本發明屬于有機合成領域，特別涉及一種2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法。
（二）
背景技術：
在已知的上市或在研新藥中I型PI3K抑制劑Apitolisib和激酶抑制劑Votrient，都含有2-氨基嘧啶基團，并且有更多的研究仍將此片段作為重要的結構單元。2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯作為其中一個關鍵中間體，目前已有公開資料的合成方法：主要包括1）采用2-氨基-5-碘嘧啶與頻哪醇硼烷在在Pd (PPh) 4催化下（參考： Org. Biomol.Chem. ,2011,9,3139）或2一氨基－5一澳略院與聯棚酸頻那醇國旨在PdCl2dppf 存在下偶聯（參考: WO 2012/109423 Al) ;2）采用同樣的原料將氨基用Boe （參考： CN102399235A 和CN102367260A）或二苯亞甲基（參考： US 2008/0269523 Al ）保護后，（或是不保護直接，參考： Eur.J.Org.Chem. 2007,5712）采用I基鯉／棚酸蘭異丙醋I 78 ℃下超低溫反應先形成棚酸，隨后脫保護后，再接著與頻那醇反應成醋。上述方法： 1 ）偶聯催化劑用量較大，成本高，而且產物有重金屬殘留： 2）氨基采用二苯甲酣保護時，按照專利方法第一步得不到縮合產物，采用Boe 保護時需要用將氮全部保護起來：氨基不保護直接反應的方法收率不穩定，重現性差，且該類方法都存在需要超低溫反應的缺點。
（三）
技術實現要素：
本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法。
本發明是通過如下技術方案實現的：
一種2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：包括以下步驟：以2-氨基-5-溴嘧啶和聯硼酸頻那醇酯為原料，在溶劑和催化劑，堿的作用下，在50-125℃反應3-8個小時生成2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，然后經重結晶得到純品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽。
本發明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述溶劑為二氯甲烷、乙醇、1,4-二氧六環、乙腈、甲醇和DMF中的一種或兩種。
本發明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述堿是醋酸鉀。
本發明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述催化劑是1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物
本發明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述反應物與溶劑的投料量為：2-氨基-5-溴嘧啶：溶劑=1：4 ~30，以上為重量比。
本發明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述提純步驟為蒸發濃縮，重結晶。
本發明2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成工藝及合成步驟如下：
本發明的有益效果是：采用本發明制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，采用特定催化劑和特定堿，反應條件溫和，操作簡單易行，且產品質量穩定，純度高。
（四）具體實施方式
實施例1：
在100mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 聯硼酸頻那醇酯（1.524g，6mmol）,乙腈30ml，醋酸鉀（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應7小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率64.73%，純度98.76%(HPLC)，核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，氘代DMSO)δ:1.16(s,12H)，1.27(s,12H),7.03(s,2H), 7.94(s,1H), 8.37(s, 2H)。
實施例2：
在100mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 聯硼酸頻那醇酯（1.905g，7.5mmol）,乙腈30ml，醋酸鉀（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應7小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率78.49%，純度99.00%(HPLC)。
實施例3：
在100mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 聯硼酸頻那醇酯（1.905g，7.5mmol）,DMF 30ml，醋酸鉀（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應7小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率68%，純度99.00 %(HPLC)。
實施例4：
在100mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 聯硼酸頻那醇酯（3.048g，12mmol）,DMF 30ml，醋酸鉀（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應6.5小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率60.47%，純度98.71 %(HPLC)。
實施例5：
在500mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（10.44g，60mmol）, 聯硼酸頻那醇酯（19.05g，75mmol）,乙腈 300ml，醋酸鉀（17.67g，180mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （2.45g， 3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應6.5小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率80%，純度99.45 %(HPLC)。
實施例6
在500mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（10.44g，60mmol）, 聯硼酸頻那醇酯（19.05g，75mmol）,甲醇 310ml，醋酸鉀（17.67g，180mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （2.45g， 3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應6.5小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率62%，純度98.24%(HPLC)。
實施例7
在3L三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（87g，500mmol）, 聯硼酸頻那醇酯（158.75g，625mmol）,乙腈1500ml，醋酸鉀（147.21g，1500mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （20.375g，25mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應6.5小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率78.36%，純度98.17%(HPLC)。
本發明通過上述實施案例來說明本發明的詳細工藝設備和工藝流程，但本發明并不僅限于上述詳細工藝設備和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細的工藝設備和工藝流程才能實施。所述技術領域的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。