本發明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型ii的制備方法。
背景技術：
研究表明，左旋奧拉西坦，化學名為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(cas號為62613-82-5)可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異中樞神經道路有刺激作用，提高大腦中atp/adp的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加，能夠改善智能障礙患者的記憶和學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。
為有效將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺開發成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優于非晶型形態。目前公開的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩定性。cn102558013a公開了一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii及其制備方法，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺經過冰水頂洗過后結晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的制備方法得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii手性純度在98-99％左右，其中r異構體含量接近1％。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種制備更高純度(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii的方法。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，該方法制備工藝簡單，制得的產品手性純度高。
本發明所涉及的技術方案如下：
一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：
用有機溶劑將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為35～60℃，濕度為rh(％)為65％～80％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii；所述有機溶劑為乙酸乙酯、吡啶、正丙醇或仲丁醇。
本發明制備得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。
本發明開辟了一條全新的培養(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺單晶的路線，以毛細管法在特定的溶劑與溫濕度的配合下，從而成功的制得了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，大大推動了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科學研究及工業化生產。
為了進一步提高本發明的收率與純度，優選空氣中揮發的溫度為40～50℃，濕度為rh(％)為70％～75％。
為了進一步提高本發明的純度，本發明原料(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的純度大于99.4％。
為了保證原料的純度，上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺可以由以下方法制得：
一種制備(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，反應路線如下：
；具體步驟為：
(1)、先用dmf或dmso將s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后在0～60℃下加入疊氮化鈉反應2～4小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；
(2)、用甲醇或四氫呋喃將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體ii，反應溫度為0～30℃；
(3)、用異丙醇或dmf將中間體ii溶解，在堿性催化劑吡啶或碳酸鉀存在下與溴乙酸乙酯反應6～9小時，反應溫度為20～50℃；所述中間體ii與溴乙酸乙酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體ii與所述堿性催化劑的摩爾比為：1:2～3；
(4)用甲苯或二甲苯將中間體ⅲ溶解，在60～120℃條件下進行關環反應得到中間體iv；
(5)、將中間體iv與濃氨水在20～30℃下反應4～16小時，得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計；
(6)、將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
本發明濃氨水的濃度為25-28％。
本發明采用s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料制備(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，線路簡單，中間體及產物均不需要柱層析，成本低，操作簡便，適合工業化大生產；而且制備過程中不產生難以去除的雜質
具體的說，一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：
1)、先用dmf將s-4-氯-3-羥基丁酸酯溶解，然后在20～50℃下加入疊氮化鈉反應2～4小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；
2)用四氫呋喃將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體ii，反應溫度為0～30℃，反應時間為7～9小時；
3)用異丙醇將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸乙酯反應7～8小時，反應溫度為20～50℃；所述中間體ii與溴乙酸乙酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；
4)用甲苯將中間體ⅲ溶解，在80～100℃條件下進行關環反應得到中間體iv，反應時間為4～8小時；
5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應4～16小時，得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；
6)將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；
7)用有機溶劑將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40～50℃，濕度為rh(％)為70％～75％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii；所述有機溶劑為乙酸乙酯、吡啶、正丙醇或仲丁醇。
本發明以s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料制備得到的高純度(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，在特定溶劑、溫度與濕度的配合下，通過毛細管法制備得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，光學純度在99.8％以上，大大的提高了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的產品質量。
附圖說明
圖1是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的粉末衍射圖；
圖2是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i與晶型ii的差示掃描熱分析圖(dsc)；
圖3是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的紅外光譜(ir)圖。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，該領域的技術人員可以根據上述本發明內容對本發明作出一些非本質的改進和調整。
實施例1
用仲丁醇(2ml)將純度大于99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為70％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型。
將制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型經過x射線粉末衍射試驗，結果如圖1，衍射峰解析如下表：
得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。
得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii產生的紅外光譜(見圖3)在以下波數顯示出吸收峰：
3318(cm-1)、3223(cm-1)、2929(cm-1)、2875(cm-1)、1680(cm-1)、1487(cm-1)、1402(cm-1)、1276(cm-1)、1220(cm-1)、1078(cm-1)、968(cm-1)、943(cm-1)、694(cm-1)、611(cm-1)。
將實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii進行光學純度測定：
取(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，精密稱取數量(相當于含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解并定容制成每1ml中含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1.2mg的溶液，作為供試品溶液。
精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質的含量。
測定所用的色譜條件為：
儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；
工作站名稱：lc-solutio；
色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流動相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；
檢測波長：210nm；
流速：1ml/min；
柱溫35℃；
計算公式如下：
公式中，ai為主藥活性成分(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積；
∑a為s-構型和r-異構體4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積之和。
經三次測量，取平均值，得實施例1的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的光學純度為99.95％。
對于使用毛細管法進行(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型培養而言，不同的溶劑，揮發溫度以及空氣的濕度等條件均可能導致不同的結果。如下面的對比例1-3，空氣濕度過大則無法得到單一晶型，濕度較小為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i，揮發溫度與濕度不匹配可能會得到晶型i和晶型ii的混合物。
對比例1
用仲丁醇(2ml)將純度大于99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為90％的空氣中進行揮發，結果無法制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺單一晶型。
對比例2
用仲丁醇(2ml)將純度大于99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為30％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，與cn102249975a披露的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i相同。
對比例3
用仲丁醇(2ml)將純度大于99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為80℃，濕度為rh(％)為70％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，經過結構鑒定，為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i與晶型ii的混合物。
實施例2
(l)中間體i的制備：
取原料s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯5g，加入一單頸瓶中，加入dmf10ml，攪拌，保持溫度30～40℃加入疊氮化鈉5g，加完后升溫至60℃。反應2小時，停止反應得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的四氫呋喃中，冷卻至外溫0℃，加入10％鈀碳催化劑1g，通入氫氣下攪拌5小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):δ2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h).13c-nmr(50mhz,d2o):δ43.7(c-2),48.4(c-4),57.0(och,),68.9(c-3),177.5(c-i).
中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的異丙醇中，在30℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸乙酯9ml(2eq)，滴加過程有放熱現象，滴加完畢后繼續攪拌6小時，點板見原料反應完全，停止反應，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機層，有機層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機相棄去，水相用碳酸氫鈉調節ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):δ1.3(t,3h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),3.67(s,3h),4.09-4.12(m,3h).
中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml甲苯溶解，升溫至75℃，回流8小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應完全。停止反應，濃縮除去甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ1.280(t,3h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h).
中間體iv：
(5)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫攪拌16小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結晶5小時，過濾得到類白色粗品24g，化學純度99.0％。
(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體22g，化學純度99.5％。經核磁檢測，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h).(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺結構式如下：
(7)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備：
用正丙醇將步驟(5)制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，制成飽和溶液，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為50℃，濕度為rh(％)為70％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，經過x粉末衍射法驗證，與實施例1制得的晶型ii相同，且光學純度為99.92％。
實施例3
(l)中間體i的制備：
稱取s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯50kg，加入500l的疊氮化反應釜中，加入dmf50l，攪拌均勻，夾套通冰水浴冷卻，加入疊氮化鈉50kg，保持溫度不超過40℃，壓除夾套內的冰水，夾套通熱水使內溫升溫至60℃。反應2小時，停止反應得黃色溶液。釜內加入水100l，用乙酸乙酯100l萃取，分液棄去水相，有機相濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(2)獲得的中間體i溶解于500l的甲醇中，轉移至1000l的氫化反應釜中，夾套通冰鹽水冷卻至內溫0℃，加入10％鈀碳催化劑10kg，通入氫氣下攪拌5小時，取小樣中控液相檢測見原料反應完全，停止反應，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):δ2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h).13c-nmr(50mhz,d2o):δ43.7(c-2),48.4(c-4),57.0(och,),68.9(c-3),177.5(c-i).
中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于500l的dmf中，轉移至1500l的縮合反應釜中，配150l滴加罐一個，夾套內冷卻至外溫20℃，加入碳酸鉀173kg(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，將溴乙酸乙酯壓入滴加罐，開始滴加溴乙酸乙酯90l(2eq)，滴加完畢后繼續攪拌5小時，取小樣中控液相檢測見原料反應完全，停止反應，加入ea(乙酸乙酯)500l，水300l，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層轉入萃取罐，繼續用ea200l萃取兩次，合并有機層，有機層用2m的鹽酸200l洗三次，合并鹽酸水相，轉入萃取罐，有機相棄去，水相于萃取罐中用碳酸氫鈉調節ph至8，固體氯化鈉飽和，ea300l萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):δ1.3(t,3h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),3.67(s,3h),4.09-4.12(m,3h).
中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用500l二甲苯溶解，轉入1000l的環合釜，夾套通熱水升溫至內溫60℃，回流8小時，得到一紅褐色溶液，取小樣中控液相檢測見原料反應完全。停止反應，濃縮除去二甲苯，加入ea(乙酸乙酯)200l溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ1.280(t,3h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h).
中間體iv：
(5)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為28％)200l，轉入500l的氨解反應釜中，室溫攪拌18小時，取小樣中控液相檢測見原料反應完全，停止反應，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮100l溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，10l丙酮沖洗釜壁，-10℃結晶5小時，過濾得到類白色粗品24kg，化學純度99.0％。
(6)將該粗品溶解于100l的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體22kg，化學純度99.6％。經核磁檢測，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：
1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺結構式如下：
(7)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備：
用乙酸乙酯(5ml)將步驟(5)制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(70mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為72％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，經過x粉末衍射驗證，與實施例1制得的晶型ii相同，且光學純度為99.96％。
實施例4
(l)中間體i的制備：
稱取s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯50kg，加入500l的疊氮化反應釜中，加入dmso50l，攪拌均勻，夾套通冰水浴冷卻，加入疊氮化鈉50kg，保持溫度30℃左右，壓除夾套內的冰水，夾套通熱水使內溫升溫至60℃。反應4小時，停止反應得黃色溶液。釜內加入水100l，用乙酸乙酯100l萃取，分液棄去水相，有機相濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(2)獲得的中間體i溶解于500l的甲醇中，轉移至1000l的氫化反應釜中，夾套通冰鹽水冷卻至內溫10℃左右，加入10％鈀碳催化劑10kg，通入氫氣下攪拌9小時，取小樣中控液相檢測見原料反應完全，停止反應，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):δ2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h).13c-nmr(50mhz,d2o):δ43.7(c-2),48.4(c-4),57.0(och,),68.9(c-3),177.5(c-i).
中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于500l的dmf中，轉移至1500l的縮合反應釜中，配150l滴加罐一個，夾套內冷卻至外溫20℃，加入碳酸鉀173kg(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，將溴乙酸乙酯壓入滴加罐，開始滴加溴乙酸乙酯90l(2eq)，滴加完畢后繼續攪拌5小時，取小樣中控液相檢測見原料反應完全，停止反應，加入ea(乙酸乙酯)500l，水300l，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層轉入萃取罐，繼續用ea200l萃取兩次，合并有機層，有機層用2m的鹽酸200l洗三次，合并鹽酸水相，轉入萃取罐，有機相棄去，水相于萃取罐中用吡啶調節ph至8，固體氯化鈉飽和，ea300l萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):δ1.3(t,3h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),3.67(s,3h),4.09-4.12(m,3h).
中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用500l二甲苯溶解，轉入1000l的環合釜，夾套通熱水升溫至內溫60℃，回流6.5小時，得到一紅褐色溶液，取小樣中控液相檢測見原料反應完全。停止反應，濃縮除去二甲苯，加入ea(乙酸乙酯)200l溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ1.280(t,3h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h).
中間體iv：
(5)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為28％)200l，轉入500l的氨解反應釜中，室溫攪拌18小時，取小樣中控液相檢測見原料反應完全，停止反應，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮100l溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，10l丙酮沖洗釜壁，-10℃結晶5小時，過濾得到類白色粗品23.5kg，純度99.0％。
(6)將該粗品溶解于100l的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體21.8kg，化學純度99.6％。經核磁檢測，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：
1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺結構式如下：
(7)取適量(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用吡啶溶解，制成飽和溶液，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為60℃，濕度為rh(％)為80％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.85％。
實施例2-4后處理過程較為簡單，且在制備化合物(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺過程中，均未檢測到
實施例5
用正丙醇(5ml)將純度大于99.6％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(100mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為50℃，濕度為rh(％)為75％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.95％。
實施例6
用正丙醇(10ml)將純度為99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(300mg)加熱溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為35℃，濕度為rh(％)為60％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.88％，r異構體比例為0.12％。
實施例7
用吡啶(10ml)將99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(80mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為60℃，濕度為rh(％)為80％的空氣中進行揮發，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.92％。