1m二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰在四氫呋喃/乙基苯(1.3eq)中的溶液。將反應混合物攪拌1h。逐滴加入式xii或xxxvi的酮亞胺中間體在無水二氯甲烷中的溶液(0.5m)。1-3h后將反應混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅并且用兩份或三份有機溶劑如叔丁基甲醚或二氯甲烷萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥并濃縮至干燥。通過急驟色譜純化，得到式xiii的中間體。式xiii-a的中間體(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)和式xiii-b的中間體(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)根據一般步驟i從反式-(1r,6r)-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和(r,e)-n-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標題化合物。通過急驟色譜用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)和(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)。獲得(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)，為淺黃色固體，58％產率。msm/e:607，609([m+h]+)。獲得(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)，為淺黃色固體，25％產率。msm/e:607，609([m+h]+)。式xiii-e的中間體和式xiii-f的中間體(r)-n-((2s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺和(r)-n-((2s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺根據一般步驟i從反式-(1r,6r)-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和(r,e)-n-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標題化合物混合物。通過急驟色譜，用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到標題化合物的混合物(3.3g，60％)，為淺黃色粘性油狀物。msm/e:625，627([m+h]+)。式xiii-g的中間體(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1r,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)和式xiii-h的中間體(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1s,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)根據一般步驟i從順式(1r,6s)-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和(r,e)-n-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標題化合物。通過急驟色譜，用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1r,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)和(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1s,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(非對映異構體b)(或對映異構體)。獲得(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1r,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)，為淺黃色非晶固體，27％產率。msm/e:625，627([m+h]+)。獲得(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1s,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)，為淺黃色粘性油狀物，27％產率。msm/e:625，627([m+h]+)。式xxxvii的中間體一般ii:tes-脫保護在室溫向式xiii的中間體在四氫呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的混合物(1:1，0.3m)中的溶液中加入氟化鉀(2eq)和乙酸(2eq)。將反應混合物攪拌2-24h。將反應混合物在1m碳酸氫鈉水溶液和溶劑如乙酸乙酯之間分配。分層。將水層用一份或兩份有機溶劑如乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥并濃縮至干燥。通過急驟色譜純化，得到式xxxvii的中間體。式xxxvii-a的中間體(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)根據一般步驟ii從(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)獲得標題化合物，為灰白色固體，95％產率。msm/e:493，495([m+h]+)。式xxxvii-b的中間體(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)根據一般步驟ii從(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)獲得標題化合物，為灰白色固體，92％產率。msm/e:493，495([m+h]+)。式xxxvii-e的中間體(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)和式xxxvii-f的中間體(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)根據一般步驟ii從(r)-n-((2s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺獲得標題化合物。獲得(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)，為白色固體，23％產率，ee-純度為80％。msm/e:511，513([m+h]+)。獲得(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)，為淺紅色固體，70％產率，ee-純度為100％。msm/e:511，513([m+h]+)。式xxxvii-g的中間體(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1r,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)根據一般步驟ii從(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1r,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)以定量的產率獲得標題化合物，為淺棕色粘性油狀物。msm/e:511，513([m+h]+)。式xxxvii-h的中間體(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)根據一般步驟ii從(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1s,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)以定量的產率獲得標題化合物，為棕色粘性油狀物。msm/e:511，513([m+h]+)。式xxviii的中間體一般步驟iii:亞磺酰胺水解在0-5℃向式xxxvii的中間體在甲醇中的溶液(0.5m)中加入1,4-二烷中的4m氯化氫溶液(10eq)。繼續攪拌30-90分鐘。將反應混合物在1m碳酸鈉水溶液和溶劑如乙酸乙酯之間分配。分層。將水層用一份或兩份有機溶劑如乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥并濃縮至干燥。通過急驟色譜純化，得到式xxxviii的中間體。式xxviii-a的中間體(1s,6s)-1-((r)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)根據一般步驟iii從(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色固體，93％產率。msm/e:389，391([m+h]+)。式xxviii-b的中間體(1r,6r)-1-((r)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)根據一般步驟iii從(r)-n-((r)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色粘性油狀物，83％產率。msm/e:389，391([m+h]+)。式xxviii-e的中間體(1s,6s)-1-((s)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)根據一般步驟iii從(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)獲得標題化合物，為灰白色固體，83％產率。msm/e:407，409([m+h]+)。式xxviii-f的中間體(1r,6r)-1-((s)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)根據一般步驟iii從(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1r,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色固體，77％產率。msm/e:407，409([m+h]+)。式xxviii-g的中間體(1r,6s)-1-((s)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)根據一般步驟iii從(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1r,6s)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)以定量的產率獲得標題化合物，為淺黃色固體。msm/e:407，409([m+h]+)。式xxviii-h的中間體(1s,6r)-1-((s)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)根據一般步驟iii從(r)-n-((s)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,6r)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(或非對映異構體)以定量的產率獲得標題化合物，為淺黃色粘性油狀物。msm/e:407，409([m+h]+)。式xvii的中間體一般步驟iv:環化和n-boc-保護將在乙醇中的式xviii的中間體(0.1m)和溴化銅(i)的混合物在回流下加熱6-24h。蒸發溶劑，得到式xxxix的粗制中間體。在室溫向式xxxix的中間體在四氫呋喃(0.1m)和1m碳酸氫鈉水溶液(2eq)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1eq)和催化量的dmap。繼續攪拌2-24h。將反應混合物在1m碳酸氫鈉水溶液和溶劑如乙酸乙酯之間分配。分層。將水層用一份或兩份有機溶劑如乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥并濃縮至干燥。通過急驟色譜純化，得到式xvii的中間體。式xvii-a的中間體((4as,7r,9s)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟iv從(1s,6s)-1-((r)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色固體，8％產率。msm/e:489，491([m+h]+)。式xvii-b的中間體((4ar,7r,9r)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟iv從(1r,6r)-1-((r)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)獲得標題化合物，為灰白色固體，30％產率。msm/e:489，491([m+h]+)。式xvii-e的中間體((4as,7s,9s)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟iv從(1s,6s)-1-((s)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色固體，24％產率。msm/e:507，509([m+h]+)。式xvii-f的中間體((4ar,7s,9r)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟iv從(1r,6r)-1-((s)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色固體，25％產率。msm/e:507，509([m+h]+)。式xvii-g的中間體((4as,7s,9r)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯根據一般步驟iv從(1r,6s)-1-((s)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)獲得標題化合物，為白色固體，13％產率。msm/e:507，509([m+h]+)。式xvii-h的中間體((4ar,7s,9s)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯根據一般步驟iv從(1s,6r)-1-((s)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氫-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非對映異構體)獲得標題化合物，為白色固體，6％產率。msm/e:507，509([m+h]+)。式xviii的中間體一般步驟v:溴吡啶的氨基化向式xvii的溴吡啶中間體在1,4-二烷/水的混合物(3:1，0.1m)中的溶液中加入疊氮化鈉(10eq)，碘化銅(i)(0.56eq)，抗壞血酸鈉(0.28eq)和反式-n,n'-二甲基環己-1,2-二胺(0.89eq)。將反應混合物在70℃加熱并且攪拌2-6h。將反應混合物在1m氫氧化鈉水溶液和溶劑如乙酸乙酯之間分配。分層。將水層用一份或兩份有機溶劑如乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥并濃縮至干燥。通過急驟色譜純化，得到式xviii的中間體。式xviii-a的中間體((4as,7r,9s)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟v從((4as,7r,9s)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色固體，31％產率。msm/e:426([m+h]+)。式xviii-b的中間體((4ar,7r,9r)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟v從((4ar,7r,9r)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色固體，55％產率。msm/e:426([m+h]+)。式xviii-e的中間體((4as,7s,9s)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟v從((4as,7s,9s)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色固體，41％產率。msm/e:444([m+h]+)。式xviii-f的中間體((4ar,7s,9r)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟v從((4ar,7s,9r)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)獲得標題化合物，為淺黃色固體，53％產率。msm/e:444([m+h]+)。式xviii-g的中間體((4as,7s,9r)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟v從((4as,7s,9r)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)獲得標題化合物，為灰白色固體，75％產率。msm/e:444([m+h]+)。式xviii-h的中間體((4ar,7s,9s)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)根據一般步驟v從((4ar,7s,9s)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)獲得標題化合物，為灰白色固體，75％產率。msm/e:444([m+h]+)。式xx的中間體1-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮在-78℃在氬氣氛下向2-溴-5-氟吡啶(16.78g，95.3mmol)在二乙醚(348ml)中的溶液中緩慢加入丁基鋰(1.6m于己烷中)(65.6ml，105mmol)。將得到的黃色反應混合物在-78℃攪拌兩小時并且加入n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(10.8g，11.2ml，105mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌另外一小時，之后用10ml的4.0m鹽酸水溶液猝滅并且將反應加溫至室溫。通過加入2m鹽酸水溶液將混合物的ph調節至7。將反應混合物用50ml鹽水洗滌并收集有機相。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，庚烷中0％至7％的乙酸乙酯梯度)純化，得到標題化合物(10.76g，51.8％)，為淺黃色油狀物。msm/e:220.0([m+h]+)。式xxi的中間體(r,e)-n-[1-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺酰胺在氬氣氛下在室溫向1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(int-xx，1.76g，7.76mmol)在無水四氫呋喃(15.5ml)中的溶液中加入(r)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(959mg，7.76mmol)和乙醇鈦(iv)(3.54g，3.28ml，15.5mmol)。然后將反應溶液在50℃攪拌48小時。將反應混合物用20ml的乙酸乙酯稀釋并且通過加入2ml的水猝滅。攪拌10分鐘后，將形成的漿液經墊過濾。將有機層經硫酸鈉干燥并蒸發，得到粗制黃色油狀物。將粗制材料通過在硅膠上急驟色譜，用庚烷中0％至10％的乙酸乙酯梯度洗脫來純化，得到標題化合物(2.143g，86.0％)，為淺黃色油狀物。msm/e:323.1([m+h]+)。式xxii的中間體2-甲基亞磺酰基丙腈向在0℃冷卻的2-(甲基硫基)丙腈(int-iii，15g，141mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中分部分加入m-cpba(31.6g，141mmol)并且將反應混合物在0℃攪拌兩小時。將冷的懸浮液經墊過濾并且將過濾墊用二氯甲烷洗滌。將濾液用100ml的2.0m碳酸鈉水溶液(+少量硫代硫酸鈉)萃取。收集有機相并且將水相用二氯甲烷反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥，得到標題化合物(15.8g，96％)，其在沒有任何進一步純化的情況下使用。msm/e:118.0([m+h]+)。式xxiii的中間體2-甲基-2-甲基亞磺酰基-戊-4-烯腈在氬氣氛下向冷卻至0℃的2-(甲基亞磺酰基)丙腈(int-xxii，10g，85.3mmol)在無水四氫呋喃(250ml)中的溶液中分部分加入氫化鈉(3.93g，98.1mmol)并且將反應在0℃攪拌15分鐘并且在室溫攪拌45分鐘。向反應混合物中加入3-溴丙-1-烯(11.9g，8.49ml，98.1mmol)，然后在詩文攪拌14小時。將反應通過加入水猝滅并將反應混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機相用水萃取并收集。將水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥，得到標題化合物(14.1gr，95％，純度:90％)，為粗制油狀物，其在沒有任何進一步純化的情況下使用。msm/e:158.0([m+h]+)。式xxiv的中間體n-(2-氰基戊-4-烯-2-基-甲基-氧代-λ6-亞硫基)-4-硝基苯磺酰胺向2-甲基-2-(甲基亞磺酰基)戊-4-烯腈(int-xxiii，7.8g，44.6mmol)在乙腈(300ml)中的溶液中加入4-硝基苯磺酰胺(10.8g，53.6mmol)，碘苯二乙酸酯(21.6g，67mmol)，4,4',4”-三叔丁基-2,2':6',2”-三吡啶(1.79g，4.46mmol)和硝酸銀(758mg，4.46mmol)。然后將反應在60℃攪拌24小時并且將反應在真空中濃縮并且將殘留物溶解在乙酸乙酯中。將有機相用1.0m碳酸氫鈉水溶液萃取并且收集有機相。將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥。將粗制材料通過在硅膠上急驟色譜，用二氯甲烷洗脫來純化，得到標題化合物(9.51g，59％)，為淺黃色固體。msm/e:358.1([m+h]+)。式xxv的中間體2-甲基-2-(甲基磺酰亞胺基)戊-4-烯腈向n-(2-氰基戊-4-烯-2-基-甲基-氧代-λ6-亞硫基)-4-硝基苯磺酰胺(int-xxiv，8.2g，22.9mmol)在乙腈(190ml)中的溶液中加入碳酸銫(13.5g，41.3mmol)，接著加入苯硫酚(4.04g，3.78ml，36.7mmol)。然后將反應在室溫攪拌16小時并且通過經過濾將不溶物去除。將過濾墊用乙腈洗滌并且將濾液在真空中濃縮。將獲得的殘留物溶解在乙酸乙酯中并且用鹽水萃取。收集有機相并且將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥。將粗制材料通過在硅膠上急驟色譜，用二氯甲烷和甲醇(0％至4％)梯度洗脫來純化，得到標題化合物(3.21g，81％)，為淺黃色油狀物。msm/e:173.1([m+h]+)。式xxvi的中間體2-(n-烯丙基-s-甲基磺酰亞胺基)-2-甲基戊-4-烯腈在氬氣氛下向冷卻至0℃的2-甲基-2-(s-甲基磺酰亞胺基)戊-4-烯腈(int-xxv，3.2g，18.6mmol)在無水二甲氧基乙烷(90ml)中的溶液中加入氫化鈉(892mg，22.3mmol)并且將反應混合物在0℃攪拌20分鐘，接著在室溫攪拌40分鐘。向反應混合物中加入3-碘丙-1-烯(3.74g，2.04ml，22.3mmol)并且將反應在室溫攪拌14小時。通過用水猝滅將反應終止并且攪拌5分鐘。然后將反應用乙酸乙酯稀釋并用飽和氯化銨水溶液萃取。收集有機相并且將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥。將粗制材料通過在硅膠上急驟色譜，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脫來純化，得到標題化合物(2.85g，72％)，為淺黃色油狀物。msm/e:213.2([m+h]+)。式xxvii-a的中間體1,7-二甲基-6,7-二氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(外消旋物a)在氬氣氛下向2-(n-烯丙基-s-甲基磺酰亞胺基)-2-甲基戊-4-烯腈(int-xxvi，2.83g，13.3mmol)在二氯甲烷(280ml)中的溶液中加入grubbs第二代催化劑(905mg，1.07mmol)并且然后將反應在50℃攪拌14小時。然后將反應混合物在真空中濃縮并且將獲得的粗制殘留物通過在二氧化硅上急驟色譜，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脫來直接純化。可以分離兩種外消旋混合物，得到標題化合物，為較不極性的外消旋混合物(1.192g，48％)。msm/e:185.1([m+h]+)。式xxvii-b的中間體1,7-二甲基-6,7-二氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(外消旋物b)類似于中間體xxvii-a的制備，使用2-(n-烯丙基-s-甲基-磺酰亞胺基)-2-甲基-戊-4-烯腈(int-xxvi)作為起始材料合成標題化合物，并且通過色譜分離為更加極性的外消旋混合物(720mg，29％)；msm/e:185.1([m+h]+)。式xxviii-a的中間體1,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(外消旋物a)在氬氣氛下向1,7-二甲基-6,7-二氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(外消旋物a)(int-xxvii-a，1.19g，6.46mmol)在乙醇(20ml)中的溶液加入炭載鈀10％(10％w/w)(119mg，1.12mmol)。然后將反應容器的氣氛變為氫氣氛并且在2.5巴氫的壓力將反應攪拌8小時。將反應混合物經墊過濾并且將過濾墊用乙醇洗滌三次。將濾液在真空中濃縮為粗制產物，將其通過在二氧化硅上急驟色譜，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脫來純化，得到標題化合物(921mg，77％)，為淺黃色油狀物。msm/e:187.1([m+h]+)。式xxviii-b的中間體1,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(外消旋物b)類似于中間體xxviii-a的制備，使用1,7-二甲基-6,7-二氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(外消旋物b)(int-xxvii-b)作為起始材料合成標題化合物，并且分離(640mg，88％)為淺黃色油狀物；msm/e:187.1([m+h]+)。式xxix-a的中間體(r)-n-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(立體異構體a)-70℃在氬氣氛下向1,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(外消旋物a)(int-xxviii-a，913mg，4.9mmol)在無水四氫呋喃(12ml)中的溶液中加入在正丁基鋰在己烷中的1.6m溶液(3.06ml，4.9mmol)。將反應混合物在-73℃攪拌90分鐘。然后在-73℃將(r,e)-n-(1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(int–xxi，1.05g，3.27mmol，eq:1)在無水四氫呋喃(6ml)中的溶液加入到反應混合物中。在-75℃繼續攪拌3小時并且隨后將反應混合物用乙酸(353mg，337μl，5.88mmol)在-70℃猝滅。將反應在-70℃攪拌10分鐘，然后將其加溫至0℃并且與乙酸乙酯一起倒入分液漏斗中。將有機相用2.0m碳酸鈉水溶液萃取并收集有機相。將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機層經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥，得到粗制黃色油狀物，為立體異構體的混合物。將粗制材料通過在二氧化硅上急驟色譜，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脫來純化，得到標題化合物，其是極性最小的立體異構體，(1.19g，純度:65％，47％)，為淺黃色油狀物并且污染有磺基肟反應物。在不進一步純化的情況下使用該化合物。msm/e:509.2([m+h]+)。式xxix-b的中間體(r)-n-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(立體異構體b)類似于中間體xxix-a的制備，使用1,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(外消旋物a)(xxviii-a)和(r,e)-n-(1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(int-xxi)作為起始材料合成標題化合物，并且通過色譜分離更加極性的立體異構體(535mg，29％)，為淺黃色油狀物；msm/e:509.2([m+h]+)。式mix-xxix的中間體(r)-n-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺在-70℃向1,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(外消旋物b)(int-xxviii-b，635mg，3.41mmol)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入己烷中的正丁基鋰1.6m溶液(2.13ml，3.41mmol，eq:1.5)。將反應混合物在-73℃攪拌90分鐘。然后在-73℃加入(r,e)-n-(1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(int-xxi，730mg，2.27mmol)在無水四氫呋喃(5ml)中的溶液。將反應混合物在-75℃攪拌6小時。然后將反應混合物用乙酸(246mg，234μl，4.09mmol)在-70℃猝滅并將混合物在-70℃攪拌10分鐘。將反應加溫至0℃并且倒入含有乙酸乙酯和2.0m碳酸鈉水溶液的分液漏斗中。萃取后收集有機相并且將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機層經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥。將粗制材料通過在二氧化硅上色譜，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脫來純化，得到標題化合物(1.08g，70％，純度:75％)，為兩種主要立體異構體的混合物，并且污染有磺基肟反應物。產物在沒有任何進一步純化的情況下用于下一步驟。msm/e:509.2([m+h]+)。式xxx-a的中間體1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(立體異構體a)向(r)-n-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(立體異構體a)(int-xxix-a，1.19g，1.52mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入鹽酸在二烷中的4.0m溶液(1.14ml，4.57mmol)。將反應混合物在室溫攪拌一小時。在真空中去除揮發物并且將獲得的殘留物懸浮在乙酸乙酯中。將有機相用2.0m碳酸鈉水溶液萃取并收集有機相。將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥。粗制材料通過在二氧化硅上急驟色譜，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脫來純化，得到標題化合物(577mg，85％)，為淺黃色油狀物。msm/e:405.1([m+h]+)。式xxx-b的中間體1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(立體異構體b)類似于中間體xxx-a的制備，使用(r)-n-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(立體異構體b)(xxix-b)作為起始材料合成標題化合物，并分離(535mg，29％)，為淺黃色油狀物；msm/e:403.1([m+h]+)。式xxx-c的中間體1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(立體異構體c)類似于中間體xxx-a的制備，使用(r)-n-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(int-mix-xxix)作為起始材料合成標題化合物。可以分離單獨的立體異構體并且標題化合物是通過色譜分離的較不極性立體異構體(402mg，純度:～30％，14％)，為淺黃色油狀物；msm/e:405.1([m+h]+)。式xxx-d的中間體1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜環庚烷-7-甲腈1-氧化物(立體異構體d)類似于中間體xxx-a的制備，使用(r)-n-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(int-mix-xxix)作為起始材料合成標題化合物。可以分離單獨的立體異構體并且標題化合物為通過色譜分離的更加極性立體異構體(506mg，53％)，為淺黃色油狀物；msm/e:405.1([m+h]+)。式xxxi-a的中間體6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜10-氧化物(立體異構體a)在氬氣氛下向在0℃冷卻的1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(立體異構體a)(int-xxx-a，555mg，1.24mmol)在無水甲苯(15ml)中的溶液中加入庚烷中2.0m三甲基鋁溶液(681μl，1.36mmol)并且將反應混合物在0℃攪拌5分鐘，接著在室溫攪拌15分鐘。然后將反應混合物在60℃攪拌1小時。通過小心加入水將反應猝滅并且將反應在室溫劇烈攪拌25分鐘。形成稠的懸浮液，將其通過經墊過濾去除。將過濾墊用乙酸乙酯洗滌三次。將濾液用2.0m碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相并且將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥。將粗制材料通過在二氧化硅上急驟色譜，用二氯甲烷和nh3在meoh中的3％溶液的混合物洗脫來純化，得到標題化合物(141mg，28％)，為淺黃色油狀物。msm/e:405.1([m+h]+)。式xxxi-b的中間體6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜10-氧化物(立體異構體b)類似于中間體xxxi-a的制備，1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(立體異構體b)(int-xxx-b)為起始材料合成標題化合物并分離(152mg，46％)，為淺黃色油狀物；msm/e:405.1([m+h]+)。式xxxi-d的中間體6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜10-氧化物(立體異構體d)類似于中間體xxxi-a的制備，使用1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫-3h-1,2-硫雜氮雜-7-甲腈1-氧化物(立體異構體d)(int-xxx-d)為起始材料合成標題化合物并分離(154mg，31％)，為淺黃色油狀物；msm/e:405.1([m+h]+)。式xxxiii-a的中間體(8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體a)向6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜10-氧化物(立體異構體a)(int-xxxi-a，141mg，350μmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入三乙胺(46mg，63.3μl，454μmol,)和二碳酸二叔丁酯(83.9mg，89.3μl，385μmol)。將反應在室溫攪拌一小時。然后將反應用二氯甲烷稀釋并且用2.0m碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相并且將水相用二氯甲烷反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥，得到164mg的粗制中間體xxxii-a，為淺黃色油狀物，其在沒有任何進一步純化的情況下使用。向粗制中間體xxxii-a(164mg)在二烷(2.5ml)/水(0.5ml)的混合物中的溶液中加入疊氮化鈉(68.2mg，1.05mmol)碘化銅(i)(26.6mg，140μmol)，反式-n,n'-二甲基環己-1,2-二胺(19.9mg，140μmol)和抗壞血酸鈉(55.4mg，280μmol)。將反應混合物在70℃攪拌一小時并且將反應冷卻至室溫，接著用乙酸乙酯稀釋。將有機相用2.0m碳酸鈉水溶液萃取并且收集有機相。將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥。將粗制材料通過在二氧化硅上急驟色譜，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脫來純化，得到標題化合物(55mg，36％)，為灰白色固體。msm/e:440.3([m+h]+)。式xxxiii-b的中間體(8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體b)類似于中間體xxxiii-a的制備，使用6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜10-氧化物(立體異構體b)(int-xxxi-b)為起始材料合成標題化合物并分離(87mg，66％)，為灰白色固體；msm/e:440.3([m+h]+)。式xxxiii-d的中間體(8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體d)類似于中間體xxxiii-a的制備，使用6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜10-氧化物(立體異構體d)(int-xxxi-d)為起始材料合成標題化合物并分離(91mg，55％)，為灰白色粉末；msm/e:440.3([m+h]+)。實施例一般步驟vi:酰胺偶聯和n-boc脫保護在室溫向式xvi的酸衍生物(1.3eq)在二氯甲烷中的溶液(0.1m)中加入1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.3eq)。將反應混合物攪拌30分鐘。在0-5℃將式xviii的氨基吡啶中間體(1eq)和有機堿如三乙胺或許尼希堿(1eq)的溶液加入到酰氯溶液中。繼續攪拌1h。將反應混合物在1m碳酸鈉水溶液和溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷之間分配。分層。將水層用一份或兩份有機溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干燥。通過急驟色譜純化，得到式xix的中間體。在室溫向式xix的中間體在二氯甲烷中的溶液(0.1m)中加入三氟乙酸(20eq)。繼續攪拌1-6h。將反應混合物濃縮至干燥。將殘留物在1m碳酸氫鈉水溶液和溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷之間分配。分層。將水層用一份或兩份有機溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干燥，得到式i的標題化合物。實施例1n-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，其是n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺或n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺從((4as,7r,9s)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸獲得標題化合物，為灰白色固體(0.023g，52％)，ee為100％。msm/e:470([m+h]+)。實施例2n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體a)a)(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體a)在氬氣氛下向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(26.4mg，0.163mmol)在無水二氯甲烷(1ml)中的懸浮液中加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(21.7mg，0.163mmol)并且將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，接著加入(8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體a)(int-xxxiii-a，55mg，125μmol)和三乙胺(19mg，0.026ml，0.188mmol)在二氯甲烷中的溶液。將反應在室溫攪拌一小時。將反應用二氯甲烷稀釋并用2.0m碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相并且將水相用二氯甲烷反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥。將粗制材料通過在二氧化硅上急驟色譜，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脫來純化，得到標題化合物(75mg，88％)，為白色固體.msm/e:584.3([m+h]+)。b)n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體a)在氬氣氛下向冷卻至0℃的(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體a)(實施例2a，75mg，0.128mmol)在無水二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入1,3-二甲氧基苯(35.5mg，0.034ml，0.257mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(85.7mg，0.070ml，0.385mmol)。然后將反應在0℃攪拌2小時。將反應用二氯甲烷稀釋并且將混合物倒入分液漏斗并將有機相用2.0m碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相并且將水相用二氯甲烷反萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并且蒸發至干燥。通過制備型hplc純化粗制材料，得到標題化合物(34mg，55％)，為白色粉末。msm/e:484.3([m+h]+)。實施例3n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體b)a)(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體b)類似于實施例2a，使用(8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體b)(int-xxxiii-b)為起始材料合成標題化合物并分離(53mg，78％)，為白色粉末；msm/e:584.3([m+h]+)。b)n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體b)類似于實施例2b，使用(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體b)為起始材料合成標題化合物并分離(28mg，64％)，為白色粉末；msm/e:484.3([m+h]+)。實施例4n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體d)a)(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體d)類似于實施例2a，使用(8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體d)(int-xxxiii-d)為起始材料合成標題化合物并分離(37mg，62％)，為白色粉末；msm/e:584.3([m+h]+)。b)n-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立體異構體d)類似于實施例2b，使用(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氫-2h-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫雜氮雜-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立體異構體d)為起始材料合成標題化合物并分離(15mg，53％)，為白色粉末；msm/e:484.3([m+h]+)。實施例5n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺或n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺從((4as,7s,9s)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以74％獲得標題化合物，為淺黃色固體，ee純度為81％。msm/e:488([m+h]+)。實施例6n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺或n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺從((4ar,7s,9r)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以64％獲得標題化合物，為淺黃色固體，ee純度為100％。msm/e:488([m+h]+)。實施例7n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺或n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺從((4ar,7s,9r)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)和5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)甲基吡啶甲酸以69％獲得標題化合物，為灰白色固體。msm/e:579([m+h]+)。實施例8n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺或n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺從((4as,7s,9r)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以77％獲得標題化合物，為灰白色固體，ee-純度為100％。msm/e:488([m+h]+)。實施例9n-{6-[(4ar,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺或n-{6-[(4as,7s)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺從((4ar,7s,9s)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以65％獲得標題化合物，為灰白色固體，ee-純度為100％。msm/e:488([m+h]+)。實施例10n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺或n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺從((4ar,7r,9r)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以54％獲得標題化合物，為灰白色固體。msm/e:470([m+h]+)。實施例11n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺或n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺從((4ar,7r,9r)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)和3-氯-5-氰基甲基吡啶甲酸以62％獲得標題化合物，為淺棕色固體。msm/e:490([m+h]+)。實施例12n-{6-[(4ar,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺或n-{6-[(4as,7r)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺從((4ar,7r,9r)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氫-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非對映異構體)和5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)甲基吡啶甲酸以61％獲得標題化合物，為白色固體。msm/e:561([m+h]+)。實施例13-25可以類似地制備。當前第1頁12