用于誘導G12V突變KRAS蛋白分解的雜環化合物的制作方法

本發明涉及藥物組合物、用于誘導g12v突變kras蛋白分解的作用優良而作為g12v突變kras抑制劑有用、例如可期待作為胰腺癌和/或肺癌治療用藥物組合物的有效成分有用的雜環化合物。

背景技術：

1、以胰腺導管腺癌為主的胰腺癌是5年生存率為10%以下(ca?cancer?j.?clin.,2016,?66,?p.7-30)、預后非常差的癌癥，據報道全世界每年新增約46萬病例(ca?cancerj.?clin.,?2018,?68,?p.394-424)。胰腺癌治療中最有效的療法是外科手術，但是由于早期發現困難而大多已經轉移，大多不能期待外科手術治療所帶來的治療效果。不進行手術治療時會采取化學療法、放射線療法，但是生存率不理想。目前，使用folfirinox療法(在5-fu、伊立替康和奧沙利鉑這3種化療藥基礎上增加左亞葉酸鹽的多藥聯用治療)作為胰腺癌的標準療法，但是由于毒性強，因此被開處方的患者僅限于ecog體力狀態(ecogperformance?status)為1以下等，需要慎重進行患者選擇(j.?clin.?oncol.,?2018,?36,p.2545-2556)。作為分子靶向治療藥，雖然表皮生長因子受體(egfr)抑制劑厄洛替尼與吉西他濱的聯用療法已得到批準，但是總生存期與吉西他濱單獨相比僅延長2周左右，得不到滿意的治療效果，依然需要有效性高的治療藥(j.?clin.?oncol.,?2007,?25,?p.1960-1966)。

2、另外，據報道肺癌所引起的死亡人數最多，全世界每年新增約210萬人(worldcancer?report?2020)。尤其是非小細胞肺癌(nsclc)，占肺癌的80～85%(american?cancersociety,?cancer?facts?and?figures,?2022)，在某病期之前可研究手術療法，但是在該分期以后則不太適合手術，化學療法、放射線療法成為治療的主體。基于細胞形態學，腺癌和鱗狀上皮癌被分類為nsclc中最普通的類型。這些腫瘤的臨床病程相同，但是腺癌通過局部存在于肺的外周來表征。

3、ras蛋白為由188-189個氨基酸構成的約21kda的低分子鳥苷三磷酸(gtp)結合蛋白，存在由kras基因、nras基因、hras基因這3個基因產生的4種主要蛋白(kras(kras4a和kras4b)、nras、hras)。ras蛋白存在作為活性型的gtp結合型和作為非活性型的gdp結合型。ras蛋白由于對egfr等細胞膜受體的配體刺激等而鳥苷二磷酸(gdp)與gtp進行交換，從而活化。活性型ras與raf、pi3k、ralgds等多達20種效應蛋白結合而活化下游的信號級聯。另一方面，活性型ras通過內源性的gtp水解(gtpase)活性而將gtp轉變為gdp，從而成為非活性型。該gtpase活性可被gtpase活化蛋白(gap)增強。因此，ras承擔著egfr等細胞內信號傳遞通路中的重要的“分子開關”的功能，在細胞的生長、增殖、血管生成等過程中發揮著重要的作用(nature?rev.?cancer,?2011,?11,?p.761-774、nature?rev.?drug?discov.,2014,?13,?p.828-851、nature?rev.?drug?discov.,?2016,?15,?p.771-785)。

4、由于ras基因的突變而產生氨基酸置換時，由于ras的作為gtpase的功能下降、對gap的反應下降而形成持續活化狀態，向下游持續輸送信號。該過量的信號導致癌變、腫瘤增殖亢進。據稱胰腺導管腺癌是胰腺上皮內瘤變/pancreatic?intraepithelialneoplasia(panin)經歷異形增生較弱的階段至較強的階段而發生的，早期階段的panin中已經可見kras基因突變。之后抑癌基因ink4a、p53、smad4發生異常而惡變(nature?rev.cancer,?2010,?10,?p.683-695)。進而，在90%以上的胰腺導管腺癌中，kras基因中可見突變，其中，位于kras外顯子2的密碼子12的點突變占大多數(cancer?cell?2017,?32,p.185-203)。另外，在肺癌中，在肺腺癌的32%中觀察到ras基因突變。關于其突變頻率的詳細情況，kras基因為96%、nras基因為3%、hras基因為1%，據報道，kras外顯子2(密碼子12、密碼子13)的點突變較多(nature?rev.?drug?discov.,?2014,?13,?p.828-851)。因此，kras在胰腺癌、肺腺癌的癌變、進展過程中承擔著重要的作用。

5、作為kras基因突變，特別是已知密碼子12的甘氨酸置換為纈氨酸的kras?g12v突變、置換為天冬氨酸的kras?g12d突變、置換為半胱氨酸的kras?g12c突變等。近年開發出多個g12c突變選擇性抑制劑，其中，索托拉西布(sotorasib)已被fda批準作為非小細胞肺癌的治療藥(drugs,?2021,?81,?p.1573-1579)。

6、專利文獻1、2和3公開了ras抑制劑，專利文獻2和3分別公開了下述的式(a)和式(b)所示的化合物(式中符號的含義參照該公報)。專利文獻1、2和3記載了對kras密碼子12存在突變的癌癥有用，作為其中之一，包括g12v突變，但是沒有記載對g12v突變kras的作用。

7、

8、

9、另外，專利文獻9公開了pan-kras抑制劑。

10、近年來，作為誘導靶蛋白分解的技術，發現了統稱為protac(proteolysis-targeting?chimera，蛋白降解靶向嵌合體)、sniper(specific?and?nongenetic?iap-dependent?protein?eraser，特異性和非遺傳性iap依賴性蛋白橡皮擦)等雙官能性化合物，作為新型藥物開發模式之一受到期待(drug.?discov.?today?technol.,?2019,?31,p15-27)。雙官能性化合物在細胞內促進靶蛋白與e3連接酶的復合體形成，通過利用泛素-蛋白酶體系統而誘導靶蛋白分解。泛素-蛋白酶體系統為細胞內的蛋白質分解機制之一。被稱為e3連接酶的蛋白質識別應分解的蛋白質并使其泛素化，從而推進在蛋白酶體中的分解。

11、在生物體內存在600種以上e3連接酶，大致可分為hect-結構域?e3s、u-box?e3s、單體ring?e3s和多亞基e3s這4種。目前，用于被稱為protac、sniper等雙官能性分解誘導劑的e3連接酶有限，作為代表性例，可列舉von?hippel-lindau(vhl)、celebron(crbn)、細胞凋亡抑制蛋白(iap)、小鼠雙微體同源物2(mouse?double?minute?2?homolog，mdm2)等。特別地，專利文獻4報道了vhl，專利文獻5報道了crbn。

12、雙官能性化合物為用接頭連接靶蛋白的配體和e3連接酶的配體而成的化合物，此前報道了分解kras蛋白的雙官能性化合物(非專利文獻1、非專利文獻2、專利文獻6、專利文獻7、專利文獻8、專利文獻10至專利文獻22)。

13、現有技術文獻

14、專利文獻

15、專利文獻1：國際公開第2016/049565號

16、專利文獻2：國際公開第2016/049568號

17、專利文獻3：國際公開第2017/172979號

18、專利文獻4：國際公開第2013/106643號

19、專利文獻5：國際公開第2015/160845號

20、專利文獻6：美國專利申請公開第2018/0015087號

21、專利文獻7：國際公開第2019/195609號

22、專利文獻8：國際公開第2020/018788號

23、專利文獻9：國際公開第2022/132200號

24、專利文獻10：國際公開第2021/051034號

25、專利文獻11：國際公開第2022/087335號

26、專利文獻12：國際公開第2021/207172號

27、專利文獻13：國際公開第2022/111521號

28、專利文獻14：國際公開第2022/061348號

29、專利文獻15：國際公開第2022/148422號

30、專利文獻16：國際公開第2022/173032號

31、專利文獻17：國際公開第2022/228576號

32、專利文獻18：國際公開第2023/059609號

33、專利文獻19：國際公開第2023/077441號

34、專利文獻20：國際公開第2023/280026號

35、專利文獻21：中國專利申請公開第113956233號

36、專利文獻22：中國專利申請公開第115785199號

37、非專利文獻

38、非專利文獻1：cell.?chem.?biol.,?2020,?27,?p19-31

39、非專利文獻2：acs?cent.?sci.,?2020,?6,?p1367-1375

技術實現思路

1、發明所要解決的問題

2、提供藥物組合物、例如誘導g12v突變kras蛋白分解的作用優良而作為g12v突變kras抑制劑有用、可期待作為胰腺癌和/或肺癌、特別是g12v突變kras陽性胰腺癌和/或g12v突變kras陽性肺癌的治療用藥物組合物的有效成分有用的雜環化合物。

3、用于解決問題的方法

4、本發明人們對作為胰腺癌和/或肺癌治療用藥物組合物的有效成分有用的化合物進行了深入研究，結果發現，式(i)的雜環化合物、特別是特征在于將選自由喹唑啉和喹啉組成的組中的雜環化合物8位的取代基與e3連接酶的配體連接或者將選自由喹唑啉和喹啉組成的組中的雜環化合物8位的取代基與e3連接酶的配體用接頭連接的式(i)的雙官能性化合物具有優良的誘導g12v突變kras蛋白分解的作用和g12v突變kras抑制活性，從而完成了本發明。

5、即，本發明涉及式(i)的化合物或其鹽、以及含有式(i)的化合物或其鹽以及一種以上的制藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。

6、

7、(式中，

8、a為cra或n，

9、ra為h或c1-3烷基，

10、x1為-ch2-、-o-或-nrx1-，

11、rx1為h或可被取代的c1-3烷基，

12、或者，在x1為-nrx1-時，存在于同一氮原子上的rx1和r4可以與鄰接的該氮原子一起形成可被取代的4元～6元飽和雜環基，

13、r1為可被oh取代的萘基或者下述式(ii)或式(iii)，

14、

15、r1a、r1b相同或彼此不同，為h、甲基、f或cl，

16、r1c為f、cl、甲基或乙基，

17、r2為h、鹵素、c1-3烷基、環丙基或乙烯基，該c1-3烷基可被選自由oh和och3組成的組中的基團取代，

18、r3為選自由下述式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)、式(xii)和式(xxvi)組成的組中的基團，

19、

20、r3a為-(ch2)pchr3e-nrn1rn2；-(ch2)pchr3e-or3f；可被選自由c1-3烷基、-c1-3亞烷基-or3f、-c1-3亞烷基-nrn1rn2和-nrn1rn2組成的組中的基團取代的4元～6元飽和雜環基；或者，可被選自由c1-3烷基、-c1-3亞烷基-or3f、c1-3亞烷基-nrn1rn2、-or3f和-nrn1rn2組成的組中的基團取代的c3-6環烷基，

21、r3b為h或c1-3烷基，

22、r3c和r3d為-(ch2)pchr3e-nrn1rn2；-(ch2)pchr3e-or3f；可被選自由c1-3烷基、-c1-3亞烷基-or3f、-c1-3亞烷基-nrn1rn2和-nrn1rn2組成的組中的基團取代的4元～6元飽和雜環基；或者，可被選自由c1-3烷基、-c1-3亞烷基-or3f、-c1-3亞烷基-nrn1rn2、-or3f和-nrn1rn2組成的組中基團取代的c3-6環烷基，

23、r3e為h、f或c1-3烷基，

24、r3f為h或c1-3烷基，

25、r3g為可被取代的c3-6環烷基、可被取代的5元雜芳基、可被取代的6元雜芳基或可被取代的4元～6元飽和雜環基，

26、r3h為h、f或c1-3烷基，

27、r3i相同或彼此不同，為選自由h、oh、可被取代的c1-3烷基、-o-可被取代的c1-3烷基、-nh-可被取代的c1-3烷基、-n-(可被取代的c1-3烷基)2、鹵素、-cn和氧代基組成的組中的基團，或者

28、存在于同一碳原子上的2個r3i可以與鄰接的該碳原子一起形成具有選自由c3-6環烷烴和4元～6元飽和雜環組成的組中的環的螺環，該螺環可被選自由c1-3烷基、-o-(c1-3烷基)、oh、鹵素和氧代基組成的組中的1～2個基團取代，或者

29、存在于鄰接的2個碳原子上的r3i可以與這2個碳原子一起形成具有選自由c3-6環烷烴和4元～6元飽和雜環組成的組中的環的稠環，該稠環可被選自由c1-3烷基、-o-(c1-3烷基)、oh、鹵素和氧代基組成的組中的1～2個基團取代，或者

30、存在于不鄰接的2個碳原子上的r3i可以與這2個碳原子一起形成包含1～2個碳原子的橋聯結構，具有該橋聯結構的環可被選自由c1-3烷基、-o-(c1-3烷基)、oh、鹵素和氧代基組成的組中的1～2個基團取代，

31、rn1和rn2相同或彼此不同，為h或c1-3烷基，或者

32、rn1和rn2可以與它們所鍵合的氮原子一起形成可被取代的4元～6元飽和雜環基，或者

33、r3e和rn1可以與它們所鍵合的碳原子和氮原子一起形成可被取代的4元～6元飽和雜環基，

34、x2為-o-、-nh-或-n(c1-3烷基)-，

35、x3為o或s，

36、x4為-ch2-、-ch2-ch2-或-o-ch2-，

37、n為1或2，

38、p為1或2，

39、q為1至8，

40、r4為c1-6烷基、可被r4a取代的哌啶基或四氫吡喃基，該c1-6烷基可被選自由f、oh、och3、r4a、環丙基、n(r4a)2、可被r4a取代的吡咯烷基和四氫呋喃基組成的組中的基團取代，

41、r4a為可被取代的c1-3烷基，

42、y為可被f或cl取代的亞苯基或吡啶二基，

43、l為-(l1-l2-l3-l4-l5)-，

44、l1、l2、l3、l4、l5相同或彼此不同，為選自由鍵、-o-、-nrl1-、可被取代的含有1～2個氮原子的飽和雜環的二價基團、可被取代的c1-3亞烷基和c=o組成的組中的基團，

45、rl1為h或c1-3烷基，

46、z為選自由下述式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xvii)、式(xviii)、式(xix)和式(xx)組成的組中的基團，

47、

48、環b為苯環或含有1～2個氮原子的6元的雜環，

49、rz1為h、c1-3烷基、-o-(c1-3烷基)、-nrz42、-conrz42或-nrz4corz5，

50、rz2為h或c1-3烷基，

51、rz3為h或c1-3烷基，

52、rz4相同或彼此不同，各自為h或c1-3烷基，

53、rz5為c1-3烷基，

54、而且，l鍵合于上述式(xiii)至式(xviii)的環b或者式(xix)和式(xx)的苯環，

55、m為1或2，

56、g為ch或n，

57、其中，g為n時，z為上述式(xvii)、式(xviii)或式(xix)。)

58、需要說明的是，只要沒有特別記載，在本說明書中的某個化學式中的符號也被用于其它化學式中時，相同的符號表示相同的含義。

59、另外，本發明涉及含有式(i)的化合物或其鹽以及一種以上的制藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物；作為一個方式的胰腺癌治療用藥物組合物；作為一個方式的g12v突變kras陽性胰腺癌治療用藥物組合物；作為一個方式的轉移性胰腺癌治療用藥物組合物；作為一個方式的局部進展性胰腺癌治療用藥物組合物；作為一個方式的復發或難治性的胰腺癌治療用藥物組合物；作為一個方式的未治療和/或有治療史的患者的胰腺癌治療用藥物組合物；作為一個方式的轉移性的g12v突變kras陽性胰腺癌治療用藥物組合物；作為一個方式的局部進展性的g12v突變kras陽性胰腺癌治療用藥物組合物；作為一個方式的復發或難治性的g12v突變kras陽性胰腺癌治療用藥物組合物；作為一個方式的未治療和/或有治療史的患者的g12v突變kras陽性胰腺癌治療用藥物組合物。需要說明的是，含有式(i)的化合物或其鹽以及一種以上的制藥學上可接受的賦形劑的胰腺癌治療用藥物組合物包括含有式(i)的化合物或其鹽的胰腺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性胰腺癌的治療劑。

60、另外，本發明涉及式(i)的化合物或其鹽在制造胰腺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性胰腺癌、作為一個方式的轉移性胰腺癌、作為一個方式的局部進展性胰腺癌、作為一個方式的復發或難治性的胰腺癌、作為一個方式的未治療和/或有治療史的患者的胰腺癌、作為一個方式的轉移性的g12v突變kras陽性胰腺癌、作為一個方式的局部進展性的g12v突變kras陽性胰腺癌、作為一個方式的復發或難治性的g12v突變kras陽性胰腺癌、作為一個方式的未治療和/或有治療史的患者的g12v突變kras陽性胰腺癌的治療用藥物組合物中的應用；式(i)的化合物或其鹽在治療胰腺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性胰腺癌中的應用；用于治療胰腺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性胰腺癌的式(i)的化合物或其鹽；以及，包括將有效量的式(i)的化合物或其鹽給藥于對象的步驟的、胰腺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性胰腺癌的治療方法。

61、另外，本發明還涉及含有式(i)的化合物或其鹽以及一種以上的制藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物、作為一個方式的肺癌的治療用藥物組合物、作為一個方式的g12v突變kras陽性肺癌的治療用藥物組合物、作為一個方式的轉移性肺癌的治療用藥物組合物、作為一個方式的局部進展性肺癌的治療用藥物組合物、作為一個方式的復發或難治性的肺癌的治療用藥物組合物、作為一個方式的未治療和/或有治療史的患者的肺癌的治療用藥物組合物、作為一個方式的轉移性的g12v突變kras陽性肺癌的治療用藥物組合物、作為一個方式的局部進展性的g12v突變kras陽性肺癌的治療用藥物組合物、作為一個方式的復發或難治性的g12v突變kras陽性肺癌的治療用藥物組合物、作為一個方式的未治療和/或有治療史的患者的g12v突變kras陽性肺癌的治療用藥物組合物。需要說明的是，含有式(i)的化合物或其鹽以及一種以上的制藥學上可接受的賦形劑的肺癌的治療用藥物組合物還包括含有式(i)的化合物或其鹽的肺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性肺癌的治療劑。

62、另外，本發明涉及式(i)的化合物或其鹽在制造肺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性肺癌、作為一個方式的轉移性肺癌、作為一個方式的局部進展性肺癌、作為一個方式的復發或難治性的肺癌、作為一個方式的未治療和/或有治療史的患者的肺癌、作為一個方式的轉移性的g12v突變kras陽性肺癌、作為一個方式的局部進展性的g12v突變kras陽性肺癌、作為一個方式的復發或難治性的g12v突變kras陽性肺癌、作為一個方式的未治療和/或有治療史的患者的g12v突變kras陽性肺癌的治療用藥物組合物中的應用；式(i)的化合物或其鹽在治療肺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性肺癌中的應用；用于治療肺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性肺癌的式(i)的化合物或其鹽；以及，包括將有效量的式(i)的化合物或其鹽給藥于對象的步驟的肺癌、作為一個方式的g12v突變kras陽性肺癌的治療方法。

63、另外，本發明還涉及作為g12v突變kras蛋白分解誘導劑和/或g12v突變kras抑制劑的式(i)的化合物或其鹽；用作g12v突變kras蛋白分解誘導劑和/或g12v突變kras抑制劑的式(i)的化合物或其鹽；含有式(i)的化合物或其鹽的g12v突變kras蛋白分解誘導劑和/或g12v突變kras抑制劑。

64、需要說明的是，“對象”是指需要該治療的人或其它動物，作為一個方式，為需要該預防或治療的人。

65、發明效果

66、式(i)的化合物或其鹽具有誘導g12v突變kras蛋白分解的作用和g12v突變kras抑制活性，可以作為胰腺癌和/或肺癌、特別是g12v突變kras陽性胰腺癌和/或g12v突變kras陽性肺癌的治療劑使用。