本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種減肥藥物奧利司他的合成方法。
背景技術：
奧利司他(Orlistat)，化學名為(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酸酯(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧雜環丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奧利司他是羅氏公司開發的新型減肥藥物，其通過胃和小腸內的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位結合形成共價鍵，使脂肪酶失去活性，阻止十五中脂肪分解、吸收和利用，從而達到減肥的目的。與其他減肥藥相比，其優勢在于奧利司他不作用與神經系統，不進入血液，不抑制食欲。
目前，奧利司他的制備主要分為兩種，一為微生物發酵得到奧利司他中間體(尼泊司他汀)，然后經氫化得到奧利司他；二為化學全合成法，由于奧利司他分子復雜且帶有手性中心，反應步驟多，收率低，不利于工業化生產。因此，目前仍以第一種作為奧利司他生產的主要方式，主要研發焦點在于微生物發酵，包括軍中篩選、發酵條件的優化以及后續產物純化等，但是該方法中關鍵后續氫化反應，由于采用常規的Pd/C催化加氫，副產物較多，反應收率僅在50～60％左右。
鑒于上述現有的方法中存在的問題，本領域仍需更好的制備奧利司他的方法，特別是條件溫和、方法簡單并且收率高的制備奧利司他中間體的方法。
技術實現要素：
本發明的目的在于克服現有的制備奧利司他過程中氫化反應時間長，收率低的缺陷，提供一種反應時間短、步驟簡單且收率高的奧利司他的合成方法。
為了實現上述目的，本發明提供一種奧利司他的合成方法，該合成方法包括：在(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷存在下，氯化亞銅催化尼泊司他汀與硼氫化鈉發生還原反應得到奧利司他。
本發明提供的奧利司他的合成方法，優選地，尼泊司他汀與硼氫化鈉、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷、氯化亞銅的摩爾用量比例為1：3～5：0.01～0.08：0.1～0.3。進一步優選地，尼泊司他汀與硼氫化鈉、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷、氯化亞銅的摩爾用量比例為1：3～5：0.05～0.08：0.2～0.3。
在本發明中，為了減少副反應的發生，優選情況下，還原反應在較低溫條件下進行，例如，反應溫度為10～20℃，在此條件下，還原反應2～4小時即可完成，反應速度快。對于反應的溶劑并沒有特別的限定，例如乙腈、四氫呋喃等。
在本發明中，為了減少空氣對催化劑以及還原反應的影響，所述還原反應都在保護氣體存在下進行，所述保護氣體可以為氮氣、氦氣或氬氣。
本發明提供的奧利司他的合成方法，還原反應后的后處理并沒有特殊，例如，反應結束后，冰水淬滅，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。
在本發明中，氯化亞銅作為催化劑，促進還原反應的進行，而(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷能夠穩定硼氫化鈉，使得尼泊司他汀中的雙鍵外的基團，例如酯基、酰胺等不會受到影響，從而實現本發明提高還原效率以及還原收率的目的。
在本發明中，該方法還可以包括將得到的奧利司他進行精制的步驟，具體地，將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至60～80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他。精制后的奧利司他HPLC純度達到99.5％以上。
在本發明中，還原反應過程中可以通過本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應完畢指TLC監測到非過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。
本發明提供的奧利司他的合成方法，反應速度更快，反應收率有效提高；采用(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷作為還原劑的穩定劑，副反應更少，產物純化更加容易，適合工業擴大化生產。
本發明的其它特征和優點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不是對本發明的保護范圍的進一步限定。
實施例1
奧利司他的合成
氮氣保護下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷0.7g、氯化亞銅0.6g以及30ml乙腈加入到反應燒瓶中，開啟攪拌，調整溫度為20℃，然后分三批加入硼氫化鈉2.3g攪拌反應2～4小時，反應完畢，將反應液傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，有機相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他9.3g，收率為94.3％，HPLC純度99.56％。
實施例2
奧利司他的合成
氮氣保護下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷0.6g、氯化亞銅0.6g以及30ml乙腈加入到反應燒瓶中，開啟攪拌，調整溫度為15℃，然后分三批加入硼氫化鈉3g攪拌反應2～4小時，反應完畢，將反應液傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，有機相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至70℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他9.4g，收率為95.2％，HPLC純度99.66％。
實施例3
奧利司他的合成
氮氣保護下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷0.9g、氯化亞銅0.4g以及30ml乙腈加入到反應燒瓶中，開啟攪拌，調整溫度為10℃，然后分三批加入硼氫化鈉3.8g攪拌反應2～4小時，反應完畢，將反應液傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，有機相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他9.4g，收率為94.5％，HPLC純度99.76％。
實施例4
奧利司他的合成
氮氣保護下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷0.2g、氯化亞銅0.6g以及30ml乙腈加入到反應燒瓶中，開啟攪拌，調整溫度為20℃，然后分三批加入硼氫化鈉2.3g攪拌反應2～4小時，反應完畢，將反應液傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，有機相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他8.9g，收率為90.1％，HPLC純度99.40％。
實施例5
奧利司他的合成
氮氣保護下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷0.1g、氯化亞銅0.2g以及30ml乙腈加入到反應燒瓶中，開啟攪拌，調整溫度為10℃，然后分三批加入硼氫化鈉3.7g攪拌反應2～4小時，反應完畢，將反應液傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，有機相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他8.5g，收率為86.7％，HPLC純度99.22％。
對比例1
氮氣保護下，將尼泊司他汀9.8g、氯化亞銅0.6g以及30ml乙腈加入到反應燒瓶中，開啟攪拌，調整溫度為10～20℃，然后分三批加入硼氫化鈉2.3g攪拌反應2～4小時，反應完畢，將反應液傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，有機相減壓濃縮得到奧利司他。反應液監控到疑似酯基開環副產物(MS-ESI，510.75、511.77)將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他5.8g，收率為58.7％，HPLC純度99.02％。
對比例2
氮氣保護下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環己基二胺鈷0.7g以及30ml乙腈加入到反應燒瓶中，開啟攪拌，調整溫度為15℃，然后分三批加入硼氫化鈉2.3g攪拌反應12小時，反應完畢，將反應液傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，有機相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他4.4g，收率為44.3％，HPLC純度97.25％。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明并不限于上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思范圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。