本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種制備3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺的方法。
2、
背景技術：
拉帕替尼(lapatinib)是一種口服的小分子表皮生長因子(EGFR:ErbB-1，ErbB-2)酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼用于聯合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的，既往接受過包括蒽環類、紫杉醇、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌。
目前的現有技術中，如US2004/53946 A1,2004、US2015/366868 A1,2015、WO2011/2523 A1,2011中就介紹了關于拉帕替尼及其中間體的制備方法，但是制備方法需要用到混酸硝化反應，反應危險且混酸廢液后處理污染大。還原硝基時一般高壓氫化方法，使用了金屬鈀等催化劑，價格昂貴，成本高、不容易工業化。
3、
技術實現要素：
本發明提供了一種3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺的制備方法，該制備方法不需要用到混酸硝化反應，工藝簡單、安全、易于放大工業化生產且利于環保。具體技術方案如下：
(1)式(I)化合物與式(II)化合物在堿性條件下進行親核取代反應，得到式(III)化合物；
(2)式(III)化合物與溴代試劑發生取代反應，得到式(IV)化合物；
(3)式(IV)化合物發生氨解反應，得到式(V)化合物；
R為溴、氯、氟或甲磺酸酯，優選為溴。
所述的溴代試劑為溴素或N-溴代丁二酰亞胺，優選為N-溴代丁二酰亞胺。
一種3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺的制備方法，步驟(1)中：式(I)化合物與式(II)化合物與堿的反應摩爾比為1:1:0.5～1:5:2，優選為1:1:1；反應溶劑為DMF、DMSO、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環的一種或者多種混合，優選為DMF；堿為三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，優選為碳酸鉀；反應溫度為10～40℃，優選為20℃；反應時間為2～8h，優選為4h。
一種3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺的制備方法，步驟(2)中：式(III)化合物與溴代試劑的反應摩爾比為1:1～1:4，優選為1:1；反應溶劑為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環，氯仿一種或者多種混合，優選為二氯甲烷；反應溫度為20～80℃，優選為40℃；反應時間為4～10h，優選為6h。
一種3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺的制備方法，步驟(3)中：反應溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環中的一種或者多種混合，優選為乙醇；氨解反應中氨水濃度為10％-25％，優選為25％；反應溫度為40℃～100℃，優選為60℃；反應時間為6～20h，優選為12h。
本發明進一步要求保護一種3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺的制備方法，反應步驟為：
(1)將DMF，鄰氯苯酚，碳酸鉀加入反應瓶中，控溫15-25℃分批加入間氟芐溴，加完保溫20℃反應4小時，監測原料消失，停止攪拌，將反應液加至水中，過濾，濾餅烘干得產品1-氯-2-((3-氟芐基)氧基)苯；
(2)將1-氯-2-((3-氟芐基)氧基)苯、N-溴代丁二酰亞胺、二氯甲烷加入反應瓶中，升溫至40℃，反應6小時，降至10-15℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，靜止分液，有機相干燥，濃縮，加入正庚烷重結晶，得4-溴-2-氯-1-((3-氟芐基)氧基)苯；
(3)將4-溴-2-氯-1-((3-氟芐基)氧基)苯，25％氨水、乙醇，加入反應瓶中，加熱至60℃，反應12小時。監測原料消失，冷卻至10-15℃，抽濾，干燥，得3-氯-4-((3-氟芐基)氧基)苯胺。
本發明具有以下優點：
(1)本發明的反應條件溫和，易于操作和控制；
(2)本發明的反應步驟的收率高；
(3)本發明無需使用貴金屬催化劑，原料易得，成本低；
(4)本發明安全，無需用到混酸硝化反應；
(5)本發明生產工藝可以實現工業化，可以進行百公斤級生產。
4、具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。
實施例1 1-氯-2-((3-氟芐基)氧基)苯的制備
將2L DMF，鄰氯苯酚(5kg)，碳酸鉀(5.38kg)加入反應瓶中，控溫15-25℃分批加入間氟芐溴(7.39kg)，加完保溫20℃反應4小時，監測原料消失，停止攪拌，將反應液加至水中，過濾，濾餅烘干得產品1-氯-2-((3-氟芐基)氧基)苯，8.95kg，收率：97.1％。
實施例2 4-溴-2-氯-1-((3-氟芐基)氧基)苯的制備
將1-氯-2-((3-氟芐基)氧基)苯(8.95kg)、N-溴代丁二酰亞胺(7.07kg)、50L二氯甲烷加入反應瓶中，升溫至40℃，反應6小時，降至10-15℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，靜止分液，有機相干燥，濃縮，加入正庚烷重結晶，得4-溴-2-氯-1-((3-氟芐基)氧基)苯11.1kg，收率93.2％。
實施例3 3-氯-4-((3-氟芐基)氧基)苯胺的制備
將4-溴-2-氯-1-((3-氟芐基)氧基)苯(11.1kg)，25％氨水(20kg)、乙醇(20L)，加入反應瓶中，加熱至60℃，反應12小時。監測原料消失，冷卻至10-15℃，抽濾，干燥，得3-氯-4-((3-氟芐基)氧基)苯胺7.53kg，收率85％。
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：
7.39-7.46(m,1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，6.91(d,J＝8Hzs,1H)，6.46(dd,J1＝8Hz,J1＝4Hz,1H),5.03(s,1H),4.95(s,2H) 。