本發明涉及化工原料中間體合成技術領域，尤其是一種5-鹵代-2-烷氧基-4-甲苯磺酰氯制備方法。
背景技術：
苯磺酰氯可用來制備磺酰胺、磺化酯和砜，是農藥、染料、醫藥等的重要中間體。5-鹵代-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯是苯磺酰氯的衍生物，現有技術中，有大量的關于5-鹵代-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯的應用，如文獻號為KR2014144548用于5-HT6受體拮抗劑、WO2009015897用于mGlu5受體拮抗劑、WO2009127417用于AXL激酶抑制劑等的介紹。
目前，對于5-鹵代-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯的制備，通過檢索，僅僅只有少量的研究報道，主要是Al-Hiari Yusuf M.等人報道的：以4-溴-3-甲基苯甲酯為原料，與氯磺酸在-5℃下合成5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯。此合成工藝所用原料難以購買，合成成本較高，操作過程需要在低溫環境下，而且采用毒性較高的氯磺酸作試劑，不適于工業生產。
技術實現要素：
為了解決現有技術中存在的上述技術問題，本發明提供一種5-鹵代-2-烷氧基-4-甲苯磺酰氯制備方法。
具體是通過以下技術方案得以實現的：
一種5-鹵代-2-烷氧基-4-甲苯磺酰氯制備方法，合成路線如下：
其中，X為F、Cl、Br；(1)為醚化反應；(2)為磺酰化反應。
所述的合成路線，將原料4-鹵代-3-甲基苯酚溶于溶劑，加入縛酸劑后，滴加碘甲烷進行醚化反應，得到中間產物；中間產物與磺酰氯發生磺酰化反應，反應完成后，反應液倒入冰水中即析出固體，過濾，即可。
優選，所述的醚化反應，溫度為室溫，反應時間為1-5h。
優選，所述的磺酰化反應，溫度為室溫，反應時間為1-3h。
優選，所述的碘甲烷，其與4-鹵代-3-甲基苯酚的摩爾比為1～3:1；所述的磺酰氯，其與4-鹵代-3-甲基苯酚的摩爾比為1～2:1。
優選，所述的縛酸劑，其與4-鹵代-3-甲基苯酚的摩爾比為1～5:1。
優選，所述的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、三乙胺中的一種或者幾種的混合。
優選，所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氫呋喃。
對于本發明創造的溶劑加入量，只要能夠實現將縛酸劑和4-鹵代-3-甲基苯酚溶解即可。
與現有技術相比，本發明創造的技術效果體現在：
通過采用廉價易得的4-鹵代-3-甲基苯酚為原料，并經過醚化反應和磺酰化反應兩步得到5-鹵代-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯，其總收率可達64％，并且原料成本較低，工藝操作簡單，反應條件溫和，反應時間短，易于實現工業化。
具體實施方式
下面結合具體的實施方式來對本發明的技術方案做進一步的限定，但要求保護的范圍不僅局限于所作的描述。
實施例1
A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備
在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸鉀(58.2g,420.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(23.9g,168.3mmol)，滴畢，室溫反應2h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯18.1g，收率82.3％；
B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備
在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(18.1g,115.4mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(16.1g,138.4mmol)，室溫反應1h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯21.7g，收率73.8％。
MS:252.96[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。
實施例2
A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備
在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸氫鈉(47.1g,561.1mmol)溶于四氫呋喃(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(23.89g,168.3mmol)，滴畢，室溫反應2h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑四氫呋喃，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯18.0g，收率81.9％。
B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備
在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(18.0g,114.8mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(16.1g,137.8mmol)，室溫反應1h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯21.8g，收率74.5％。
MS:252.96[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。
實施例3
A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備
在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，三乙胺(71.0g,701.4mmol)溶于丙酮(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(39.8g,280.5mmol)，滴畢，室溫反應1h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑丙酮，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯18.3g，收率83.2％。
B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備
在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(18.3g,116.6mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(17.7g,151.6mmol)，室溫反應1h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯22.3g，收率74.8％。
MS:252.96[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。
實施例4
A.1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯的制備
在500mL單口瓶中，將4-溴-3-甲基苯酚(20.0g,106.9mmol)，碳酸鈉(34.0g,320.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(30.4g,213.9mmol)，滴畢，室溫反應3h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯17.5g，收率81.6％。
B.5-溴-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備
在250mL三口瓶中，加入1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(17.5g,87.2mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(16.3g,139.5mmol)，室溫反應2h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯18.8g，收率71.8％。
MS:298.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.88(s,1H),7.00–6.80(m,1H),4.09–3.85(m,3H),2.51–2.37(m,3H)。
實施例5
A.1-氟-4-甲氧基-2-甲基苯的制備
在500mL單口瓶中，將4-氟-3-甲基苯酚(20.0g,158.6mmol)，碳酸氫鉀(63.5g,634.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(45.0g,317.1mmol)，滴畢，室溫反應4h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氟-4-甲氧基-2-甲基苯18.3g，收率82.4％。
B.5-氟-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備
在250mL三口瓶中，加入1-氟-4-甲氧基-2-甲基苯(18.3g,130.6mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(27.4g,235.0mmol)，室溫反應2h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氟-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯23.2g，收率74.5％。
MS:238.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.51(s,1H),6.98–6.79(m,1H),4.16–3.92(m,3H),2.50–2.36(m,3H)。
實施例6
A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備
在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸鉀(38.8g,280.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(21.9g,154.3mmol)，滴畢，室溫反應3h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯17.9g，收率81.3％。
B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備
在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(17.9g,114.1mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(19.9g,171.1mmol)，室溫反應2h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯20.6g，收率70.6％。
MS:252.96[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。
實施例7
A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備
在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸鉀(58.2g,420.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(39.8g,280.5mmol)，滴畢，室溫反應1h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯18.7g，收率85.2％。
B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備
在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(18.7g,119.4mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(27.8g,238.9mmol)，室溫反應1h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯23.1g，收率75.6％。
MS:252.96[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。
實施例8
A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備
在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸鉀(19.4g,140.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(19.9g,140.3mmol)，滴畢，室溫反應5h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯15.7g，收率82.3％。
B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備
在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(15.7g,99.9mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(11.7g,99.9mmol)，室溫反應3h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯16.8g，收率65.7％。
MS:252.96[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。