(一)技術領域
本發明涉及一系列螺環吲哚酮分子的制備方法，具體涉及一種分子內環化生成螺環吲哚酮的方法。
(二)
背景技術：
3,3'-螺環吲哚骨架在越來越多的天然或人工合成的產品中呈現出各種各樣的生物活性((a)badillo,j.j.；hanhan,n.v.；franz,a.k.curr.opin.drugdiscoverydev.2010,13,758.(b)trost,b.m.；brennan,m.k.synthesis2009,3003.(c)galliford,c.v.；scheidt,k.a.angew.chem.,int.ed.2007,46,8748.)。螺環吲哚最近的合成方法包括環加成((a)wei,q.；gong,l.-z.org.lett.2010,12,1008.(b)zhang,y.；panek,j.s.org.lett.2009,11,3366)，有機串聯((a)westermann,b.；ayaz,m.；vanberkel,s.s.angew.chem.int.ed.2009,49,846.(b)bencivenni,g.；wu,l.-y.；mazzanti,a.；giannichi,b.；pesciaioli,f.；song,m.-p.；bartoli,g.；melchiorre,p.angew.chem.,int.ed.2009,48,7200.)，prins成環反應(castaldi,m.p.；troast,d.m.；porco,j.a.org.lett.2009,11,3362.)，或其他的環化反應((a)shintani,r.；hayashi,s.-y.；murakami,m.；takeda,m.；hayashi,t.org.lett.2009,11,3754.(b)lu,c.；xiao,q.；floreancig,p.e.org.lett.2010,12,5112.)。
傳統的合成方法需要昂貴催化劑及其他添加劑，且不可避免地產生大量副產物，對環境污染大，原子利用率也偏低。而本發明只需要在有機溶劑中加入銅催化劑或只加入堿就可直接合成得到目標產物，同時后處理簡單，環境污染小。
(三)
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種分子內合成螺環吲哚酮的方法。
本發明采用如下技術方案：
一種分子內合成螺環吲哚酮的方法，所述方法為：
將底物式(i)所示化合物、分子內環化試劑、溶劑無水dmac(n,n-二甲基乙酰胺)混合，在o2(常壓)氣氛下，升溫至100～155℃反應6～15h，之后反應液經后處理，得到產物式(ii)所示螺環吲哚酮；
所述溶劑無水dmac的體積用量以式(i)所示化合物的物質的量計為4～6l/mol；
所述分子內環化試劑為無水磷酸鉀，或者溴化銅/甲醇鈉體系；
當所述分子內環化試劑為無水磷酸鉀時，所述式(i)所示化合物與無水磷酸鉀的投料物質的量之比為1：2～4；
當所述分子內環化試劑為溴化銅/甲醇鈉體系時，所述式(i)所示化合物與溴化銅、甲醇鈉的投料物質的量之比為1：0.1～0.3：1.5～2.5；
所述反應液后處理的方法為：反應結束后，在反應液中加入水和乙酸乙酯進行萃取，收集有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，濃縮后再進行硅膠柱層析純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比2～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，即得產物。
反應式如下：
式(i)或(ii)中，
r1＝氫、c1～c3烷基(優選甲基)、c1～c3烷氧基(優選甲氧基)、鹵素(優選氟或氯)或三氟甲基；
r2＝氫、鹵素(優選氟或氯)、c1～c3烷氧基(優選甲氧基)或c1～c3烷基(優選甲基)；
pg表示甲基、芐基或異丙基。
相對于現有技術，本發明的優點在于：本發明能夠在無催化劑條件下，經分子內環化生成螺環吲哚酮類產物，效率高、成本低、收率良好，且反應采用常規試劑，毒性小，環保經濟。
(四)具體實施方式
下面通過具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍并不僅限于此。
實施例1
方法a：取2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(53.6mg，0.2mmol)，無水磷酸鉀(126mg，0.6mmol)，無水dmac1ml于10ml的反應器中，在125℃的o2條件下攪拌10h，反應結束后，加入適量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有機相再用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，并用柱層析硅膠純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比2～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到產物1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮42.4mg，收率為80％，產物為白色固體。
方法b：取2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(53.6mg，0.2mmol)，無水甲醇鈉(21.6mg，0.4mmol)，溴化銅(9.0mg,0.04mmol)，無水dmac1ml于10ml的反應器中，在125℃的o2條件下攪拌10h，反應結束后，加入適量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有機相再用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，并用柱層析硅膠純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比2～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到產物1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮44.5mg，收率為84％，產物為白色固體。
mp＝202.5-203.5℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ8.04(d,j＝7.4hz,1h),7.78(td,j＝7.4,1.1hz,1h),7.73(td,j＝7.4,0.9hz,1h),7.54(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.32(d,j＝7.5hz,1h),7.28(d,j＝7.9hz,1h),7.22–7.17(m,1h),7.11(td,j＝7.5,0.6hz,1h),3.26(s,1h)ppm；13cnmr(126mhz,dmso)δ170.59,169.15,146.51,144.56,135.46,131.80,130.70,125.51,124.98,124.95,124.09,123.56,122.29,110.09,84.20,40.02,39.86,39.78,39.69,39.52,39.36,39.19,39.02,26.85.hrmsm/z(esi):calcdforc16h11no3[m+h]+266.0812，found:266.0812.
實施例2
方法a：取底物2-(2-(2-(芐基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(69mg，0.2mmol)，無水磷酸鉀(168mg，0.8mmol)，無水dmac1.2ml于10ml的反應器中，在100℃的o2條件下攪拌15h，反應結束后，加入適量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有機相再用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，并用柱層析硅膠純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比2～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，最終得到產物1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮39.9mg，收率為60％，產物為白色固體。
方法b：取底物2-(2-(2-(芐基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(69mg，0.2mmol)，無水甲醇鈉(16.2mg，0.3mmol)，溴化銅(2.3mg,0.02mmol)，無水dmac1ml于10ml的反應器中，在100℃的o2條件下攪拌15h，反應結束后，加入適量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有機相再用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，并用柱層析硅膠純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比2～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到產物54mg，收率為81％。
mp＝163.5-164.5℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ7.84–7.79(m,1h),7.76(t,j＝7.4hz,1h),7.46(td,j＝7.9,1.0hz,1h),7.43–7.37(m,4h),7.34–7.32(m,1h),7.29(d,j＝7.5hz,1h),7.24(d,j＝7.3hz,1h),7.21(d,j＝7.9hz,1h),7.09(t,j＝7.5hz,1h),5.02(d,j＝3.3hz,2h)ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ170.94,169.07,146.37,143.48,135.66,135.57,131.80,130.82,128.85,127.70,127.16,125.66,125.35,124.97,124.12,123.80,122.05,110.65,84.14,43.49,40.02,39.85,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.hrmsm/z(esi):calcdforc22h15no3[m+h]+342.1128，found:342.1125.
實施例3
方法a：取底物5-甲基-2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(56.6mg，0.2mmol)，無水磷酸鉀(84mg，0.4mmol)，無水dmac1.2ml于10ml的反應器中，在150℃的o2條件下攪拌6h，反應結束后，加入適量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有機相再用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，并用柱層析硅膠純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比2～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，最終得到產物1,5′-二甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮31mg，收率為56％。產物為白色固體。
方法b：取底物5-甲基-2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(56.6mg，0.2mmol)，無水甲醇鈉(27mg，0.5mmol)，溴化銅(13.3mg,0.06mmol)，無水dmac1ml于10ml的反應器中，在150℃的o2條件下攪拌6h，反應結束后，加入適量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有機相再用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，并用柱層析硅膠純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比2～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到產物34mg，收率為62％。
mp＝218.7-219.4℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ7.84(s,1h),7.58(dd,j＝7.9,0.7hz,1h),7.53(td,j＝7.8,1.3hz,1h),7.27(d,j＝7.9hz,1h),7.19(d,j＝7.9hz,1h),7.16(dd,j＝7.4,0.9hz,1h),7.10(td,j＝7.5,0.7hz,1h),3.25(s,3h),2.46(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.37,169.69,144.63,144.22,140.86,135.91,131.55,126.18,126.08,125.17,125.01,123.74,121.51,109.07,84.31,77.28,77.03,76.77,26.97,21.34.hrmsm/z(esi):calcdforc17h14no3[m+h]+280.0966，found：280.0968.
實施例4
按實施例1所述的方法a，不同的是底物為4-甲氧基-2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(59.8mg，0.2mmol)，最終得到產物6′-甲氧基-1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮32mg，收率為55％。產物為白色固體。
按實施例1所述的方法b，得到產物48mg，收率為77％。
mp＝187.5-188.5℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝8.5hz,1h),7.46(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.14–7.07(m,1h),7.04(dd,j＝7.4,0.8hz,1h),7.00(d,j＝7.9hz,1h),6.47(d,j＝2.0hz,1h),3.80(s,1h),3.31(s,1h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.30,169.21,165.26,149.53,144.60,131.58,127.53,125.19,125.01,123.79,118.18,117.85,109.13,105.60,83.83,77.29,77.03,76.78,55.93,26.98.hrmsm/z(esi):calcdforc17h13no4[m+h]+296.0920，found：296.0917.
實施例5
按實施例1所述的方法a，不同的是底物為2-(2-(5-氯-2-(甲基氨基)苯基)-2-氧代乙基)苯甲酸(60.8mg，0.2mmol)，最終得到產物5-氯-1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮30mg，收率為51％。產物為白色固體。
按實施例1所述的方法b，得到產物38mg，收率為64％。
mp＝177-178℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ8.05–8.02(m,1h),7.78(td,j＝7.5,1.3hz,1h),7.74(td,j＝7.4,1.1hz,1h),7.61(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),7.46(d,j＝2.2hz,1h),7.36(dd,j＝4.6,3.7hz,1h),7.31(d,j＝8.5hz,1h),3.26(s,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.80,169.14,146.17,143.15,135.01,131.61,130.65,129.23,126.40,126.25,125.73,125.61,121.83,110.28,83.91,77.32,77.07,76.82,27.16..hrmsm/z(esi):calcdforc16h10clno3[m+h]+322.0246，found:322.0241.
實施例6
按實施例1所述的方法a，不同的是底物為2-(2-(2-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(67.4mg，0.2mmol)，最終得到產物1-甲基-5-(三氟甲基)-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮37.5mg，收率為56％。產物為白色固體。
按實施例1所述的方法b，得到產物44mg，收率為66％。
mp＝200.1-200.8℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.10–8.00(m,1h),7.75(dd,j＝8.3,0.9hz,1h),7.71–7.62(m,1h),7.27(d,j＝1.9hz,1h),7.19–7.04(m,1h),3.35(s,1h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.17,169.00,147.62,145.88,135.10,130.79,129.39,129.36,126.40,126.14,125.79,125.58,124.78,122.61,122.43,122.40,121.78,109.17,83.52,77.28,77.03,76.77,27.25.hrmsm/z(esi):calcdforc17h10fno3[m+h]+334.0690，found:334.0686.
實施例7
按實施例1所述的方法a，不同的是底物2-(2-(5-氟-2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(57.8mg，0.2mmol)，最終得到產物1-甲基-5-氟-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮33mg，收率為58％。產物為白色固體。
按實施例1所述的方法b，得到產物48mg，收率為85％。
mp＝192-193℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(dd,j＝6.2,2.0hz,1h),7.69–7.61(m,2h),7.17(td,j＝8.8,2.6hz,1h),7.12(dd,j＝6.1,1.6hz,1h),6.95(dd,j＝8.6,3.9hz,1h),6.79(dd,j＝7.2,2.6hz,1h),3.30(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.95,169.17,160.53,158.59,146.28,140.54,140.53,134.94,130.59,126.30,126.23,125.73,121.76,118.15,117.96,113.39,113.19,109.99,109.93,84.11,77.29,77.03,76.78,27.15.hrmsm/z(esi)calcdforc16h10fno3[m+h]+284.0718,found:284.0717.
實施例8
按實施例1所述的方法a，不同的是底物為2-(2-(4-甲基-2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(56.7mg，0.2mmol)，最終得到產物1,6-二甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮28mg，收率為51％。產物為白色固體。
按實施例1所述的方法b，得到產物45mg，收率為82％。
mp＝209.6-210.6℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.01(dd,j＝6.1,2.1hz,1h),7.64–7.60(m,2h),7.10(dd,j＝5.9,1.8hz,1h),6.90(s,2h),6.82(s,1h),3.29(s,3h),2.44(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.47,169.62,147.00,144.74,142.38,134.69,130.23,126.05,126.01,124.97,124.29,121.85,121.77,110.05,84.51,77.28,77.03,76.78,26.94,22.07.hrmsm/z(esi)calcdforc17h14no3[m+h]+280.0971，found：280.0968.
實施例9
按實施例1所述的方法a，不同的是底物為2-(2-(5-氯-2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)-5-甲基-苯甲酸(63.4mg，0.2mmol)，最終得到產物5-氯-1,5′-二甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮34.2mg，收率為55％。產物為白色固體。
mp＝216.5-217.5℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.84–7.80(m,1h),7.47(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.03–6.97(m,2h),6.93(d,j＝8.4hz,1h),3.30(s,3h),2.50(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.95,169.25,143.55,143.12,141.22,136.08,131.46,129.16,126.59,126.20,125.95,125.57,121.47,110.15,83.75,77.29,77.03,76.78,27.09,21.33.hrmsm/z(esi)calcdforc17h12clno3[m+h]+314.0581，found：314.0578.
實施例10
按實施例1所述的方法a，不同的是底物為5-氟-2-(2-(2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(57.8mg，0.2mmol)，最終得到產物5-氟-1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮20mg，收率為41％。產物為白色固體。
按實施例1所述的方法b，得到產物32mg，收率為66％。
mp＝193-194℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.67(dd,j＝7.0,2.3hz,1h),7.48(td,j＝7.8,1.3hz,1h),7.35(td,j＝8.5,2.4hz,1h),7.13–7.10(m,1h),7.09(t,j＝4.2hz,1h),7.04(dd,j＝7.5,0.9hz,1h),7.01(d,j＝7.9hz,1h),3.31(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.81,168.24,164.82,162.82,144.63,142.27,142.25,131.89,128.33,128.25,125.23,124.27,123.90,123.78,123.71,122.87,122.68,112.62,112.43,109.26,84.27,77.28,77.03,76.77,27.04..hrmsm/z(esi)calcdforc16h10fno3[m+h]+284.0720,found:284.0717.
實施例11
按實施例1所述的方法a，不同的是底物為2-(2-(5-氯-2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)-4-甲氧基-苯甲酸(66.6mg，0.2mmol)，最終得到產物5-氯-6′-甲氧基-1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-異苯并呋喃]-2,3′-二酮28mg，收率為43％。產物為白色固體。
按實施例1所述的方法b，得到產物46mg，收率為70％。
mp＝234-235℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝8.5hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.12(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),7.03(d,j＝2.0hz,1h),6.94(d,j＝8.4hz,1h),6.48(d,j＝1.9hz,1h),3.82(s,3h),3.30(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.93,168.81,165.38,148.86,143.11,131.52,129.27,127.77,126.65,125.68,118.03,117.96,110.19,105.70,83.30,77.29,77.03,76.78,56.00,27.17.hrmsm/z(esi)calcdforc17h13clno4[m+h]+330.0529，found：330.0528.
實施例12
按實施例1所述的方法a，不同的是底物為2-(2-(2-(異丙基氨基)-5-甲基苯基)-2-氧代乙基)苯甲酸(66.6mg，0.2mmol)，最終得到產物1-異丙基-6-甲基-3'h-螺[二氫吲哚-3,1'-異苯并呋喃]-2,3'二酮35mg，收率為56％。產物為白色固體。
按實施例1所述的方法b，得到產物53mg，收率為86％。
mp＝171.8-172.7℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.03–8.00(m,1h),7.62(pd,j＝7.4,1.3hz,2h),7.25–7.18(m,1h),7.11–7.07(m,1h),7.03(d,j＝8.1hz,1h),6.87–6.81(m,1h),4.63–4.54(m,1h),2.26(s,3h),1.55(dd,j＝8.7,7.0hz,6h)ppm；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ＝170.71,169.68,147.31,140.85,134.74,133.03,131.59,130.17,126.09,126.04,125.87,125.32,121.60,110.48,84.60,44.98,20.76,19.55,19.20ppm；hrmsm/z(esi):calcdforc19h18no3[m+h]+308.1283,found308.1281.
實施例13
按實施例1所述的方法a，不同的是底物為2-(2-(5-甲氧基-2-(甲基氨基)苯基)-2-氧代乙基)-5-甲基苯甲酸(66.6mg，0.2mmol)，最終得到產物5-甲氧基-1,5'-二甲基-3'h-螺[二氫吲哚-3,1'-異苯并呋喃]-2,3'二酮20mg，收率為32％。產物為白色固體。
按實施例1所述的方法b，得到產物40mg，收率為65％。
mp＝145.5-146.5℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.81(s,1h),7.46–7.43(m,1h),7.00(d,j＝7.9hz,1h),6.97(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),6.90(d,j＝8.6hz,1h),6.61(d,j＝2.5hz,1h),3.72(s,3h),3.28(s,3h),2.49(s,3h)ppm；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ＝171.14,169.70,156.73,144.29,140.88,137.81,135.94,126.07,126.05,121.53,116.49,111.65,109.69,84.61,77.29,77.04,76.78,55.86,27.04,21.35.hrmsm/z(esi):calcdforc18h16no4[m+h]+310.1081,found310.1074.
對比例
目前合成3-螺環吲哚酮苯并呋喃類化合物只有一例報道(zheng,c.；yao,w.；zhang,y.；ma,c.org.lett.2014,16,5028.)。但由于底物二烯類和苯炔前體受到限制只有兩個例子成功合成螺環吲哚酮化合物。因此3-螺環吲哚酮苯并呋喃類化合物的合成仍然需要更一般和有效的合成方法。本發明在廉價銅催化或堿條件下高效合成目標化合物。