本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備方法。
2、
背景技術：
色瑞替尼(ceritinib)是堿類藥物的ALT(+)靶向抑制劑，適用為對克唑替尼(crizotinib)治療后已進展或不能耐受的間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性轉移非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療，于2015.4月由美國食品藥品監督管理局首先批準上市。
目前的現有技術中，WO2016138648中就介紹了關于色瑞替尼及其中間體的制備方法，但是制備方法操作繁瑣，反應安全性差，且實驗周期長，反應時間長達38h。
3、
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種合成簡單、安全、收率高且易于放大生產的2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備方法，具體技術方案如下：
2-氨基苯硫酚在堿性條件下分別與溴代異丙烷、2,4,5-三氯嘧啶發生兩次親核取代反應，然后在稀有金屬的催化下發生氧化反應，生成2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺。
稀有金屬為鎢酸鈉、鎢酸、鎢酸鈣、鉬酸鈉、鉬酸銨或磷鎢酸鈉，優選為為鎢酸鈉。
反應溶劑為乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六環中的一種或多種混合，優選為乙酸乙酯或乙腈。
所述的2-氨基苯硫酚、溴代異丙烷與2,4,5-三氯嘧啶的反應摩爾比為1:1:1～1:4:2，優選為1:1:1。
所述的堿為碳酸鈉、三乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉或DBU，優選為碳酸鈉或三乙胺。
本發明進一步要求保護一種2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備方法，包括以下步驟：將2-氨基苯硫酚、乙酸乙酯、碳酸鈉，25℃下滴加溴代異丙烷，滴完升溫回流6小時，降溫至室溫，滴加2,4,5-三氯嘧啶，升溫回流12h，反應完全，降溫至25℃，加入鎢酸鈉，滴加30％雙氧水，升溫至60℃，反應7-8小時，反應完加水，分液，有機層干燥，蒸干，用乙醇重結晶，干燥即得2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺。
本發明進一步要求保護一種2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備方法，包括以下步驟：將2-氨基苯硫酚、乙腈、三乙胺，25℃下滴加溴代異丙烷，滴完升溫回流6小時，降溫至室溫，滴加2,4,5-三氯嘧啶(180g)，升溫回流12h，反應完全，降溫至25℃，加入磷鎢酸鈉，滴加30％雙氧水，升溫至60℃，反應2小時，反應完畢，加水，析出固體，過濾，用水和乙醇混合液(1/1)淋洗，干燥即得2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺。
本發明具有以下優點：
1)本發明反應條件溫和，易于操作和控制；
2)本發明的反應采用一鍋法反應，步驟短、收率高；
3)本發明反應時間短，節約能源，利于環保；
4)本發明生產工藝可以實現工業化，可以進行百公斤級生產。
4、具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。
實施例1 2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備
將2-氨基苯硫酚(125g)、乙酸乙酯(4L)、碳酸鈉(254.4g)，25℃下滴加溴代異丙烷(123g)，滴完升溫回流6小時，降溫至室溫，滴加2,4,5-三氯嘧啶(180g)，升溫回流12h，反應完全，降溫至25℃，加入鎢酸鈉(2.9g)，滴加30％雙氧水(700ml)，升溫至60℃，反應7-8小時，反應完加水，分液，有機層干燥，蒸干，用乙醇重結晶，干燥得產品280g，純度99.5％，收率：80.9％。
實施例2 2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備
將2-氨基苯硫酚(125g)、乙腈(4L)、三乙胺(242.4g)，25℃下滴加溴代異丙烷(123g)，滴完升溫回流6小時，降溫至室溫，滴加2,4,5-三氯嘧啶(180g)，升溫回流12h，反應完全，降溫至25℃，加入磷鎢酸鈉(4g)，滴加30％雙氧水(700ml)，升溫至60℃，反應2小時，反應完畢，加水10L，析出固體，過濾，用水和乙醇混合液(1/1)淋洗，干燥得產品302g，純度98.9％，收率：87.2％。
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：
9.81(br,1H)，8.54(s,1H)，8.32(d,J＝4Hz，1H)，7.83-7.91(m,2H)，7.46-7.50(m,1H)，3.51-3.55(m,1H)，1.76(d,J＝2Hz，6H)。