手性連位二胺類衍生物及其催化不對稱合成方法與流程

本發明涉及手性連位二胺類衍生物及其催化不對稱合成方法。

背景技術：

手性連位二胺是很多天然產物、藥劑和農用化學品的關鍵結構，也是開發在不對稱合成中應用廣泛的手性配體、有機催化劑和輔助劑時很好的合成單元。因此，從易得的前體組裝成連位二胺一直以來都是有機合成領域的重要目標之一。

其中，未活化的烯烴與過渡金屬或芳基碘催化劑的催化不對稱雙胺化是獲得這種有用的連位二胺支架的直接且非常有吸引力的方法，烯烴作為起始原料容易獲得。然而，由這些不對稱催化體系引入的胺必須帶有吸電子保護基，直接引入游離烷基胺迄今仍然難以實現。

兩個主要因素影響了無保護烷基胺的不對稱烯烴雙胺化的發展。一方面，強路易斯堿性烷基胺對過渡金屬的高親和力可能導致形成穩定的胺-金屬絡合物，從而導致過渡金屬催化劑的中毒。另一方面，無保護的烷基胺在氧化雙胺化反應條件下易于氧化。因此，未活化烯烴的雙胺化通常需要適當的吸電子保護基來抑制強親和力和胺氧化，導致這些方法可間接用于游離胺合成，但不利于隨后的胺轉化。

綜上所述，需要研究一種新的方法來獲得新型手性連位二胺類衍生物。

技術實現要素：

為了解決以上問題，本發明使用烷基氨基作為關鍵的反應性中間體，用于未活化烯烴的直接雙胺化。本發明通過cu(i)-手性磷酸催化烯烴與親電胺化試劑(如o-酰基羥胺)不對稱自由基雙胺化，提供一種直接、方便和有效的方法來獲得帶有烷基胺的手性連位二胺。

本發明采用以下技術方案：

一種通式i所示的化合物或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體：

其中：

ar¹、ar²各自獨立地選自芳基、雜芳基，所述芳基、雜芳基無取代基或有至少一個取代基；

r¹選自氫、烷基、苯基、酯基、亞甲基；其中，當r¹為亞甲基時，通過0～5個亞甲基形成a環；

x選自n3、nh2、nhboc、n(bn)2、其中，b環為4到7元飽和或不飽和雜環，m為碳或氮，當m為碳時，g選自氫、烷基、烷氧基、酯基，當m為氮時，g選自ms、ts、boc、bn。

在本發明的一個優選的實施方案中，通式i所示的化合物或其互變異構體、對映異構體、

非對映異構體，其中x選自n3、nh2、nhboc、n(bn)2、

在本發明的一個優選的實施方案中，通式i所示的化合物或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體，其中r¹選自氫、甲基、苯基、co2et、亞甲基；其中，當r¹為亞甲基時，通過0～4個亞甲基形成a環。

在本發明的一個優選的實施方案中，通式i所示的化合物或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體，其中ar¹為至少有一個鹵素或三氟甲基取代的苯基，ar²為苯基或2-萘基，ar²的取代基為鹵素、醛基、酯基、苯乙烯基、苯炔基、

通式i的典型化合物，包括但不限于

本發明另外提供一種合成通式i所示的化合物或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體的方法，該方法包括以下步驟：

通式ii化合物與x的供體化合物以手性磷酸、亞銅離子為催化劑，在溶劑中反應得到通式i化合物；

其中：

x的供體化合物為ar為苯基、對氟苯基、對甲基苯基、對三氟甲基苯基；x為其中，b環為4到7元飽和或不飽和雜環，m為碳或氮，當m為碳時，g選自氫、烷基、烷氧基、酯基，當m為氮時，g選自ms、ts、boc、bn；

ar¹、ar²、r¹如權利要求1中所定義。

在本發明的一個優選的實施方案中，所述手性磷酸是以下化合物或其對映異構體中的至少一種：

在本發明的一個優選的實施方案中，所述亞銅離子選自cu(ch3cn)4pf6、cu(ch3cn)4bf4、cucl、cubr、cuoac中的至少一種。

在本發明的一個優選的實施方案中，所述手性磷酸的用量是至少10mol％，所述亞銅離子的用量是至少5mol％。

在本發明的一個優選的實施方案中，所述溶劑為二氯乙烷、甲苯、1,4-二氧六環、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一種。

在本發明的一個優選的實施方案中，反應體系加入分子篩、分子篩、分子篩中的至少一種。

在本發明的一個優選的實施方案中，反應體系加入na2co3、nahco3、khco3中的至少一種。

除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個碳原子的烷基，更優選含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基。

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優選為5至10元，含1至3個雜原子；更優選為5元或6元，含1至2個雜原子；優選例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，優選為咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選吡唑基。

雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(環烷基)，其中烷基如上所定義，“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至6個碳原子。

本發明中，在雙cu(i)/cpa催化體系存在下，具有二烷基胺基或疊氮基自由基的烯烴發生不對稱自由基雙胺化，以優異的收率和對映選擇性獲得帶有β-烷基胺的吡咯烷。該反應具有廣泛的底物范圍，優異的官能團耐受性和溫和的反應條件，是一種方便實用的方法。

本發明的化合物經過簡單一步轉化可以得到很多具有生物活性的化合物的骨架，也可以得到用于催化不對稱反應的催化劑。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明做進一步的說明。

所有反應在氬氣氣氛下使用舒侖克管進行。除非另有說明，化學品均購自商業化產品并且不經進一步純化。cu(ch3cn)4bf4和cui購自sigma-aldrich。手性磷酸(chiralphosphoricacid，cpa)購自大賽璐藥物手性技術(上海)有限公司。薄層色譜分析(tlc)使用60f254硅膠板。硅膠柱層析使用青島海洋硅膠(粒徑0.040-0.063mm)。tlc顯色采用uv光(254nm)或碘。nmr圖譜使用brukerdpx400或dpx500核磁共振儀表征，¹hnmr為400或500mhz，¹³cnmr為100或125mhz，¹⁹fnmr為376mhz，溶劑為氘代氯仿、氘代丙酮，以四甲基硅烷(tms)為內標。化學位移的單位是ppm，耦合常數的單位是hz。在¹hnmr中，δ表示化學位移，s表示單峰，d表示雙峰，t表示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重峰，br表示寬峰。在¹³cnmr中，δ表示化學位移。質譜(ms)使用brukerapexivrtms測定。對映體過量用agilent高效液相色譜、hatachi檢測器(λ＝320、254、230or214nm)測定。在具有cu-kα輻射的brukerapex-iiccd衍射儀上測量x射線衍射。

第一部分：底物的合成

底物1a–1l、1p–1s、1u、1v和1ee可以依據文獻1(lin,j.-s.；yu,p.；huang,l.；zhang,p.；tan,b.；liu,x.-y.angew.chem.,int.ed.2015,54,7847)、文獻2(lin,j.-s.；dong,x.-y.；li,t.-t.；jiang,n.-c.；tan,b.；liu,x.-y.j.am.chem.soc.2016,138,9357)報道的步驟進行。

實施例1

1m的合成

s-1m可以依據文獻2報道的步驟進行。

在0℃下，向攪拌著的s-1m(2.0mmol)和ipr2net(2.0mmol)的無水ch2cl2(4.0ml)溶液中緩慢加入1-異氰酸基-3,5-雙(三氟甲基)-苯(2.0mmol)。然后將反應混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。完全轉化后(通過tlc監測)，粗混合物通過硅膠柱色譜(洗脫液：石油醚/ch2cl2＝100/1至1/2，首先用100％石油醚除去ch2cl2用于上樣)直接純化，得到1m(1.72mmol，86％產率)。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70(s,3h),7.41(s,1h),7.34(dd,j＝5.0,3.5hz,2h),7.31–7.26(m,2h),7.26–7.20(m,1h),5.49(s,1h),5.25(d,j＝0.5hz,1h),5.01(d,j＝1.0hz,1h),3.23(dd,j＝13.0,7.5hz,2h),2.51(t,j＝7.5hz,2h),1.73–1.59(m,2h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.6,147.3,140.7,140.5,132.3(q,j＝33.3hz),128.5,127.7,126.1,123.2(q,j＝272.8hz),118.7(d,j＝3.0hz),116.0(t,j＝3.6hz),113.1,40.0,32.6,28.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc20h19f6n2o[m+h]⁺417.1396,found417.1392。

實施例2

1n和1l的合成

s-1n-1和s-1o-1可以依據文獻3(c.；hennecke,u.org.lett.2015,17,3226)報道的步驟進行。

在0℃下，向s-1n-1(0.57g，3.0mmol)，鄰苯二甲酰亞胺(0.44g，3.0mmol)和pph3(0.79g，3.0mmol)的20.0mlthf溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.5ml，3.0mmol)。將混合物溫熱至室溫18小時，抽出溶劑并通過硅膠柱色譜法(洗脫液：石油醚/etoac＝20：1～5：1)純化，得到s-1n-2(0.8g，83％)。

在室溫下向s-1n-2(0.64g，2.0mmol)的etoh(15.0ml)溶液中加入一水合肼(0.4ml，6.0mmol)。將反應混合物攪拌并加熱回流2小時。冷卻至室溫后，過濾混合物，真空濃縮濾液，得到粗制的胺，其未純化用于下一步驟。

通過于lm類似的步驟獲得1n和1l。

化合物s-1n-2：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.85–7.80(m,2h),7.72–7.67(m,2h),7.22–7.13(m,3h),7.07(d,j＝5.0hz,1h),5.26(s,1h),5.08(s,1h),3.73(t,j＝7.5hz,2h),2.55(t,j＝7.5hz,2h),2.33(s,3h),1.91–1.80(m,2h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.3,147.3,140.9,137.8,133.8,132.1,128.2,126.8,123.14,123.10,112.6,37.7,32.6,27.0,21.4。

化合物s-1o-2：89％產率。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.92–7.81(m,2h),7.79–7.61(m,2h),7.29(d,j＝5.0hz,2h),7.14(d,j＝5.0hz,2h),5.28(s,1h),5.08(s,1h),3.75(t,j＝7.5hz,2h),2.57(t,j＝7.5hz,2h),2.35(s,3h),1.94–1.82(m,2h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.3,146.9,137.9,137.1,133.8,132.0,128.9,125.9,123.1,111.9,37.7,32.5,27.0,21.0。

化合物1n：67％產率。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.51(s,1h),7.43(d,j＝10.0hz,1h),7.26(t,j＝7.5hz,1h),7.22–7.10(m,5h),7.06(d,j＝5.0hz,1h),5.47(s,1h),5.22(s,1h),4.98(s,1h),3.19(dd,j＝10.0,5.0hz,2h),2.47(t,j＝7.5hz,2h),2.31(s,3h),1.66–1.55(m,2h)。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.7(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc20h22f3n2o[m+h]⁺363.1679,found363.1668。

化合物1o：74％產率。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.52(s,1h),7.46(d,j＝5.0hz,1h),7.32–7.20(m,5h),7.10(d,j＝10.0hz,2h),5.26(t,j＝5.0hz,1h),5.23(s,1h),4.97(s,1h),3.21(dd,j＝10.0,5.0hz,2h),2.49(t,j＝6.9hz,2h),2.31(s,3h),1.67–1.57(m,2h)。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.6(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc20h22f3n2o[m+h]⁺363.1679,found363.1668。

實施例3

1w和1x的合成

s-1w可以依據文獻1、文獻2報道的步驟進行。

在氬氣保護下，向s-1w(12.0mmol)的甲苯(24.0ml)溶液中加入新戊二醇(36.0mmol)和ppts(1.98mmol)。然后將反應物在100℃下攪拌18小時。完全轉化后(通過tlc監測)，反應混合物用etoac萃取。將合并的有機相真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(石油醚/etoac＝20/1)，得到s-1x(10.8mmol，90％產率)。

在0℃下，向lialh4(456.0mg，12.0mmol)的et2o(36.0ml)懸浮液中緩慢加入s-1x(6.0mmol)的et2o(4.0ml)溶液。然后將混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。在0℃下，分批慢慢加入水(1ml)和na2so4(8.0g)混合物來猝滅反應。將反應混合物升溫至室溫，再攪拌30分鐘，過濾并真空濃縮，得到s-2x，其不經進一步純化直接用于下一反應。

在0℃下，向攪拌的s-2x(約5.21mmol)和ipr2net(5.21mmol)的無水ch2cl2(13.0ml)溶液中緩慢加入1-異氰酸基-3,5-雙(三氟甲基)-苯(5.21mmol)。然后將反應混合物溫熱至室溫并再攪拌1小時。完全轉化后(通過tlc監測)，粗混合物通過硅膠柱色譜(洗脫液：石油醚/ch2cl2＝100/1至1/5，首先用100％石油醚除去ch2cl2用于上樣)直接純化，得到1w(4.3mmol，83％產率)。

向1w(3.0mmol)的h2o(3.0ml)/chcl3(50.0ml)溶液中加入cf3cooh(6.0ml)。將混合物在室溫下攪拌3小時。完全反應后，將混合物用nahco3水溶液淬滅。分離有機層，干燥，過濾并真空濃縮。由此獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(洗脫液：石油醚/etoac＝20/1至5/1)純化，得到1x(2.22mmol，74％產率)。

化合物s-1w：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.03(s,1h),7.90(s,1h),7.81(d,j＝7.5hz,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.53(t,j＝8.0hz,1h),5.52(s,1h),5.38(s,1h),2.80(s,2h),1.28(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ192.2,142.9,142.5,136.6,132.6,129.6,129.3,127.1,124.3,120.1,45.4,32.9,27.1。

化合物s-1x：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.52(s,1h),7.44(dt,j＝6.5hz,j＝2.0hz,1h),7.37–7.32(m,2h),5.47(s,1h),5.40(s,1h),5.31(s,1h),3.77(d,j＝11.0hz,2h),3.65(d,j＝11.0hz,2h),2.77(s,2h),1.30(s,3h),1.24(s,6h),0.81(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ143.6,141.8,138.8,128.5,126.9,125.6,124.2,118.9,101.6,77.7,45.3,33.4,30.3,27.1,23.1,21.9。

化合物1w：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(s,2h),7.67(s,1h),7.46–7.44(m,3h),7.42–7.39(m,1h),6.62(s,1h),5.49(s,1h),5.32(s,1h),5.12(s,1h),3.82(t,j＝6.5hz,1h),3.78(d,j＝11.0hz,2h),3.72(d,j＝11.0hz,2h),2.73(d,j＝6.5hz,2h),2.48(s,2h),1.32(s,3h),0.94(s,6h),0.82(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ154.9,145.6,144.1,140.9,138.3,132.1,131.9(q,j＝33.0hz),129.5,128.5,125.8,123.2(q,j＝271.1hz),118.9,117.9,115.5,102.2,77.9,48.3,45.2,35.9,30.3,26.1,22.9,21.7。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc28h33f6n2o3[m+h]⁺559.2391,found559.2390。

化合物1x：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.00(s,1h),7.89(s,1h),7.81(s,2h),7.73(d,j＝7.2hz,1h),7.66(t,j＝2.8hz,2h),7.49(t,j＝3.6hz,1h),7.43(s,1h),5.35(s,1h),5.28(t,j＝6.0hz,1h),5.13(s,1h),2.98(d,j＝6.0hz,2h),2.52(s,2h),0.76(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ193.3,155.3,144.7,144.0,140.6,136.3,132.8,132.2(q,j＝33.0hz),129.9,129.4,125.9,123.1(q,j＝271.2hz),118.9,118.4,115.7,50.0,44.5,35.7,25.5。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc23h23f6n2o2[m+h]⁺473.1658,found473.1660。

實施例4

1y的合成

s-2aa可以依據文獻1、文獻2報道的步驟進行。

在0℃下，向攪拌的s-2aa(4.0mmol)和ipr2net(4.0mmol)的無水ch2cl2(10.0ml)溶液中緩慢加入1-異氰酸基-3,5-雙(三氟甲基)-苯(4.0mmol)。然后將反應混合物在0℃下攪拌60min。完全轉化后(通過tlc監測)，粗混合物通過硅膠柱色譜(洗脫液：石油醚/etoac＝100/1至10/1，首先用100％石油醚除去ch2cl2用于上樣)直接純化，得到1aa(3.6mmol，90％產率)。

向1aa(2.0mmol)，3-乙氧基羰基苯基硼酸(3.0mmol)，k2co3(6.0mmol)和2-二環己基膦基-2'，4'，6'-三異丙基聯苯(x-phos，0.16mmol)的ch3cn/h2o(6.0ml/3.0ml)溶液中加入pd(oac)2(0.08mmol)。然后將燒瓶短暫抽真空并用氬氣回填三次。完成后，將燒瓶密封，將反應混合物在氬氣氛、80℃下攪拌12小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，用etoac萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用na2so4干燥并真空濃縮，得到粗產物，將其通過硅膠柱色譜進一步純化(洗脫液：石油醚/etoac＝100/1至7/1)，得到1y(0.4mmol，20％產率)。

化合物1aa：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.87(s,2h),7.49(s,1h),6.92(s,1h),5.98(s,2h),5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.25(d,j＝8.0hz,2h),2.45(s,2h),1.01(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.4,140.4,132.4(q,j＝33.0hz),128.8,123.1(q,j＝271.1hz),121.3,118.7,116.0,50.3,49.2,35.8,25.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.2(s,6f)。

化合物1y：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),7.94(s,2h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.55(s,1h),7.43(t,j＝7.6hz,2h),5.43(s,1h),5.17(s,1h),4.89(t,j＝7.2hz,1h),4.42(q,j＝7.2hz,2h),2.82(d,j＝6.4hz,2h),2.55(s,2h),1.41(t,j＝7.2hz,3h),0.87(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.2,155.0,144.6,143.0,141.2,132.0(q,j＝33.0hz),131.2,130.3,129.2,128.3,126.6,123.3(q,j＝271.0hz),118.4,117.9,115.2,61.8,48.9,44.0,35.8,25.9,14.2。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc25h27f6n2o3[m+h]⁺517.1920,found517.1921。

實施例5

1t、1z、1za、1bb-1dd的合成

s-1、s-2可以依據文獻1、文獻2報道的步驟進行。

在0℃下，向攪拌的s-2(2.0mmol)和ipr2net(2.0mmol)的無水ch2cl2(5.0ml)溶液中緩慢加入1-異氰酸基-3,5-雙(三氟甲基)-苯(2.0mmol)。然后將反應混合物溫熱至室溫并再攪拌1小時。完全轉化后(通過tlc監測)，粗混合物通過硅膠柱色譜(洗脫液：石油醚/ch2cl2＝100/1至1/5，首先用100％石油醚除去ch2cl2用于上樣)直接純化，得到1t、1z、1za、1bb、1cc、1dd。

化合物s-2t：1.01g，兩步產率76％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19–8.17(m,1h),7.86–7.84(m,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.51–7.46(m,2h),7.45–7.38(m,2h),5.43(d,j＝2.0hz,1h),5.26(d,j＝8.0hz,1h),2.62(s,2h),2.33(s,2h),0.89(brs,2h),0.79(s,6h)。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ145.9,142.3,134.0,130.9,128.5,127.3,126.0,125.8,125.6,125.2,119.9,52.7,47.6,36.4,25.3。

化合物s-1z：740mg，81％產率。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.0hz,3h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.37(t,j＝8.0hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.13(d,j＝1.5hz,2h),5.50(s,1h),5.33(s,1h),2.80(s,2h),1.28(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ143.9,142.2,137.6,137.2,129.1,128.8,128.7,128.4,127.8,126.6,125.8(2),125.8(1),124.8,124.7,118.9,45.5,33.3,27.1。

化合物s-1za：570mg，76％產率。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.56–7.53(m,3h),7.46(td,j＝1.5hz,j＝7.0hz,1h),7.37–7.31(m,5h),5.48(d,j＝1.0hz,1h),5.34(d,j＝1.0hz,1h),2.77(s,2h),1.27(s,6h)。

化合物1t：890mg，90％產率。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.85–7.49(m,4h),7.62(s,2h),7.54(dd,j＝2.0hz,j＝8.0hz,1h),7.50(dt,j＝1.0hz,j＝6.5hz,1h),7.47–7.45(m,1h),7.44(s,1h),5.97(s,1h),5.43(d,j＝1.5hz,1h),5.19(d,j＝1.5hz,1h),4.31(t,j＝6.0hz,1h),2.97(d,j＝6.0hz,2h),2.62(s,2h),0.88(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ154.6,146.0,140.8,140.4,133.2,132.6,132.1(q,j＝33.1hz),128.3,127.9,127.7,126.6,126.2,125.1,125.0,123.1(q,j＝271.1hz),118.3,118.2,115.7,50.0,45.3,35.8,25.8。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc26h25f6n2o[m+h]⁺495.1866,found495.1867。

化合物1z：951mg，兩步產率87％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(s,2h),7.54(s,1h),7.50(d,j＝7.5hz,2h),7.44(d,j＝5.5hz,2h),7.38–7.32(m,3h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),7.15(d,j＝16.5hz,1h),7.11(d,j＝16.5hz,1h),6.39(s,1h),5.34(s,1h),5.12(s,1h),4.48(s,1h),2.99(d,j＝7.5hz,2h),2.54(s,2h),0.87(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.2,156.1,146.0,143.6,140.3,137.4,137.0,132.1(q,j＝33.1hz),129.0,128.7,128.3,127.8,126.5,125.7,125.4,124.7,123.0(q,j＝271.1hz),118.5,117.6,115.8,50.2,45.1,35.7,25.5。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc30h29f6n2o[m+h]⁺547.2179,found547.2177。

化合物1za：933mg，兩步產率85％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(s,2h),7.57(s,1h),7.53–7.51(m,2h),7.45–7.43(m,2h),7.36–7.31(m,4h),7.26(s,1h),6.66(s,1h),5.33(s,1h),5.11(s,1h),4.63(s,1h),2.99(d,j＝6.0hz,2h),2.51(s,2h),0.84(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.1,145.3,143.6,140.4,132.2(q,j＝33.3hz),131.6,130.6,129.4,128.7,128.5,128.4,128.6,123.1(q,j＝270.7hz),123.3,122.8,118.5,118.2,115.9,89.8,89.1,50.0,45.0,35.8,25.6。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc30h27f6n2o[m+h]⁺545.2022,found545.2023。

化合物1bb：850mg，兩步產率89％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.74(s,2h),7.44(s,1h),7.37(s,1h),7.25-7.23(m,4h),5.24(s,1h),5.20(s,1h),5.02(s,1h),3.01(d,j＝5.5hz,2h),2.44(s,2h),0.75(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.3,145.0,141.6,140.3,133.2,132.1(q,j＝33.1hz),128.5,127.6,123.1(q,j＝271.2hz),118.6,117.9,116.0,50.3,45.0,35.7,25.4.

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.2(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc22h22f6on2cl[m+h]⁺479.1319,found479.1306。

化合物1cc：811mg，兩步產率88％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(s,2h),7.60(s,1h),7.43(s,1h),7.28-7.26(m,2h),6.94(t,j＝8.5hz,2h),5.36(s,1h),5.19(s,1h),4.99(s,1h),3.01(d,j＝6.0hz,2h),2.43(s,2h),0.74(s,6h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ163.2,161.2,155.6,140.3,139.1,132.2(q,j＝33.1hz),127.9(d,j＝7.9hz),123.0(q,j＝271.1hz),118.6,117.4,116.0,115.2,50.3,45.2,35.7,25.4。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.2(s,6f),-115.0(s,1f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc22h22f7on2[m+h]⁺463.1615,found463.1600。

化合物1dd：682mg，兩步產率90％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(s,1h),7.31-7.29(m,2h),7.28–7.24(m,2h),7.23–7.21(m,1h),7.15(d,j＝2.0hz,2h),6.94(t,j＝2.0hz,1h),5.56(t,j＝5.6hz,1h),5.22(s,1h),5.00(s,1h),2.97(d,j＝2.0hz,2h),2.44(s,2h),0.74(s,6h)。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.9,146.2,143.2,140.9,135.2,128.4,127.3,126.4,122.7,117.7,117.3,50.2,45.1,35.7,25.5。

hrms(esi)m/zcalcd.forc20h23on2cl2[m+h]⁺377.1182,found377.1185。

實施例6

化合物2a–j的合成

化合物2a–j根據文獻4(berman,a.m.；johnson,j.s.j.org.chem.2006,71,219；he,j.；shigenari,t.；yu,j.-q.angew.chem.,int.ed.2015,54,6545)的步驟合成。

將裝有磁力攪拌棒的經烘干再密封的schlenk管裝入過氧化氫芳基(1.0mmol，1.0當量)，磷酸氫二鉀(1.5mmol，1.5當量)，仲胺(1.1mmol，1.1當量)和無水dmf(5ml)中，然后封管在室溫下攪拌過夜。反應完成后(通過tlc監測)，將反應混合物用水(5ml)淬滅，水層用ch2cl2(2×10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(2×10ml)洗滌，用na2so4干燥，過濾并真空濃縮。將粗產物通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚/etoac(6/1)作為洗脫劑，得到相應的o-苯甲酰羥胺。

242mg，60％產率。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝8.5hz,2h),7.68(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),3.85(s,3h),3.51(d,j＝3.0hz,2h),3.43–3.37(m,6h),2.43(s,3h),2.19–1.94(m,2h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ164.4,163.7,143.6,135.9,131.6,130.0,127.1,121.4,113.9,59.9,57.0,55.6,46.8,44.2,23.8,21.7。

hrms(esi)m/zcalcd.forc20h25o5n2s[m+h]⁺405.1479,found405.1478。

239mg，76％產率。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝2.0hz,1h),7.94(d,j＝2.4hz,1h),6.92(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.86(s,3h),3.73(s,2h),3.52(s,2h),3.26(s,2h),3.11(s,2h),2.83(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ164.4,163.8,131.7,121.0,113.9,55.6,55.3,44.4,34.9。

hrms(esi)m/zcalcd.forc13h19o5n2s[m+h]⁺315.1009,found315.1004。

238mg，61％產率。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.96–7.82(m,2h),7.65(d,j＝8.5hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.14–6.79(m,2h),3.85(s,3h),3.68(s,2h),3.44(s,2h),3.07(s,2h),2.84(s,2h),2.45(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ164.3,163.8,144.3,132.1,131.7,129.9,128.0,121.1,113.9,55.6,55.2,44.9,21.7。

hrms(esi)m/zcalcd.forc19h22o5n2nas[m+na]⁺413.1142,found413.1140。

191mg，81％產率。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝9.0hz,2h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),3.85(s,3h),3.48(s,2h),2.74(s,2h),1.82–1.79(m,4h),1.73–1.66(m,1h),1.27(s,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ164.7,163.4,131.5,122.1,113.7,57.6,55.6,25.1,23.5。

hrms(esi)m/zcalcd.forc13h18o3n[m+h]⁺236.1281,found236.1280。

225mg，73％產率。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),4.14(d,j＝6.0hz,2h),3.85(s,3h),3.59(s,1h),3.25(s,1h),2.75(s,1h),2.66–1.57(m,6h),1.27–1.25(m,3h)。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ174.2,164.6,163.6,131.6,121.8,113.8,60.7,56.3,55.6,40.6,27.8,14.3。

hrms(esi)m/zcalcd.forc16h22o5n[m+h]⁺308.1492,found308.1491。

217mg，82％產率。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),3.85(s,3h),3.53(s,1h),3.35(s,3h),3.22(s,2h),2.84(s,1h),2.26–1.61(m,5h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ164.7,163.5,131.6,121.9,113.8,56.1,55.9,55.6,54.3,52.3。

hrms(esi)m/zcalcd.forc14h20o4n[m+h]⁺266.1387,found266.1385。

第二部分：

底物1a–1za與2c的不對稱雙胺化(除有特殊說明外，實施例7～33、40～59按照以下步驟合成)

在氮氣保護下，向裝有磁力攪拌棒、經烘干再密封的schlenk管中加入底物1(0.1mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(3.1mg，0.01mmol，10mol％)，手性磷酸(s)-a4(6.2mg，0.01mmol，10mol％)，o-苯甲酰羥基嗎啉2c(0.15mmol，1.5當量)和活化的分子篩(100mg)。然后在室溫下加入2.0ml無水1,4-二氧六環，封管在40℃下攪拌反應。完成后(通過tlc監測，無特殊說明反應時間為60h)，真空除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜法(洗脫液：石油醚/etoac＝20/1至2/1)純化，得到所需產物3a-3za。

底物1h與2e-2j的不對稱雙胺化(除有特殊說明外，實施例34～39按照以下步驟合成)

在氮氣保護下，向裝有磁力攪拌棒、經烘干再密封的schlenk管中加入底物1h(0.1mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(3.1mg，0.01mmol，10mol％)，手性磷酸(s)-a4(6.2mg，0.01mmol，10mol％)，o-苯甲酰羥基嗎啉2e-2j(0.15mmol，1.5當量)和活化的分子篩(100mg)。然后在室溫下加入2.0ml無水1,4-二氧六環，封管在40℃下攪拌反應。完成后(通過tlc監測)，真空除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜法(洗脫液：石油醚/etoac＝20/1至2/1)純化，得到所需產物3zb–3zg。

外消旋3a-3zg的合成

通過與上述相似的步驟合成外消旋產物3a-3zg：以cu(ch3cn)4bf4(6.2mg，0.02mmol，20mol％)和磷酸二苯酯(12.5mg，0.05mmol，50mol％)為催化劑，在60℃、無水dce(2.0ml)中反應40h。完成后(通過tlc監測)，真空除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜法(洗脫液：石油醚/etoac＝20/1至2/1)純化，得到外消旋產物。

注意：由于反應對水和空氣敏感，所以在使用前必須將schlenk管和試劑進行干燥。

實施例7

78％產率，94％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝97/3,流速0.3ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝24.78min,tr(major)＝27.52min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.04(s,1h),7.64(s,2h),7.39(s,1h),7.31–7.29(m,2h),7.25–7.23(m,2h),7.20–7.17(m,1h),3.75(d,j＝11.0hz,1h),3.62(d,j＝11.0hz,1h),3.60–3.46(m,4h),3.41(d,j＝15.0hz,1h),3.07(d,j＝15.0hz,1h),2.77(s,2h),2.70–2.68(m,2h),2.18(d,j＝13.5hz,1h),2.03(d,j＝13.0hz,1h),1.26(s,3h),1.02(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ160.0,144.6,141.0,131.9(q,j＝33.1hz),129.0,127.4,125.8,123.4(q,j＝272.7hz),119.0,115.4,71.0,67.1,66.6,63.6,58.8,56.1,35.2,28.9,28.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc26h30f6n3o2[m+h]⁺530.2237,found530.2232。

實施例8

反應時間為80h。68％產率，93％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.6ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝40.19min,tr(major)＝45.44min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.64(s,1h),7.52(s,1h),7.32–7.24(m,6h),7.21–7.16(m,2h),3.75(d,j＝11.0hz,1h),3.63(d,j＝11.0hz,1h),3.54(s,4h),3.40(d,j＝15.0hz,1h),3.05(d,j＝15.0hz,1h),2.73(s,2h),2.68-2.64(m,2h),2.15(d,j＝13.0hz,1h),2.06(d,j＝15.0hz,1h),1.25(s,3h),1.00(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.1,144.7,131.0(q,j＝32.0hz),139.9,129.2,128.8,127.2,126.0,124.1(q,j＝272.4hz),122.8,118.9(q,j＝3.8hz),116.5(q,j＝3.8hz),70.9,67.1,66.6,63.5,58.7,56.0,35.1,28.8,28.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.9(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc25h31f3n3o2[m+h]⁺462.2363,found462.2361。

實施例9

64％產率，92％ee。

hplc分析:chiralcelod3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝18.76min,tr(major)＝21.88min.

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.51(s,1h),7.41(d,j＝8.5hz,2h),7.32–7.26(m,5h),7.20–7.18(m,1h),3.76(d,j＝11.0hz,1h),3.63(d,j＝11.0hz,1h),3.58–3.55(m,4h),3.40(d,j＝15.0hz,1h),3.05(d,j＝15.0hz,1h),2.75(s,2h),2.69–2.67(m,2h),2.14(d,j＝13.0hz,1h),2.05(d,j＝10.0hz,1h),1.26(s,3h),1.02(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.8,144.8,142.7,128.9,127.2,126.0(q,j＝3.8hz),125.9,124.5(q,j＝271.2hz),123.9(q,j＝32.6hz),119.0,71.0,66.9,66.7,63.6,58.7,56.1,35.1,28.9,28.4。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-61.8(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc25h31f3n3o2[m+h]⁺462.2363,found462.2361。

實施例10

66％產率，89％ee。

hplc分析:chiralcelod3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.4ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝23.94min,tr(major)＝26.18min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),7.31–7.25(m,6h),7.19(t,j＝7.0hz,1h),7.05(d,j＝8.0hz,2h),3.73(d,j＝10.5hz,1h),3.61(d,j＝11.0hz,1h),3.52(s,4h),3.37(d,j＝15.0hz,1h),3.02(d,j＝15.0hz,1h),2.71(s,2h),2.65–2.62(m,2h),2.12(d,j＝13.0hz,1h),2.06(s,1h),1.24(s,3h),0.99(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.0,144.9,138.5,131.7,128.8127.2,126.1,121.5,114.9,70.9,67.0,66.8,63.6,58.7,56.0,35.1,28.9,28.4。

hrms(esi)m/zcalcd.forc24h31brn3o2[m+h]⁺472.1594,found472.1598。

實施例11

63％產率，91％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.6ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝19.75min,tr(major)＝24.79min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.88(s,1h),7.38(s,1h),7.33–7.28(m,4h),7.23–7.14(m,3h),7.11(d,j＝7.0hz,1h),4.11(d,j＝10.5hz,1h),3.67–3.52(m,4h),3.43(d,j＝15.0hz,1h),3.39(d,j＝11.0hz,1h),3.14(d,j＝15.0hz,1h),2.85(s,2h),2.80(s,2h),2.35(d,j＝13.0hz,1h),1.74(d,j＝12.0hz,1h),0.78–0.74(m,1h),0.67–0.60(m,2h),0.51–0.47(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.3,144.1,139.9,131.0(q,j＝32.0hz),129.1,129.0,127.5,125.7,124.1(q,j＝272.4hz),121.8,118.6,115.5,71.7,66.9,64.9,57.3,56.4,52.6,18.8,14.3,6.9。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.6(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc25h29f3n3o2[m+h]⁺460.2206,found460.2204。

實施例12

74％產率，91％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.6ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝21.15min,tr(major)＝28.94min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.26(s,1h),7.42(s,1h),7.31–7.26(m,2h),7.26–7.20(m,4h),7.19–7.07(m,2h),4.08–3.75(m,2h),3.55(s,4h),3.39(d,j＝15.0hz,1h),2.85(d,j＝15.0hz,1h),2.78(s,2h),2.72(s,2h),2.23–2.05(m,4h),2.03–1.77(m,4h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.8,144.1,139.9,131.0(q,j＝32.0hz),129.2,128.9,127.3,124.1(q,j＝272.8hz),122.2,118.7(q,j＝3.7hz),115.9(q,j＝3.8hz),70.9,66.8,65.7,61.8,56.9,56.2,42.1,34.7,31.2,17.0。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.8(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc26h31f3n3o2[m+h]⁺474.2363,found474.2361。

實施例13

65％產率，94％ee。

hplc分析:chiralcelia(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.4ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝68.49min,tr(major)＝72.88min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.56(s,1h),7.52(s,1h),7.35–7.24(m,6h),7.21–7.14(m,2h),,3.74(d,j＝11.0hz,1h),3.64(d,j＝11.0hz,1h),3.54(m,4h),3.40(d,j＝15.0hz,1h),3.01(d,j＝15.0hz,1h),2.73(s,2h),2.67–2.65(m,2h),2.28–2.05(m,2h),1.96–1.82(m,1h),1.70–1.32(m,10h),1.30–1.04(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.1,144.8,140.0,131.0(q,j＝32.0hz),129.2,128.8,127.1,126.0,124.2(q,j＝272.4hz),122.7,118.9(q,j＝3.7hz),116.4(q,j＝3.8hz),70.8,67.1,66.7,63.2,58.1,56.1,42.1,40.8,40.4,29.4,29.3,24.2,23.9。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.7(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc29h37f3n3o2[m+h]⁺516.2832,found516.2833。

實施例14

88％產率，97％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝97/3,流速0.3ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝30.97min,tr(major)＝36.12min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.92(s,1h),7.60(s,2h),7.37(s,1h),7.29(t,j＝7.5hz,2h),7.24(d,j＝7.5hz,2h),7.18(t,j＝7.0hz,1h),3.73(d,j＝11.0hz,1h),3.67(d,j＝11.0hz,1h),3.55(s,4h),3.42(d,j＝15.0hz,1h),3.05(d,j＝15.0hz,1h),2.80(s,2h),2.74(s,2h),2.33(d,j＝13.0hz,1h),2.06(d,j＝13.0hz,1h),1.98–1.79(m,1h),1.79–1.44(m,7h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.9,144.5,141.0,131.9(q,j＝33.1hz),129.0,127.5,125.7,123.4(q,j＝272.7hz),118.8(d,j＝3.2hz),115.3(t,j＝3.4hz),70.8,66.7,66.2,62.4,56.9,56.2,46.3,39.3,38.2,25.0,24.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc28h32f6n3o2[m+h]⁺556.2393,found556.2392。

實施例15

79％產率，96％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝97/3,流速0.3ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝32.81min,tr(major)＝41.85min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.00(s,1h),7.64(s,2h),7.39(s,1h),7.32–7.27(m,2h),7.25–7.21(m,2h),7.21–7.16(m,1h),3.78–3.72(m,2h),3.54(s,4h),3.40(d,j＝15.0hz,1h),3.00(d,j＝15.0hz,1h),2.72(s,2h),2.67–2.65(m,2h),2.16(d,j＝13.5hz,1h),2.11–1.93(m,1h),1.74–1.63(m,1h),1.57–1.42(m,4h),1.41–1.28(m,4h),1.28–1.16(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.9,144.6,141.1,131.9(q,j＝33.1hz),129.1,127.4,125.8,123.4(q,j＝272.7hz),119.0(d,j＝3.2hz),115.4(t,j＝3.4hz),70.3,67.5,66.6,61.1,57.0,56.1,38.9,37.9,37.9,25.9,23.6,23.5。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.9(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc29h34f6n3o2[m+h]⁺570.2550,found570.2553。

實施例16

81％產率，95％ee。

hplc分析:chiralcelid(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.6ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝15.23min,tr(major)＝18.95min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.07(s,1h),7.55(s,2h),7.44(d,j＝7.5hz,2h),7.38(s,1h),7.34(t,j＝7.5hz,2h),7.29–7.23(m,5h),7.20–7.14(m,6h),5.10(d,j＝10.5hz,1h),4.16(d,j＝12.0hz,1h),3.71–3.19(m,4h),3.10(d,j＝15.0hz,1h),3.04(d,j＝13.0hz,1h),2.87(dd,j＝13.0,1.5hz,1h),2.79–2.22(m,5h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.1,146.0,145.3,144.7,140.7,131.9(q,j＝33.1hz),129.3,129.0,128.8,127.6,127.0,126.8,126.4,126.1,125.3,123.3(q,j＝272.7hz),118.9(d,j＝3.2hz),115.5(p,j＝3.8hz),70.9,66.5,63.8,58.6,56.3,55.9,50.4。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc36h34f6n3o2[m+h]⁺654.2546,found654.2550。

實施例17

62％產率，94％ee。

hplc分析:chiralcelod3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝29.30min,tr(major)＝37.98min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58(s,2h),7.40(s,1h),7.36–7.29(m,2h),7.25–7.19(m,3h),4.41(d,j＝12.0hz,1h),4.34(d,j＝12.0hz,1h),4.32–4.23(m,2h),4.13–3.91(m,2h),3.55(s,4h),3.41(d,j＝15.0hz,1h),2.92(d,j＝14.0hz,1h),2.86–2.78(m,2h),2.74(s,2h),2.67(s,2h),1.31(t,j＝7.0hz,3h),1.15(t,j＝7.0hz,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ170.2,169.1,154.9,142.5,140.6,132.0(q,j＝33.2hz),129.2,128.1,125.9,123.3(q,j＝272.7hz),119.0(d,j＝2.8hz),115.8(t,j＝3.4hz),70.1,66.7,65.7,62.6,62.5,56.3,56.0,55.1,49.7,14.2,14.0。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc30h34f6n3o6[m+h]⁺646.2346,found646.2346。

實施例18

使用15mol％cu(ch3cn)4bf4，20mol％(s)-a4，66％產率，83％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速1.0ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝24.59min,tr(major)＝26.94min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.91(s,1h),7.42(s,1h),7.33–7.26(m,4h),7.24–7.17(m,3h),7.14–7.10(m,1h),4.04–3.89(m,1h),3.81–3.74(m,1h),3.65–3.53(m,4h),3.46(d,j＝15.0hz,1h),2.87–2.67(m,5h),2.17–2.05(m,2h),1.98–1.83(m,2h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.4,144.0,140.0,131.0(q,j＝32.0hz),129.1,129.0,127.5,125.8,124.1(q,j＝272.8hz),122.0,118.7(q,j＝3.7hz),115.7(q,j＝3.9hz),70.1,66.9,65.6,56.2,50.1,45.0,22.1。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.8(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc23h27f3n3o2[m+h]⁺434.2050,found434.2050。

實施例19

使用15mol％cu(ch3cn)4bf4，20mol％(s)-a4，73％產率，71％ee。

hplc分析:chiralcelod3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝18.42min,tr(minor)＝23.66min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.36(s,1h),7.54(s,2h),7.35(s,1h),7.30(t,j＝7.6hz,2h),7.25(d,j＝8.0hz,2h),7.18(t,j＝7.2hz,1h),3.94(dd,j＝17.6,9.6hz,1h),3.80–3.75(m,1h),3.58(s,4h),3.48(d,j＝14.8hz,1h),2.82–2.78(m,5h),2.28–2.02(m,2h),2.01–1.92(m,2h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.3,143.8,141.0,131.9(q,j＝32.8hz),129.2,127.6,125.6,123.4(q,j＝272.2hz),118.3,115.2,70.3,66.9,65.6,56.3,50.1,45.0,22.1。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc24h26f6n3o2[m+h]⁺502.1924,found502.1921。

實施例20

使用15mol％cu(ch3cn)4bf4，20mol％(s)-a4，64％產率，81％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速1.0ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝16.38min,tr(major)＝19.22min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.86(s,1h),7.36(s,1h),7.22(d,j＝4.5hz,2h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),7.12(d,j＝5.0hz,1h),7.06(d,j＝8.0hz,2h),6.98(d,j＝7.5hz,1h),3.93(dd,j＝18.5,8.5hz,1h),3.78–3.74(m,1h),3.58(s,4h),3.43(d,j＝14.5hz,1h),2.86–2.66(m,5h),2.25(s,3h),2.17–2.02(m,2h),2.01–1.85(m,2h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.5,143.9,140.1,138.7,131.0(q,j＝32.5hz),129.1,128.8,128.2,126.5,124.1(q,j＝272.2hz),122.8,122.0,118.6(q,j＝3.8hz),115.67(q,j＝3.8hz),70.0,66.9,65.6,56.2,50.0,44.8,22.1,21.7。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.8(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc24h29f3n3o2[m+h]⁺448.2206,found448.2205。

實施例21

使用15mol％cu(ch3cn)4bf4，20mol％(s)-a4，61％產率，88％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速1.0ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝19.80min,tr(minor)＝27.46min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.87(s,1h),7.34(s,1h),7.29-7.26(m,1h),7.23(t,j＝7.5hz,1h),7.16–7.07(m,5h),3.92(dd,j＝18.5,8.0hz,1h),3.79–3.71(m,1h),3.57(s,4h),3.42(d,j＝14.5hz,1h),2.82–2.63(m,5h),2.26(s,3h),2.13–2.04(m,2h),1.99–1.83(m,2h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.5,140.8,140.0,137.2,131.0(q,j＝32.5hz),129.7,129.2,125.7,124.2(q,j＝272.2hz),122.3,118.7(q,j＝3.8hz),115.9(q,j＝3.8hz),69.9,66.9,65.7,56.2,50.1,45.0,22.0,20.9。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.8(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc24h29f3n3o2[m+h]⁺448.2206,found448.2205。

實施例22

73％產率，92％ee。

hplc分析:chiralcelod3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.35ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝19.93min,tr(major)＝21.16min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.98(s,1h)7.63(s,2h),7.39(s,1h),7.14–7.07(m,4h),3.74(d,j＝11.0hz,1h),3.60(d,j＝11.0hz,1h),3.54(s,4h),3.37(d,j＝15.0hz,1h),3.05(d,j＝15.0hz,1h),2.75(s,2h),2.69(s,2h),2.26(s,3h),2.15(d,j＝13.5hz,1h),2.00(d,j＝12.5hz,1h),1.25(s,3h),1.01(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.0,141.5,141.1,137.2,131.9(q,j＝33.1hz),129.7,125.8,123.4(q,j＝273.3hz),119.1(d,j＝3.0hz),115.4(t,j＝3.8hz),70.9,67.2,66.7,63.5,58.8,56.1,35.1,28.9,28.4,20.8。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc27h32f6n3o2[m+h]⁺544.2393,found544.2395。

實施例23

反應時間：80h。73％產率，92％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.6ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝22.98min,tr(major)＝27.64min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.33(s,1h),7.47(s,1h),7.14(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),7.04–7.00(m,3h),3.71(d,j＝10.5hz,1h),3.62–3.47(m,5h),3.33(d,j＝15.0hz,1h),2.99(d,j＝15.0hz,1h),2.68(s,2h),2.64–2.61(m,2h),2.29(s,3h),2.10(d,j＝12.5hz,1h),2.04(s,1h),1.22(s,3h),0.97(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.9,141.6,140.9,136.9,130.0,129.5,126.0,125.3,122.9,122.5,118.4,70.6,67.3,66.7,63.5,58.8,56.0,35.0,28.9,28.4,21.0。

hrms(esi)m/zcalcd.forc25h33brn3o2[m+h]⁺486.1751,found486.1754。

實施例24

反應時間：80h。70％產率，94％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.6ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝19.02min,tr(major)＝25.10min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.28(s,1h),7.46(s,1h),7.22–7.15(m,1h),7.08–6.98(m,6h),3.72(d,j＝11.0hz,1h),3.60(d,j＝11.0hz,1h),3.55(s,4h),3.35(d,j＝15.0hz,1h),3.00(d,j＝15.0hz,1h),2.69(s,2h),2.65–2.58(m,2h),2.29(s,3h),2.12(d,j＝13.0hz,1h),2.06(s,1h),1.23(s,3h),0.99(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.0,144.6,140.9,138.5,130.0,128.7,127.9,126.8,125.3,123.2,122.8,122.5,118.3,70.7,67.3,66.8,63.5,58.6,56.0,35.1,28.9,28.4,21.8。

hrms(esi)m/zcalcd.forc25h33brn3o2[m+h]⁺486.1751,found486.1754。

實施例25

81％產率，92％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝97/3,流速0.3ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝37.58min,tr(minor)＝42.29min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.15(s,1h),7.70(s,2h),7.55–7.50(m,4h),7.43–7.39(m,3h),7.35–7.31(m,3h),3.79(d,j＝10.5hz,1h),3.65(d,j＝11.0hz,1h),3.57(s,4h),3.45(d,j＝15.0hz,1h),3.11(d,j＝15.0hz,1h),2.79(s,2h),2.74(s,2h),2.21(d,j＝13.0hz,1h),2.07(s,1h),1.28(s,3h),1.05(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.0,143.6,141.0,140.3,140.0,132.0(q,j＝33.1hz),128.9,127.7,127.6,127.0,126.3,123.4(q,j＝272.7hz),119.0(d,j＝3.2hz),115.5,70.9,67.3,66.6,63.6,58.9,56.1,35.3,28.9,28.4。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc32h34f6n3o2[m+h]⁺606.2250,found606.2253。

實施例26

75％產率，92％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝13.12min,tr(major)＝14.75min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.22(s,1h),7.79–7.71(m,4h),7.61(s,2h),7.50–7.44(m,2h),7.33–7.29(m,2h),3.83(d,j＝11.0hz,1h),3.68(d,j＝11.0hz,1h),3.54(d,j＝15.0hz,5h),3.17(d,j＝15.0hz,1h),2.78(s,2h),2.72(s,2h),2.28(d,j＝13.5hz,1h),2.10(d,j＝12.0hz,1h),1.29(s,3h),1.01(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.0,141.5,141.0,133.0,132.3,131.9(q,j＝33.1hz),129.3,128.0,127.6,127.0,126.6,124.5,124.1,123.3(q,j＝272.8hz),119.1(d,j＝2.9hz),115.4,71.1,67.6,66.6,63.6,58.6,56.1,35.2,29.0,28.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc30h32f6n3o2[m+h]⁺580.2393,found580.2397。

實施例27

反應時間：80h。62％產率，91％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.6ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝18.60min,tr(major)＝20.03min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(s,1h),7.39–7.23(m,3h),7.19(d,j＝7.6hz,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),7.00(dt,j＝10.8,2.0hz,1h),6.90(td,j＝8.0,2.0hz,1h),3.72(d,j＝10.8hz,1h),3.62(d,j＝10.8hz,1h),3,57(s,4h),3.37(d,j＝14.8hz,1h),3.04(d,j＝14.8hz,1h),2.74(s,2h),2.69–2.64(m,2h),2.10(s,2h),1.25(s,3h),1.01(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ163.1(d,j＝246.6hz),155.7,148.0,147.9,139.9,131.2(q,j＝32.1hz),130.5(d,j＝5.4hz),129.3,124.1(q,j＝272.4hz),122.7,119.2(d,j＝3.4hz),116.4(q,j＝3.9hz),114.1(d,j＝20.9hz),113.4(d,j＝22.9hz),70.8,66.7,63.5,58.6,56.1,35.3,28.8,28.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)-62.6(s,3f),-111.4(s,1f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc25h30f4n3o2[m+h]⁺480.2269,found480.2269。

實施例28

反應時間：80h。65％產率，91％ee。

hplc分析:chiralcelod3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝25.26min,tr(minor)＝28.18min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.63(s,1h),7.56(s,1h),7.44(t,j＝1.7hz,1h),7.40-7.27(m,3h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.16(t,j＝8.0hz,1h),3.72(d,j＝9.5hz,1h),3.65-3.45(m,5h),3.37(d,j＝15.0hz,1h),3.03(d,j＝14.5hz,1h),2.73(s,2h),2.67-2.63(m,2h),2.10(s,2h),1.24(s,3h),1.01(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.7,147.4,139.8,131.2(q,j＝32.1hz),130.5,130.2,129.3,126.1,124.8,124.1(q,j＝272.4hz),122.8,119.2(d,j＝3.4hz),119.0,116.5(q,j＝3.8hz),70.7,66.8,63.4,58.4,56.1,35.4,28.7,28.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)-62.7(s,3f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc25h30brf3n3o2[m+h]⁺540.1468,found540.1473。

實施例29

70％產率，93％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝13.17min,tr(major)＝14.88min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.82(s,1h),7.65(s,2h),7.57(s,1h),7.36(s,1h),7.29-7.17(m,3h),5.29(s,1h),3.78-3.68(m,3h),3.63-3.50(m,7h),3.42(d,j＝15.2hz,1h),3.08(d,j＝14.8hz,1h),2.79(s,4h),2.24(d,j＝13.6hz,1h),2.02(d,j＝13.6hz,1h),1.29(s,3h),1.22(s,3h),1.08(s,3h),0.79(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.9,145.3,140.9,139.0,131.8(q,j＝33.0hz),129.4,126.6,125.7,123.5,123.4(q,j＝272.7hz),118.8(q,j＝3.0hz),115.2,101.7,77.8,70.8,66.7,63.7,58.3,56.1,35.3,30.3,29.0,28.4,23.0,21.9。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc32h40f6n3o4[m+h]⁺644.2918,found644.2900。

實施例30

65％產率，89％ee。

hplc分析:chiralcelod3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝15.72min,tr(minor)＝21.77min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.12(s,1h),9.97(s,1h),7.84(s,1h),7.69(d,j＝7.0hz,1h),7.61(s,2h),7.51-7.46(m,2h),7.43-7.37(m,1h),3.75(s,1h),3.71-3.45(m,6h),3.12(d,j＝12.8hz,1h),2.82(s,2h),2.74(s,2h),2.17-2.04(m,2h),1.29(s,3h),1.04(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ191.9,155.6,146.5,140.8,136.6,132.1(q,j＝33.3hz),132.0(5),130.1,127.2,125.3,123.3(q,j＝272.7hz),118.7,115.7,70.9,66.7,63.6,58.6,56.2,44.4,35.6,28.8,28.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc27h30f6n3o3[m+h]⁺558.2186,found558.2189。

實施例31

64％產率，88％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝230nm),tr(minor)＝14.59min,tr(major)＝15.96min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.09(s,1h),8.03(s,1h),7.84(d,j＝7.6hz,1h),7.61(s,2h),7.44-7.30(m,3h),4.36(q,j＝7.2hz,2h),3.76(d,j＝10.8hz,1h),3.62-3.45(m,6h),3.11(d,j＝15.1hz,1h),2.83(s,2h),2.77(s,2h),2.18(d,j＝13.6hz,1h),2.06(s,1h),1.35(t,j＝7.2hz,3h),1.29(s,3h),1.06(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ166.2,155.8,145.6,140.9,132.0(q,j＝33.1hz),130.7,130.5,129.7,128.5,126.7,123.3(q,j＝272.7hz),118.6,115.4,70.9,66.7,63.6,61.4,58.5,56.1,35.5,28.9,28.4,14.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc29h34f6n3o4[m+h]⁺602.2448,found602.2449。

實施例32

61％產率，86％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝320nm),tr(minor)＝15.45min,tr(major)＝19.34min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.16(s,1h),7.70(s,2h),7.44(d,j＝7.5hz,2h),7.40-7.23(m,7h),7.14(d,j＝8.0hz,1h),7.04-6.92(m,2h),3.79(d,j＝11.0hz,1h),3.64(d,j＝11.0hz,1h),3.56(s,4h),3.44(d,j＝15.0hz,1h),3.10(d,j＝15.0hz,1h),2.77(s,2h),2.74-2.65(m,2h),2.22(d,j＝13.5hz,1h),2.08(s,1h),1.27(s,3h),1.03(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.0,145.0,141.1,138.2,136.9,132.0(q,j＝33.1hz),129.8,129.3,128.8,128.0,126.7,125.2,125.0,124.3,123.4(q,j＝272.7hz),119.1(d,j＝3.1hz),115.5,71.0,67.7,66.6,63.5,58.8,56.1,35.2,28.9,28.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc34h36f6n3o2[m+h]⁺632.2706,found632.2707。

實施例33

67％產率，90％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝12.87min,tr(major)＝14.39min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.18(s,1h),7.73(s,2h),7.51-7.49(m,2h),7.43(d,j＝6.8hz,2h),7.40-7.32(m,4h),7.28(t,j＝8.0hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),3.76(d,j＝11.2hz,1h),3.63(d,j＝11.2hz,1h),3.57(s,4h),3.42(d,j＝15.2hz,1h),3.08(d,j＝14.8hz,1h),2.75(s,2h),2.70-2.66(m,2h),2.20(d,j＝13.2hz,1h),2.11-2.01(m,1h),1.26(s,3h),1.02(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.8,144.9,141.0,132.1(q,j＝33.1hz),131.8,130.6,129.1(1),129.0(7),128.7,128.5,125.9,124.1,123.4(q,j＝272.8hz),122.9,119.2(q,j＝3.2hz),115.6,90.1,88.7,70.7,67.6,66.6,63.5,58.8,56.1,35.2,28.8,28.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc34h34f6n3o2[m+h]⁺630.2550,found630.2549。

實施例34

44％產率，91％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.3ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝12.29min,tr(major)＝13.24min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.60(s,1h)7.66(s,2h),7.33(s,1h),7.30-7.22(m,4h),7.18-7.13(m,1h),3.72(d,j＝11.0hz,1h),3.68(d,j＝11.5hz,1h),3.38(d,j＝15.0hz,1h),2.99(d,j＝15.0hz,1h),2.71(s,3h),2.30(d,j＝13.5hz,1h),2.01(d,j＝13.0hz,1h),1.96-1.88(m,1h),1.79-1.33(m,14h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.3,145.1,141.5,131.7(q,j＝32.9hz),128.9,127.2,125.7,123.5(q,j＝272.6hz),118.6(d,j＝3.2hz),114.8,70.9,66.2,62.4,57.3,57.0,46.3,39.3,38.1,25.7,25.1,24.3,23.5。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc29h34on3f6[m+h]⁺554.2601,found554.2601。

實施例35

使用15mol％(s)-a4。59％產率，91％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝97/3,流速0.3ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝21.39min,tr(major)＝24.24min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.42(s,1h)7.60(s,2h),7.35(s,1h),7.32-7.25(m,4h),7.18(t,j＝7.2hz,1h),3.74(d,j＝10.8hz,1h),3.70(d,j＝10.8hz,1h),3.43(d,j＝15.2hz,1h),3.28(s,3h),3.25(s,1h),3.04(d,j＝15.2hz,1h).2.96(s,2h),2.64(d,j＝27.2hz,2h),2.32(d,j＝13.2hz,1h),2.09-2.00(m,1h),1.96-1.90(m,1h),1.74-1.71(m,4h),1.65-1.51(m,6h),1.47-1.41(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.2,144.9,141.4,131.8(q,j＝33.1hz),129.0,127.2,125.7,123.4(q,j＝273.2hz),118.5,114.9,74.0,71.0,65.0,62.4,57.0,55.6,53.0,46.3,39.3,38.0,30.2,25.1,24.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc30h36o2n3f6[m+h]⁺584.2706,found584.2705。

實施例36

47％產率，90％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.3ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝15.36min,tr(major)＝16.96min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.25(s,1h)7.62(s,2h),7.34(s,1h),7.31-7.22(m,4h),7.17(t,j＝7.0hz,1h),4.13-3.98(m,2h),3.73(d,j＝11.5hz,1h),3.68(d,j＝11.0hz,1h),3.41(d,j＝15.0hz,1h),3.08(s,2h),3.02(d,j＝15.0hz,1h),2.46(d,j＝32.0hz,2h),2.31(d,j＝13.5hz,1h),2.03(d,j＝13.0hz,1h),1.91-1.89(m,2h),1.82-1.47(m,10h),1.42-1.39(m,1h),1.16(t,j＝7.5hz,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.0,156.1,144.7,141.3,131.8(q,j＝33.0hz),128.9,127.3,125.7,123.4(q,j＝273.2hz),118.4,114.9,70.9,65.4,62.4,60.6,57.0,55.3,46.3,40.1,39.3,38.1,27.5,25.0,24.3,14.1。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc32h38o3n3f6[m+h]⁺626.2812,found626.2813。

實施例37

87％產率，97％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速1.0ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝17.92min,tr(major)＝26.09min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.51(s,1h)7.62(s,2h),7.38(s,1h),7.32(t,j＝7.6hz,2h),7.26(t,j＝6.4hz,2h),7.21(t,j＝7.2hz,1h),3.75(d,j＝10.8hz,1h),3.68(d,j＝10.8hz,1h),3.48(d,j＝14.8hz,1h),3.12-2.87(m,9h),2.57(s,3h),2.34(d,j＝13.2hz,1h),2.11(d,j＝10.0hz,1h),1.88(s,1h),1.74-1.53(m,6h),1.39(s,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.4,144.0,141.0,132.0(q,j＝33.1hz),129.1,127.6,125.7,123.3(q,j＝273.2hz),118.3,115.3,70.7,65.3,62.4,56.9,55.1,46.2,45.6,39.2,38.1,33.7,24.9,24.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc29h35o3n4f6s[m+h]⁺633.2329,found633.2327。

實施例38

88％產率，97％ee。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝34.39min,tr(major)＝39.35min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.23(s,1h)7.37(d,j＝7.5hz,2h),7.27-7.23(m,3h),7.20-6.93(m,7h),3.67(d,j＝11.0hz,1h),3.63(d,j＝10.5hz,1h),3.44(d,j＝15.0hz,1h),3.05-2.88(m,8h),2.29(s,1h),2.25(s,3h),1.95(d,j＝54.5hz,2h),1.84-1.65(m,3h),1.64-1.45(m,5h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.7,144.8,143.9,140.2,131.5,131.6(q,j＝33.0hz),129.6,129.2,127.4,125.3,123.1(q,j＝273.2hz),118.8,115.0,71.2,63.6,62.4,56.4,54.8,46.6,46.0,39.4,38.2,25.1,24.2,21.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc35h39o3n4f6s[m+h]⁺709.2642,found709.2637。

實施例39

67％產率，93％ee。

hplc分析:chiralcelod3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝15.46min,tr(minor)＝17.37min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.39(s,1h)7.78-7.43(m,4h),7.39-7.24(m,7h),7.20(t,j＝7.0hz,1h),3.86-3.59(m,3h),3.55-3.27(m,2h),3.18-3.15(m,3h),3.00-2.73(m,4h),2.41(s,3h),2.27(d,j＝13.5hz,1h),2.17(s,1h),1.87-1.79(m,3h),1.76-1.49(m,6h),1.49-1.46(m,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.9,143.9,143.7,141.6,135.6,131.9(q,j＝33.0hz),129.9,128.9,127.4,126.9,125.8,123.4(q,j＝273.2hz),118.1,114.9,71.1,62.3,60.8,57.1,56.5,55.7,46.8,45.9,38.9,38.0,27.4,24.8,24.5,21.6。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.1(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc36h41o3n4f6s[m+h]⁺723.2798,found723.2797。

實施例40

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4pf6(10mol％)，手性磷酸(r)-a1(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0mldce，60℃反應20h。85％產率，13％ee。

實施例41

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4pf6(10mol％)，手性磷酸(r)-a2(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0mldce，60℃反應20h。73％產率，8％ee。

實施例42

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4pf6(10mol％)，手性磷酸(s)-a3(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0mldce，60℃反應20h。72％產率，33％ee。

實施例43

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4pf6(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0mldce，60℃反應20h。82％產率，52％ee。

實施例44

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4pf6(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0mldce，60℃反應20h。65％產率，26％ee。

實施例45

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4pf6(10mol％)，手性磷酸(r)-a6(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0mldce，60℃反應20h。78％產率，-33％ee。

實施例46

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4pf6(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0mlchcl3，60℃反應20h。88％產率，73％ee。

實施例47

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4pf6(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml甲苯，60℃反應20h。77％產率，76％ee。

實施例48

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4pf6(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，60℃反應20h。52％產率，84％ee。

實施例49

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，60℃反應20h。57％產率，86％ee。

實施例50

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cucl(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，60℃反應20h。32％產率，81％ee。

實施例51

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cubr(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，60℃反應20h。34％產率，85％ee。

實施例52

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cuoac(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，60℃反應20h。42％產率，80％ee。

實施例53

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環和chcl3(1：4)，60℃反應20h。71％產率，84％ee。

實施例54

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2b(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環和chcl3(1：4)，60℃反應20h。68％產率，80％ee。

實施例55

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2c(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環和chcl3(1：4)，60℃反應20h。75％產率，84％ee。

實施例56

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2d(0.10mmol，2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環和chcl3(1：4)，60℃反應20h。65％產率，77％ee。

實施例57

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2c(0.10mmol，1.2當量)，加入分子篩，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，40℃反應40h。76％產率，86％ee。

實施例58

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(15mol％)，底物2c(0.10mmol，1.2當量)，加入分子篩，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，40℃反應40h。76％產率，93％ee。

實施例59

合成化合物3a。

底物1a(0.05mmol，1.0當量)，cu(ch3cn)4bf4(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(10mol％)，底物2c(0.10mmol，1.5當量)，加入分子篩，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，40℃反應60h。82％產率，94％ee。

第三部分：

底物1a、1bb、1cc、2c、1dd、1h和4a的不對稱疊氮胺化(除有特殊說明外，實施例60～64、68～85按照以下步驟合成)

在氮氣保護下，向裝有磁力攪拌棒、經烘干再密封的schlenk管中加入底物1(0.1mmol，1.0當量)，cui(1.9mg，0.01mmol，10mol％)，手性磷酸(s)-a5(7.2mg，0.01mmol，10mol％)，4a(34.7mg，0.12mmol，1.2當量)，nahco3(10.1mg，0.12mmol，1.2當量)和活化的分子篩(100mg)。然后在室溫下加入4.0ml無水1,4-二氧六環，封管在25℃下攪拌反應。完成后(通過tlc監測)，真空除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜法(洗脫液：石油醚/etoac＝50/1至20/1)純化，得到所需產物5a-5e。

外消旋5a-5e的合成

通過與上述相似的步驟合成外消旋產物5a-5e：以cui(1.9mg，0.01mmol，10mol％)和4-羥基萘并[2,1-d：1'，2'-f][1,3,2]二氧雜環庚烷-4-氧化物(34.8mg，0.01mmol，10mol％)為催化劑，在25℃、無水1,4-二氧六環(2.0ml)中反應24h。完成后(通過tlc監測)，真空除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜法(洗脫液：石油醚/etoac＝50/1至20/1)純化，得到外消旋產物。

實施例60

83％產率，92％ee。

hplc分析:chiralcelodh(n-正己烷/i-proh＝97/3,流速0.8ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝10.18min,tr(major)＝11.70min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.89(s,2h),7.49(s,1h),7.34(t,j＝7.5hz,2h),7.26(t,j＝7.5hz,3h),6.89(s,1h),4.57(s,1h),3.62(s,1h),3.53(s,2h),2.47(d,j＝8.0hz,1h),2.10(d,j＝8.0hz,1h),1.18(s,3h),0.90(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ153.4,142.8,140.3,132.0(q,j＝33.0hz),128.5,127.3,125.8,123.2(q,j＝271.0hz),119.6,116.3,71.5,62.2,56.9,52.2,36.3,28.0,27.9。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc22h22f6n5o[m+h]⁺486.1723,found486.1718。

實施例61

77％產率，94％ee。

hplc分析:chiralcelodh(n-正己烷/i-proh＝99/1,流速0.4ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝23.42min,tr(major)＝24.89min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.92(s,2h),7.52(s,1h),7.30(d,j＝8.5hz,2h),7.20(d,j＝8.5hz,2h),6.82(s,1h),4.57(d,j＝12.5hz,1h),3.56(d,j＝12.5hz,1h),3.51(t,j＝12.5hz,2h),2.48(d,j＝12.5hz,1h),2.04(d,j＝12.5hz,1h),1.18(s,3h),0.90(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ153.3,141.5,140.2,133.0,132.1(q,j＝33.1hz),128.6,127.3,123.2(q,j＝271.1hz),119.6,116.5,71.4,62.1,56.6,52.1,36.5,27.9,27.8。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.0(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc22h21f6n5ocl[m+h]⁺520.1333,found520.1333。

實施例62

75％產率，90％ee。

hplc分析:chiralcelash(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝10.86min,tr(major)＝16.28min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.92(s,2h),7.53(s,1h),7.26-7.23(m,2h),7.02(t,j＝9.0hz,2h),6.80(s,1h),4.57(d,j＝12.0hz,1h),3.56(d,j＝12.0hz,1h),3.52(t,j＝12.0hz,2h),2.48(d,j＝12.5hz,1h),2.05(d,j＝12.5hz,1h),1.19(s,3h),0.90(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ161.7(d,j＝245.0hz),153.3,140.2,138.7,132.1(q,j＝33.2hz),127.5(d,j＝7.9hz),123.2(q,j＝271.0hz),119.6,116.5,115.3(d,j＝21.3hz),71.4,62.1,56.8,52.4,36.5,27.9,27.8。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.0(s,6f),-115.7(s,1f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc22h21f7n5o[m+h]⁺504.1629,found504.1624。

實施例63

81％產率，89％ee。

hplc分析:chiralcelodh(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速1.0ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝9.77min,tr(major)＝12.72min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝5.6hz,2h),7.33(d,j＝7.2hz,2h),7.27-7.23(m,3h),7.01(t,j＝5.6hz,1h),6.55(s,1h),4.56(d,j＝11.6hz,1h),3.60(d,j＝11.6hz,1h),3.49(s,2h),2.45(d,j＝12.8hz,1h),2.08(d,j＝12.8hz,1h),1.18(s,3h),0.90(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ153.9,143.5,141.3,135.6,129.0,127.7,126.4,123.6,118.6,72.0,62.6,57.5,53.1,36.9,28.6,28.5。

hrms(esi)m/zcalcd.forc20h22n5ocl2[m+h]⁺418.1196,found418.1198。

實施例64

90％產率，85％ee。

hplc分析:chiralcelodh(n-正己烷/i-proh＝97/3,流速0.8ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝9.35min,tr(major)＝11.68min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(s,2h),7.50(s,1h),7.34(t,j＝7.0hz,2h),7.27(d,j＝7.0hz,3h),6.81(s,1h),4.58(s,1h),3.69(s,1h),3.60(s,2h),2.60(d,j＝9.0hz,1h),2.16(d,j＝9.0hz,1h),1.72-1.63(m,2h),1.59(s,4h),1.44-1.42(m,1h),1.05(s,1h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ153.1,142.3,140.3,132.1(q,j＝33.0hz),128.5,127.4,125.8,123.2(q,j＝271.0hz),119.4,116.3,70.9,62.0,56.5,50.7,46.9,38.7,38.0,25.0,24.3。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.9(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc24h24f6n5o[m+h]⁺512.1880,found512.1878。

實施例65

向裝有磁力攪拌棒、經烘干再密封的schlenk管中加入5a(145.5mg，0.3mmol)，三苯基膦(118.0mg，0.45mmol)，0.1mlh2o和四氫呋喃(3.0ml)。然后將密封管在80℃下攪拌12小時。完成后(通過tlc監測)，將反應混合物冷卻至室溫。然后將粗產物真空濃縮，通過硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇(10/1)作為洗脫劑，得到5f(111mg，81％產率，88％ee)。

hplc分析:chiralcelodh(n-正己烷/i-proh＝97/3,流速0.8ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝15.81min,tr(major)＝25.43min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ12.60(s,1h),7.90(s,2h),7.38(t,j＝7.5hz,3h),7.27(s,1h),7.24(d,j＝7.5hz,2h),3.81(d,j＝13.5hz,1h),3.81(dd,j＝11.2hz,15hz,2h),3.33(d,j＝13.5hz,1h),2.23(d,j＝13.0hz,1h),2.13(d,j＝13.0hz,1h),1.76(brs,2h),1.15(s,3h),0.83(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.5,142.5,142.4,131.6(q,j＝32.7hz),129.2,127.1,125.8,124.4(q,j＝271.0hz),118.2,114.5,70.4,63.1,59.0,51.1,34.2,28.9,27.7。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.9(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc22h24f6n3o[m+h]⁺460.1818,found460.1817。

實施例66

在0℃，向裝有磁力攪拌棒、經烘干再密封的schlenk管中加入5f(66.0mg，0.14mmol)，二碳酸二叔丁酯(49.0μl，0.21mmol)和2.0ml二氯甲烷，然后加入三乙胺(39.0μl，0.28mmol)。將溶液在室溫下攪拌2小時。完成后(通過tlc監測)，將反應混合物冷卻至室溫。然后將粗產物真空濃縮，通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚/etoac(8/1)作為洗脫劑，得到5g(70mg，87％產率，86％ee)。

hplc分析:chiralcelodh(n-正己烷/i-proh＝97/3,流速0.4ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝14.67min,tr(major)＝18.02min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.94(s,2h),7.50(s,1h),7.32(t,j＝7.5hz,2h),7.22(d,j＝7.0hz,3h),6.95(s,1h),5.50(s,1h),4.01(d,j＝7.5hz,1h),3.74(d,j＝7.5hz,1h),3.51(s,2h),2.31(d,j＝13.0hz,1h),2.16(d,j＝13.0hz,1h),1.39(s,9h),1.14(s,3h),0.84(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.7,153.7,142.9,140.5,133.9(q,j＝33.1hz),128.5,126.9,125.7,124.1(q,j＝271.1hz),119.4,116.3,79.4,73.3,62.2,53.8,48.5,36.0,29.0,28.3,28.1。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.9(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc27h31f6n3o3na[m+na]⁺582.2162,found582.2156。

實施例67

向裝有磁力攪拌棒、經烘干再密封的schlenk管中加入5f(66.0mg，0.14mmol)，(溴甲基)苯(42μl，0.35mmol)，k2co3(97.0mg，0.7mmol)和2.0ml乙腈。將溶液在80℃下攪拌12小時。完成后(通過tlc監測)，將反應混合物冷卻至室溫。將固體過濾，并將液體真空濃縮并通過硅膠柱色譜法純化，使用石油醚/etoac(6/1)作為洗脫劑，得到5h(49mg，55％產率，88％ee)。

hplc分析:chiralcelodh(n-正己烷/i-proh＝98/2,流速0.4ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝15.34min,tr(major)＝17.20min。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.62-7.64(m,2h),7.38(s,1h),7.30-7.26(m,10h),7.21-7.20(m,2h),7.15-7.00(m,3h),3.81-3.74(m,2h),3.68-3.61(m,4h),3.49-3.43(m,2h),2.23-2.14(m,1h),1.74-1.57(m,1h),1.14(s,3h),0.83(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.7,143.5,141.2,136.1,133.5(q,j＝32.2hz),130.0,128.6,127.9,126.8,124.2(q,j＝271.1hz),119.3,115.3,114.1,71.2,64.1,63.5,58.8,34.5,29.7,28.6,28.0。

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.8(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc36h36f6n3o[m+h]⁺640.2757,found640.2754。

實施例68

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(r)-a7(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。82％產率，7％ee。

實施例69

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(r)-a8(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。80％產率，13％ee。

實施例70

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(r)-a9(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。85％產率，33％ee。

實施例71

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a10(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。82％產率，13％ee。

實施例72

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a4(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。81％產率，0％ee。

實施例73

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。86％產率，71％ee。

實施例74

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0mlthf，25℃反應24h。77％產率，55％ee。

實施例75

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0mlea，25℃反應24h。20％產率，42％ee。

實施例76

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cu(ch3cn)4bf4(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，25℃反應48h。42％產率，3％ee。

實施例77

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cubr(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為1.0ml1,4-二氧六環，25℃反應48h。36％產率，23％ee。

實施例78

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為2.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。84％產率，84％ee。

實施例79

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，溶劑為4.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。83％產率，79％ee。

實施例80

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，加入50.0mg分子篩，溶劑為2.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。84％產率，83％ee。

實施例81

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，加入50.0mg分子篩，溶劑為2.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。85％產率，88％ee。

實施例82

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，加入50.0mg分子篩，溶劑為2.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。62％產率，75％ee。

實施例83

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，加入50.0mg分子篩和1.2當量的na2co3，溶劑為2.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。86％產率，89％ee。

實施例84

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，加入50.0mg分子篩和1.2當量的nahco3，溶劑為2.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。85％產率，92％ee。

實施例85

合成化合物5a。

底物1a(0.05mmol)，cui(10mol％)，手性磷酸(s)-a5(10mol％)，底物4a(1.2當量)，加入50.0mg分子篩和1.2當量的khco3，溶劑為2.0ml1,4-二氧六環，25℃反應24h。84％產率，90％ee。

第四部分：化合物的用途

實施例86

將裝有磁力攪拌棒、經烘干再密封的schlenk管裝入3a(52.9mg，0.1mmol)，cui(1.9mg，0.010mmol)，dmap(3.7mg，0.030mmol)，(t-buo)2(29.2mg，0.20mmol)和dce(0.5ml)。然后將燒瓶密封，將混合物在100℃下攪拌12小時。完成后，將反應混合物冷卻至室溫，用水(10ml)淬滅。水層用etoac(3×10ml)萃取，有機層用鹽水(10ml)洗滌，用na2so4干燥。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚/etoac(8/1)作為洗脫劑，得到7-syn產物(25.3mg，48％產率)和7-anti產物(25.4mg，48％產率)。

hplc分析:chiralcelash(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(major)＝9.27min,tr(minor)＝12.66min。

¹hnmr(500mhz,acetone-d6)δ8.38(s,2h),7.75(s,1h),7.57–7.24(m,5h),5.92(s,1h),3.87(d,j＝12.5hz,1h),3.24(brs,1h),3.02(d,j＝12.5hz,1h),2.97–2.92(m,2h),2.82(d,j＝17.0hz,1h)2.68(brs,1h),2.50–2.10(m,5h),1.06(s,3h),0.67(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,acetone-d6)δ161.5,142.9,141.4,132.4(q,j＝33.1hz),130.1,129.0,128.6,128.0,126.5,124.5(q,j＝272.7hz),122.5,117.3(p,j＝3.8hz),82.4,75.5,67.8,66.9,60.7,55.7,53.7,44.8,40.1,31.7,29.1.

¹⁹fnmr(376mhz,acetone-d6)δ-63.4(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc26h28o2n3f6[m+h]⁺528.2080,found528.2075。

hplc分析:chiralcelod3(n-正己烷/i-proh＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝10.27min,tr(major)＝11.15min。

¹hnmr(500mhz,acetone-d6)δ8.39(s,2h),7.62(s,1h),7.49–7.47(m,2h),7.44–7.38(m,2h),7.31–7.28(m,1h),5.17(s,1h),3.61–3.57(m,2h),3.53(d,j＝11.0hz,1h),3.51–3.48(m,1h),3.16(d,j＝10.5hz,1h),3.03–3.00(m,2h),2.97–2.88(m,2h),2.84(s,1h),2.67(d,j＝13.0hz,1h),2.29(d,j＝13.5hz,1h),1.26(s,3h),0.78(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,acetone-d6)δ158.1,147.3,143.0,132.2(q,j＝33.0hz),129.8,128.2,126.1,124.6(q,j＝272.7hz),120.3,116.3(p,j＝3.8hz),86.3,74.7,67.9,58.0,48.6,47.7,42.8,30.1,29.3。

¹⁹fnmr(376mhz,acetone-d6)δ-63.5(s,6f)。

hrms(esi)m/zcalcd.forc26h28o2n3f6[m+h]⁺528.2080,found528.2081。

化合物3a經過簡單一步轉化可以得到化合物7，化合物7是下列具有生物活性的化合物的骨架。

由于本發明請求保護的其他化合物，尤其是3b～3zg、5a～5h具有與3a類似的結構，本領域技術人員可以確信，本發明請求保護的其他化合物在相同或類似條件下也可以進行類似的轉變，從而具有類似的用途。

實施例87

向裝有磁力攪拌棒、經烘干再密封的schlenk管中加入3a(158.7mg，0.3mmol)，叔丁胺(0.064ml，0.6mmol)和甲苯(5.0ml)。然后將密封管在80℃下攪拌72小時。完成后(通過tlc監測)，將反應混合物冷卻至室溫。然后將粗產物真空濃縮，通過硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇(10/1)作為洗脫劑，得到化合物6(56.1mg，68％產率)。

hplc分析:chiralcelad3(n-正己烷/i-proh＝90/10,流速0.5ml/min,λ＝254nm),tr(minor)＝8.64min,tr(major)＝9.29min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(m,2h),7.30(m,2h),7.19(m,1h),3.57(t,j＝4.4hz,4h),2.82(d,j＝10.4hz,1h),2.72(d,10.4hz,1h),2.63(d,j＝13.6hz,1h),2.55(d,j＝13.6hz,1h),2.35–2.29(m,2h),2.28–2.21(m,2h),1.94(d,j＝12.8hz,1h),1.87(d,j＝12.8hz,1h)1.15(s,3h),0.94(s,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ148.3,128.0,126.1(3),126.0(7),69.2,68.7,67.3,59.6,55.7,52.6,40.1,29.2,29.1。

hrms(esi)m/zcalcd.forc17h27on2[m+h]⁺275.2118,found275.2118。

化合物3a經過簡單一步轉化可以得到化合物6，化合物6可以作為有機催化劑用于催化不對稱反應，比如不對稱邁克爾加成反應：

向0.05當量的β-硝基苯乙烯(0.05mmol)的thf(0.2ml)溶液中加入丙醛(0.15mmol)和吡咯烷衍生的二胺催化劑6或8(0.015mmol，30mol％)。將反應物在28℃下攪拌適當的時間(6：60h；8，4h)。然后將溶液用meoh(1ml)稀釋，并在0℃加入nabh4(0.25mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。處理后，真空除去溶劑。殘余物用飽和nh4cl溶液(2ml)處理，并用etoac(3×2ml)充分萃取。將合并的有機相干燥(na2so4)，濃縮并通過硅膠色譜法(洗脫液：石油醚/etoac＝8/1)純化，得到所需產物9。

外消旋產物9a和9aa按照上述方法制備，以吡咯烷作為催化劑。

hplc分析:chiralcelic(n-正己烷/i-proh＝96/4,流速1.2ml/min,λ＝214nm),tr(major)＝27.12min,tr(minor)＝31.97min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.10(m,5h,–c6h5),4.90(syn)and4.86(anti)(dd,j＝12.4,6.0and12.8,5.6hz,1h,–chhno2),4.78(anti)and4.76(syn)(dd,j＝12.4,10.0and12.8,9.6hz,1h,–chhno2),3.69–3.63(syn)and3.56–3.52(anti)(m,1h,–ch–ph),3.61(syn)and3.43(anti)(dd,j＝11.2,4.8and10.8,6.0hz,1h,–chhoh),3.49(syn)and3.37(anti)(dd,j＝10.8,6.8and10.8,5.2hz,1h,–chhoh),2.16–1.94(m,1h,–ch–ch3),1.04(anti)and0.82(syn)(d,j＝7.2and7.2hz,3h,–ch3)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)(anti)δ138.1,129.0,128.3,127.8,79.2,65.5,47.3,38.7,15.2；(syn)δ137.8,128.8,128.5,127.7,78.9,65.8,46.4,38.5,14.2。

hplc分析:chiralcelic(n-正己烷/i-proh＝96/4,流速1.2ml/min,λ＝214nm),tr(major)＝26.36min,tr(minor)＝31.04min。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.10(m,5h,–c6h5),4.90(syn)and4.86(anti)(dd,j＝12.8,6.4and12.8,5.6hz,1h,–chhno2),4.78(anti)and4.76(syn)(dd,j＝12.8,10.0and14.4,9.6hz,1h,–chhno2),3.69–3.63(syn)and3.56–3.52(anti)(m,1h,–ch–ph),3.61(syn)and3.43(anti)(dd,j＝10.8,4.4and10.8,6.0hz,1h,–chhoh),3.49(syn)and3.37(anti)(dd,j＝10.8,6.8and10.8,5.2hz,1h,–chhoh),2.16–1.94(m,1h,–ch–ch3),1.04(anti)and0.82(syn)(d,j＝6.8and6.8hz,3h,–ch3)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)(anti)δ138.1,128.9,128.3,127.8,79.1,65.5,47.3,38.7,15.2；(syn)δ137.8,128.8,128.5,127.7,78.9,65.8,46.3,38.5,14.2。

化合物6用于催化不對稱邁克爾加成反應具有很好的對映選擇性和非對映選擇性，優于傳統的催化劑8。

化合物3d按照以上條件可以轉化成化合物6。

化合物3h按照以上條件可以轉化成化合物10

化合物3p按照以上條件可以轉化成化合物11

化合物3z按照以上條件可以轉化成化合物1

化合物3zb按照以上條件可以轉化成化合物13

化合物3ze按照以上條件可以轉化成化合物14

化合物5a按照以上條件可以轉化成化合物15

化合物10～15催化本實施例的不對稱邁克爾加成反應，ee值為72～88％，dr為1：3左右。

由于本發明請求保護的其他化合物，尤其是3b～3zg、5a～5h具有與3a類似的結構，本領域技術人員可以確信，本發明請求保護的其他化合物在相同或類似條件下也可以進行類似的轉變，從而具有類似的用途。

以上所述，僅為本發明的具體實施方式，但本發明的保護范圍并不局限于此，任何屬于本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，可輕易想到的變化或替換，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。因此，本發明的保護范圍應該以權利要求的保護范圍為準。