本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種醋酸氫化可的松化學合成的制備工藝。
背景技術：
醋酸氫化可的松（11β、17α、21-三羥基孕甾-4烯- 3,20-二酮-21-醋酸酯）的結構式為：
醋酸氫化可的松屬于腎上腺皮質激素藥物，具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等多種藥理作用，臨床主要用于治療類風濕性關節炎、風濕熱、痛風、支氣管哮喘等。
醋酸氫化可的松主要由氫化可的松與醋酐反應制備，傳統工藝多采用較大量的吡啶作為溶劑和催化劑進行反應制備醋酸氫化可的松。其缺陷在于：吡啶毒性較大，刺鼻難聞，易造成人體傷害；生產廢液中的吡啶難以回收，環境污染大，污水環保處理成本高；較大量昂貴原料——吡啶的使用，無法避免地造成產品的溶解損失、致使產品外觀發黃，需要進行多次精制處理，該傳統工藝的收率低下，生產成本高。
近年來，技術人員在醋酸氫化可的松酯化反應工藝改進反面開展了大量工作并取得了有益進展。中國專利CN1603333采用C3-C5的脂肪酮作溶劑、堿金屬醋酸鹽作為催化劑，在醋酸的存在下由氫化可的松與醋酐發生酯化反應制備醋酸氫化可的松。該工藝實現了用低毒溶劑——丙酮、丁酮、戊酮等替代吡啶，但所用溶媒易燃易爆，在工業化生產中安全性差；并且溶劑用量很大，為氫化可的松的30倍體積，嚴重制約了設備的批生產能力；反應后處理過程需要常壓蒸除溶劑，因溶劑用量太大導致耗時很長，更因為溶劑沸點較高（2-戊酮和3-戊酮的沸點均在100℃以上），長時間、高溫條件下后處理過程容易產生雜質，比如發生甾核結構斷裂等副反應。該工藝存在過程復雜、設備利用率低下、生產周期長、產品收率較低、產品有關物質檢測項的最大單雜和總雜較高等不足；中國專利CN101781349采用偶極非質子溶劑替代吡啶，有機胺作為催化劑，由氫化可的松與醋酐反應制備醋酸氫化可的松。該工藝的偶極非質子溶劑二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亞砜(DMSO)的用量較大，反應結束直接在水中析料的方式導致大量溶劑無法回收。這樣不僅會產生大量的工業廢水，而且會無法避免地帶來產物的溶解損失。由于DMF和DMSO的化學性質穩定，很難用常規生物方法降解，必須采用昂貴的膜分離技術處理廢水。該工藝存在收率較低、污水排放量過大、工業廢水處理成本高等不足；中國專利CN104710494同樣是采用偶極非質子溶劑替代吡啶，以乙酸堿金屬鹽作為催化劑，由氫化可的松與醋酐反應制備醋酸氫化可的松。該工藝盡管縮短了反應時間，仍然無法避免因使用較大量偶極非質子溶劑DMF和DMSO所帶來大量的工業廢水及其所產生高昂的污水處理費用。
現有技術由氫化可的松制備醋酸氫化可的松的制備工藝中，普遍存在著需要使用較大量的溶劑吡啶或者吡啶的替代溶劑，在后處理過程中或者需要長時間高溫地蒸除溶劑，從而影響到產品的質量和收率；或者直接在水中析料所帶來的有機溶劑無法回收，隨之產生大量工業廢水、廢水處理成本高等弊端。這些因素限制了相關工藝在規模化生產中的應用。
技術實現要素：
本發明針對現有技術的不足，提供一種醋酸氫化可的松的制備工藝。本發明提供的方法大幅降低了反應體系中液體原輔料的用量，產品收率高，工業廢水量大幅減少，有效降低了原料成本和環保成本，適合工業規模化生產。
為達上述目的，本發明采取的措施如下：
一種醋酸氫化可的松的制備工藝，由氫化可的松與醋酐反應進行制備，其特征在于：在0.08-0.15重量份的4-二甲氨基吡啶的作用下，不需另外增加溶劑，將1重量份的氫化可的松與1.5-4重量份的醋酐于10-90℃進行反應，沖入水中析料，過濾干燥，制備得到醋酸氫化可的松。
氫化可的松與4-二甲氨基吡啶的重量份數比范圍優選為1：0.1-0.12。
氫化可的松與醋酐的重量份數比范圍優選為1：2-3。
氫化可的松與醋酐在4-二甲氨基吡啶作用下的反應溫度范圍優選為55-60℃。
本發明的有益效果是：在4-二甲氨基吡啶作用下，氫化可的松與醋酐直接進行反應制備得到醋酸氫化可的松。在工藝過程中，無需加入傳統技術中使用到的大量的溶劑——吡啶以及吡啶的替代溶劑（丙酮、偶極非質子溶劑等），從而克服了該反應過程的現有技術普遍需要用到吡啶或者吡啶替代溶劑的技術偏見。采用本發明工藝不需另外增加溶劑，不僅大幅提高了反應釜的批生產能力，而且避免了因溶劑使用帶來大量難以處理的工業廢水、避免了后處理過程中的溶劑的帶料損失、避免了溶劑回收工序以及套用回收溶劑所帶來的產品質量波動。本發明工藝具有工藝過程簡單，有利于環境保護、成本低、適合于工業化大生產的優點。
具體實施方式
為了簡單和清楚的目的，下文恰當地省略了公知常規生產方法的描述，以免那些不必要的細節影響對本技術方案的描述。
以下用實例對本發明做舉例說明，這些實例旨在幫助了解本發明的技術手段。但應理解，這些實施例只是示例性的，本發明并不局限于此。
實施例一
依次向反應瓶中加入60g醋酐、20g氫化可的松，再加入2g的4-二甲氨基吡啶，攪拌升溫于55-60℃反應5小時。TLC顯示反應完全，將反應液倒入預先冷至0-10℃的冰水中，攪拌30分鐘后，靜置2小時以上，過濾，干燥得到22g醋酸氫化可的松，HPLC純度99.1%。
實施例二
依次向反應瓶中加入100g醋酐、50g氫化可的松，再加入6g的4-二甲氨基吡啶，攪拌升溫于55-60℃反應4.5小時。TLC顯示反應完全，將反應液倒入預先冷至0-10℃的冰水中，攪拌30分鐘后，靜置2小時以上，過濾，干燥得到55.2g醋酸氫化可的松，HPLC純度99.2%。
實施例三
依次向反應瓶中加入100g醋酐、40g氫化可的松，再加入4.4g的4-二甲氨基吡啶，攪拌升溫于55-60℃反應5小時。TLC顯示反應完全，將反應液倒入預先冷至0-10℃的冰水中，攪拌30分鐘后，靜置2小時以上，過濾，干燥得到44.1g醋酸氫化可的松，HPLC純度99.0%。