一種多取代2?硫代咪唑啉?4?酮類化合物的合成方法與流程

本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種多取代2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的合成方法。

背景技術：

2-硫代咪唑啉酮衍生物是一類重要的雜環化合物,同時它們作為重要的合成砌塊廣泛應用于一些抗真菌藥和除草劑的合成中.具有2-硫代咪唑啉酮結構的化合物中,s-葡萄糖苷-2-硫代咪唑啉-4-酮衍生物具有抗皰疹病毒(hsv)和人類免疫缺陷病毒(hiv)的作用,5,5-二苯基-2-硫代咪唑啉-4-酮是非常著名的治療癲癇病的藥物。(e)-5-((2-苯-1h-吲哚-3-基)亞甲基)-2-硫代咪唑啉-4-酮還是治療白血病、黑素瘤、肺癌、結腸癌以及中樞神經系統癌的有效藥物,同時對于肌肉、肝臟糖原磷酸酶具有潛在的抑制作用。因此開發2-硫代咪唑啉酮衍生物的合成新方法具有重要的意義.

本發明提供了一種在堿性條件下，α-鹵代酰胺與取代異硫氰酸酯反應合成2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的方法，該方法具有反應條件溫和、操作簡單、合成步驟少、原料廉價、綠色環保等優勢。

技術實現要素：

本發明的目的是針對現有的技術存在的上述問題，提供一種多取代2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的合成方法，本方法具有反應條件溫和、操作簡單、合成步驟少、原料廉價、綠色環保等優勢。

一種如式(ⅰ)所示的多取代2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的合成方法，包含如下操作步驟：

在裝有取代α-鹵代酰胺與取代異硫氰酸酯的容器中，加入溶劑和堿，合適的反應溫度下攪拌，反應結束后用水或飽和鹽溶液洗滌，然后用有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離或重結晶，即得目標產物:

r¹是氫、c1～c20的烷基、c1～c20的一鹵代烷基、c1～c20的二鹵代烷基、甲氧基、叔丁基、環戊烷基、環已烷基、苯基、對氯苯基、對溴苯基、3-氟苯基，對甲基苯基、3-甲氧基苯基，鹵素(f、cl、br、i)等；

r²是氫、c1～c20的烷基、c1～c20的一鹵代烷基、c1～c20的二鹵代烷基、甲氧基、叔丁基、環戊烷基、環已烷基、苯基、對氯苯基、對溴苯基、3-氟苯基，對甲基苯基、3-甲氧基苯基，鹵素(f、cl、br、i)等；

r³是氫、c1～c20的烷基、甲氧基，乙氧基、芐氧基、對氯芐氧基、對溴芐氧基、3-氟芐氧基，對甲基芐氧基、3-甲氧基芐氧基等中的一種；

r⁴是c1～c20的烷基、c1～c20的一鹵代烷基、c1～c20的二鹵代烷基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-胺基苯基、2-甲基苯基，2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、3-甲基苯基，3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-腈基苯基、2-萘基、4-n,n-二甲基氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、2，5-二甲氧基苯基等中的一種。

x是氯、溴、碘中的一種。

所述堿是選自naoh、koh、k2co3、na2co3、cs2co3、c2h5ok、c2h5ona、naoac、三乙胺、吡啶、4-n,n-二甲基氨基吡啶中的一種或兩種以上。

所述有機溶劑是選自三氟甲醇、三氟乙醇、六氟異丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷等的一種或多種。

所述溫度主要是0℃-100℃。

所述堿的用量是20-200％。

所述堿、取代α-鹵代酰胺化合物和取代異硫氰酸酯之間的摩爾比為[0.2～2.0]：1：[1.0～2.0]。

所述α-鹵代酰胺是選自n-芐氧基-2-溴-2-甲基丙酰胺、n-芐氧基-2-氯-2-甲基丙酰胺、n-芐氧基-2-碘-2-甲基丙酰胺、n-芐氧基-2-溴-丙酰胺、n-芐氧基-2-氯-丙酰胺、n-芐氧基-2-碘-丙酰胺、n-芐氧基-1-溴環已基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-氯環已基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-碘環已基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-氯環戊基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-溴環戊基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-碘環戊基-1-甲酰胺等中的一種。

所述取代異硫氰酸酯是選自c1～c20的烷基異硫氰酸酯、c1～c20的一鹵代烷基異硫氰酸酯、c1～c20的二鹵代烷基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、4-甲基苯基異硫氰酸酯、4-甲氧基苯基異硫氰酸酯、4-氟苯基異硫氰酸酯、4-氯苯基異硫氰酸酯、4-溴苯基異硫氰酸酯、4-腈基苯基異硫氰酸酯、4-胺基苯基異硫氰酸酯、2-甲基苯基異硫氰酸酯、2-甲氧基苯基異硫氰酸酯、2-氟苯基異硫氰酸酯、2-氯苯基異硫氰酸酯、2-溴苯基異硫氰酸酯、2-腈基苯基異硫氰酸酯、3-甲基苯基異硫氰酸酯、3-甲氧基苯基異硫氰酸酯、3-氟苯基異硫氰酸酯、3-氯苯基異硫氰酸酯、3-溴苯基異硫氰酸酯、3-腈基苯基異硫氰酸酯、2-萘基異硫氰酸酯、4-n,n-二甲基氨基苯基異硫氰酸酯、2-呋喃基異硫氰酸酯、2-噻吩基異硫氰酸酯、3-吡啶基異硫氰酸酯、2，5-二甲氧基苯基異硫氰酸酯等中的一種。

根據實驗結果，本發明所提供的在堿性條件下，溫和的環境中用廉價易得的原料來合成多取代2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物，產物的選擇性和收率都很高，綠色環保，具有良好的工業應用與藥物開發前景。

附圖說明

圖1為本發明提供的多取代2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的合成路線圖。

圖2為1-苯甲酰-3-(芐氧基)-5-甲基-2-硫代咪唑啉-4-酮的¹hnmr圖。

圖3為1-苯甲酰-3-(芐氧基)-5-甲基-2-硫代咪唑啉-4-酮的¹³cnmr圖。

具體實施方式

以下是本發明的具體實施例并結合附圖，對本發明的技術方案作進一步的描述，但本發明并不限于這些實施例。

多取代2-硫代咪唑啉-4-酮化合物的合成

如圖1所示，本發明提供的多取代2-硫代咪唑啉-4-酮化合物(i)的合成步驟為：在反應容器中加入0.2mmol取代的α-鹵代酰胺(ⅱ)(如：n-芐氧基-2-溴-2-甲基丙酰胺等)，取代異硫氰酸酯(ⅲ)0.2～0.4mmol，堿20～200mol％(基于化合物(ⅱ))，然后加入1.5ml溶劑(如：二氯甲烷)，0-100℃反應，反應結束后，用水或飽和鹽溶液洗滌，然后用有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離或重結晶，即可得目標產物。

實施例1

3-(芐氧基)-5-甲基-1-苯基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入0.1mmol的k2co3，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入2ml二氧甲烷，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-丙酰胺)，25℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率93％。

實施例2

3-(芐氧基)-5-甲基-1-(p-甲基苯基)-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入0.15mmol的koh，0.1mmol4-甲基苯基異硫氰酸酯，然后加入2ml六氟異丙醇，0.11mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-丙酰胺)，25℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率90％。

實施例3

3-(芐氧基)-1-異丙基-5-甲基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入0.15mmol的na2co3，0.1mmol異丙基異硫氰酸酯，然后加入1ml乙腈，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴丙酰胺)，50℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率87％。

實施例4

3-(芐氧基)-1-(2-氯乙基)-5-甲基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入0.15mmol的cs2co3，0.1mmol1-氯-2-異硫氰酸酯乙烷，然后加入1mldmf，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率86％。

實施例5

3-(芐氧基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入0.25mmol的na2co3，0.1mmol2-氯-4-異硫氰酸酯甲苯，然后加入1ml六氟異丙醇，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率75％。

實施例6

3-(芐氧基)-5,5-二甲基-1-苯基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入0.25mmol的c2h5ona，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1ml1,4-二氧六環，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率92％。

實施例7

3-(芐氧基)-5-氯-1-苯基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入100mol％的cs2co3，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1ml四氫呋喃，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2，2-二氯-乙酰胺)，50℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率93％。

實施例8

3-(芐氧基)-5,5-二氯-1-苯基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入150mol％的tea，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1mldmso，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2，2，2-三氯乙酰胺)，25℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率89％。

實施例9

3-(芐氧基)-1,5-二苯基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入100mol％的k2co3，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1ml乙腈，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-2-苯基丙酰胺)，25℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率91％。

實施例10

3-甲氧基-5-甲基-1-苯基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

在反應容器中加入220mol％的na2co3，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1ml1,4-二氧六環，0.15mmolα-鹵代酰胺(2-溴-n-甲氧基丙酰胺)，50℃反應，反應結束后，用水溶液洗滌，然后以有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得目標產物，產率87％。

本文中所描述的具體實施例僅僅是對本發明精神作舉例說明。本發明所屬技術領域的技術人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替代，但并不會偏離本發明的精神或者超越所附權利要求書所定義的范圍。