本發明涉及生理活性物質領域，特別是涉及一種維生素A類化合物與丹皮酚縮合的衍生物及制備方法。
背景技術：
維生素A介入視紫質的生物合成、胚胎形成、細胞生長和分化。視黃醇與視黃醇脂肪酸酯在體內相互轉化，視黃醇脂肪酸酯是主要的存儲形式。視黃醇被氧化成視黃醛，后者繼續被氧化成視黃酸。視黃酸被認為是維生素A的活性形式，與核受體結合，調控基因表達。目前運用的天然維生素A類化合物，主要為視黃醇、視黃醇脂肪酸酯、視黃醛、視黃酸、視黃酸衍生物、視黃酸異構體(阿利維A酸、異維A酸)。這些化合物屬于第一代維生素A類物質。第二代維生素A類化合物的代表是阿維A酸和阿維A酯。第三代維生素A類化合物結構中包含多環，代表物質有阿達帕林、貝沙羅汀和他佐羅汀。
系統運用或者皮膚外用維生素A類化合物，廣泛用于治療皮膚科疾病。維生素A類化合物可用于治療皮膚老化，對自然老化和光老化均有效。維生素A類化合物用于治療痤瘡，尤其是痤瘡的維持治療。維生素A類化合物用于治療過度角化。維生素A類化合物用于治療銀屑病。維生素A類化合物用于治療T細胞淋巴瘤、皮膚癌和自免疫疾病。
外用維生素A類化合物，尤其是具有自由羥基(視黃醇)、醛基(視黃醛)、羧基(視黃酸、阿達帕林、異維A酸、阿維A酸、貝沙羅汀)的維生素A類化合物，常見的副作用就是刺激和導致“維生素A類皮炎”，表現為發紅、起皮、瘙癢、灼燒、刺痛和干燥。這些癥狀往往在使用的第一個月比較明顯，而后會慢慢消退。有時刺激比較明顯，導致使用者放棄維生素A類化合物。用“前藥”的形式“封閉”這些基團，會大大降低維生素A類化合物的皮膚黏膜刺激性。比如視黃醇脂肪酸酯(乙酸酯、丙酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯等)對皮膚的刺激性就小于視黃醇。視黃醇視黃酸酯、羥基頻哪酮視黃酸酯、維胺酯(Viaminate)、芬維A胺(Fenretinide)、托可維A酸(TOCORETINATE)等視黃酸的酯化或者酰胺衍生物的皮膚刺激性也小于視黃酸。降低刺激性的另外一個途徑是采用緩釋技術。比如將視黃醇與羥丙基環糊精形成加合物，大大降低視黃醇的刺激性。將視黃酸負載于微海綿(Tretinoin Gel Microsphere)形成緩釋系統，也降低了刺激性并提高藥效。
在需要運用維生素A類化合物的皮膚疾病中，炎癥和氧化壓力也同時存在。將抗氧化的成份與維生素A類化合物組成復方制劑，比如維胺酯維E乳膏(《化藥地標升國標第十冊》254頁)，效果比單獨使用維生素A類化合物好。使用維生素A類化合物的同時實用具有抗氧化舒緩功能的化妝品，也能緩解維生素A類化合物帶來的刺激和干燥。
技術實現要素：
本發明主要解決的技術問題是提供一種維生素A類化合物與丹皮酚縮合的衍生物及制備方法，解決維生素A類化合物對皮膚黏膜的刺激性，更好地治療一些皮膚癥狀。
為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是：提供一種維生素A類化合物與丹皮酚縮合的衍生物，包括如下I～VII結構的衍生物：
其中，結構I是丹皮酚與全反式維A酸形成的脂；
結構II是丹皮酚與13-順-維A酸形成的脂；
結構III是丹皮酚與阿維A酸形成的脂；
結構IV是丹皮酚與9-順-維A酸形成的脂；
結構V是丹皮酚與阿達帕林形成的脂；
結構VI是丹皮酚與他佐羅汀形成的脂；
結構VII是丹皮酚與貝沙羅汀形成的脂。
在本發明一個較佳實施例中，所述他佐羅汀為羧酸型他佐羅汀。
在本發明一個較佳實施例中，所述衍生物的用藥途徑為外用。
在本發明一個較佳實施例中，所述衍生物的用藥途徑為口服或注射。
在本發明一個較佳實施例中，所述衍生物用于治療痤瘡、脂溢性皮炎、過度角化、紅斑痤瘡、銀屑病、光老化、黃褐斑和雀斑。
為解決上述技術問題，本發明采用的另一技術方案是：提供一種衍生物制備方法，采用一步法合成，包括以下步驟：
將相應的羧酸與丹皮酚溶解于溶媒中，加入縮合試劑，并進行加熱反應；
過濾除去固體，剩下溶液濃縮；
濃縮產物采用柱層析純化或者重結晶純化；
反應式如下所示：
在本發明一個較佳實施例中，所述羧酸為全反式維A酸、13-順-維A酸、阿維A酸、9-順-維A酸、阿達帕林、他佐羅汀和貝沙羅汀中的一種，所述溶媒為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、正庚烷、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、乙腈中的一種或者數種混合物。
在本發明一個較佳實施例中，所述縮合試劑為二環己基碳二亞胺，為加速反應，在加熱反應前加入N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
為解決上述技術問題，本發明采用的再一技術方案是：提供一種衍生物制備方法，采用兩步法合成，包括以下步驟：
將相應的羧酸轉化為活性的形式，通常是變為酰氯或者混合酸酐，然后再加入丹皮酚和適當的堿，從而形成酯；
反應混合物用水淬滅，調整pH值為6.0～7.0，分液；
有機相濃縮，濃縮產物采用柱層析純化或者重結晶純化；
反應式如下所示：
在本發明一個較佳實施例中，所述羧酸轉化為酰氯是滴加三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯或者氯化亞砜，所述羧酸轉化為混合酸酐是滴加三氟醋酸酐。
本發明的有益效果是：本發明指出的一種維生素A類化合物與丹皮酚縮合的衍生物及制備方法，利用維生素A類化合物的羧基與丹皮酚的酚羥基縮合成酯，一方面封閉了自由的羧酸基和自由的酚羥基，另一方面把丹皮酚結合入分子中，由于封閉了羧基和酚羥基，因此衍生物的脂溶性增加，減少維生素A類化合物對皮膚黏膜的刺激性，外用后更多的分布于皮脂腺-毛囊區域，使用于皮膚后，在水解酶的作用下，這些衍生物將釋放出維生素A類化合物和丹皮酚，前者發揮溶解角質、促進上皮細胞分化等作用，后者發揮其抗炎抗氧化功能，更好的治療一些皮膚癥狀。
具體實施方式
下面將對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅是本發明的一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其它實施例，都屬于本發明保護的范圍。
本發明提供一系列維生素A類化合物的衍生物，該衍生物由維生素A類化合物的羧基與丹皮酚的酚羥基縮合成酯，一方面封閉了自由的羧酸基和自由的酚羥基，另一方面把丹皮酚結合入分子中。由于封閉了羧基和自由酚羥基，對皮膚黏膜的刺激性降低，并且衍生物的脂溶性增加，外用后更多的分布于皮脂腺-毛囊區域。使用于皮膚后，在水解酶的作用下，這些衍生物將釋放出維生素A類化合物和丹皮酚。前者發揮溶解角質、促進上皮細胞分化等作用，后者發揮其抗炎抗氧化功能，更好的治療一些皮膚癥狀。如果口服，該系列衍生物可以在消化道水解為相應的維生素A類化合物和丹皮酚，或者進入系統循環后再水解成為維生素A類化合物和丹皮酚。
本發明提供的一種維生素A類化合物與丹皮酚縮合的衍生物，包括如下I～VII結構的衍生物：
其中，結構I是丹皮酚與全反式維A酸形成的脂；
結構II是丹皮酚與13-順-維A酸形成的脂；
結構III是丹皮酚與阿維A酸形成的脂；
結構IV是丹皮酚與9-順-維A酸形成的脂；
結構V是丹皮酚與阿達帕林形成的脂；
結構VI是丹皮酚與他佐羅汀形成的脂；
結構VII是丹皮酚與貝沙羅汀形成的脂。
實施例1
一步法，使用一步法合成化合物I((2E,4E,6E,8E)-2-acetyl-5-methoxyphenyl 3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoate)。
于250mL圓底燒瓶中，加入干燥二氯甲烷100mL、維A酸10.0g、丹皮酚5.56g、DCC 6.87g和DMAP 0.21g，室溫氮氣避光條件下攪拌24h；
過濾除去固體，濃縮濾液，得到的油狀產物用硅膠柱層析純化，柱層析淋洗液為己烷-乙酸乙酯(100:1到5:1)；
收集相應流出液，用旋轉蒸發儀濃縮干燥，得到黃色固體。LCMS：449.4(M+1)。mp:101-102℃。H NMR(Brucker AV-300,CDCl3,δppm):1.04(s,6H),1.46–1.49(m,2H),1.59–1.64(m,2H),1.73(s,3H),2.03(brs,5H),2.40(s,3H),2.52(s,3H)，3.83(s,3H)，6.02(s,1H),6.15–6.41(m,4H),6.91(d,1H),7.10(dd,1H),7.44(s,1H),7.81(d,1H)。
化合物II-VII的一步法合成方法與上述類似。
實施例2
使用兩步法合成化合物I
((2E,4E,6E,8E)-2-acetyl-5-methoxyphenyl3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimeth ylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoate)。
于250mL圓底燒瓶中，加入干燥二氯甲烷70mL，維A酸10.0g；
用冰水冷卻至內溫為5℃，緩慢滴加草酰氯4.2g，滴加完畢后冰水浴攪拌2小時；
丹皮酚5.56g和三乙胺6.72g溶于50mL干燥二氯甲烷，緩慢滴加；
滴加完畢，除去冰水浴，室溫攪拌2小時，加水50mL，分液；
有機相水洗三次，每次50mL；
有機相用Na2SO4干燥，濃縮，得到的油狀產物用硅膠柱層析純化。柱層析淋洗液為己烷-乙酸乙酯(100:1到5:1)。
收集相應流出液，用旋轉蒸發儀濃縮干燥，得到黃色固體。
化合物II-VII的兩步法合成方法與上述過程類似。
實施例3
維生素A類化合物溶液的配置。將化合物I(10.0g)溶于異山梨醇酐二甲醚(90.0g)即可得10％的溶液，該溶液需避光保存。
實施例4
刺激性測試乳液的制作。取液態石蠟30g，加入化合物II 0.30g，加入水70mL，苯氧乙醇0.4g，乙基己基甘油0.1g，辛甘醇0.4g，Sepigel305 3.2g，機械攪拌得到黃色乳液。得到的乳液依據《化妝品衛生規范》(2007年版)進行毒理測試，未見皮膚刺激性。
以上所述僅為本發明的實施例，并非因此限制本發明的專利范圍，凡是利用本發明說明書內容所作的等效結構或等效流程變換，或直接或間接運用在其它相關的技術領域，均同理包括在本發明的專利保護范圍內。