3-亞甲基異吲哚酮類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化合物合成領域，特別設及一種3-亞甲基異嘲噪酬類化合物的 合成方法。
【背景技術】
[0002] 3-亞甲基異嘲噪酬是一種含有丫內酷胺環的化合物，該結構是很多天然產物和 藥物分子的核屯、骨架，具有獨特的生物活性。目前許多抗退行性神經疾病藥物、受體的括抗 劑或激動劑W及酶的抑制劑等都含有3-亞甲基異嘲噪酬該種結構。例如，新研發的抗焦慮 藥化zinaclone和化goclone W及利尿、抗高血壓藥Fumaridine等藥物中均含有此類骨 架。另外，異嘲噪酬類化合物也是許多具有潛在活性的生物堿和臨床藥物分子的核屯、骨架。 在該些化合物中，取代的3-亞甲基異嘲噪酬衍生物作用尤其顯著，被廣泛應用于血管擴張 劑、麻醉劑、抗高血壓藥物、安定類藥物等臨床藥物的開發合成中。此外，3-亞甲基異嘲噪酬 還是一種重要的有機合成中間體，可W用來合成其他許多有機化合物。近年來，3-亞甲基異 嘲噪酬也常常被用作合成新型染料和顏料，用于汽車漆、塑料、高級油墨及合成纖維的原液 著色等。
[0003] 目前，構建3-亞甲基異嘲噪酬類化合物有多種方法，主要方法有A，用鄰苯二甲酯 亞胺作為起始原料通過Wittig反應或者被有機金屬試劑進攻進而脫水得到目標產物；方 法B，用鄰位漠代苯甲酯胺類化合物和訣姪氧化環加成生成目標產物。該些方法需要繁瑣冗 長的操作步驟、底物的前體修飾或者較差的區域選擇性。另外，有機金屬試劑如格式試劑等 的使用造成反應的官能團兼容性很差，該也降低了產物的結構多樣性。上述該些方法不利 于工業化生產。
[0004] 因此，發展一種簡潔、高效、實用性的催化合成3-亞甲基異嘲噪酬類化合物的方 法可W為藥物研發、小分子藥物的高通量篩選W及功能材料的合成提供切實可靠的新方 法，具有十分重要的研究意義和應用前景。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供兩種3-亞甲基異嘲噪酬類化合物的合成方法，在反應溶 劑中，氣氣保護下，W苯甲酯胺類化合物和酸酢或者駿酸類化合物為原料，在Pd化合物催 化作用下反應得到3-亞甲基異嘲噪酬類化合物。
[0006] 本發明的技術方案1 ;
[0007] 3-亞甲基異嘲噪酬類化合物的合成方法，有W下步驟：
[000引 取0. 05mmol-5mmol的苯甲酯胺類化合物1、0. 05mmol-5mmol酸酢類化合物2、二價 鈕化合物，惰性保護氣體下加入甲苯溶劑，25-180°C條件下反應12小時，TLC檢測，反應完 畢后，降至室溫，娃藻±過濾，己酸己醋沖洗數次，合并有機相，旋轉去除溶劑得粗品，快速 柱層析，得3-亞甲基異嘲噪酬類化合物3 ;
[0009] 其反應式為；
[0010]
【主權項】
1. 一種3-亞甲基異吲哚酮類化合物的合成方法，其特征在于，有以下步驟： 取0. 05mmol-5mmol的苯甲酰胺類化合物1、0. 05mmol-5mmol酸酐類化合物2、二價.巴 化合物，惰性保護氣體下加入甲苯溶劑，25-180°C條件下反應12小時，TLC檢測，反應完畢 后，降至室溫，硅藻土過濾，乙酸乙酯沖洗數次，合并有機相，旋轉去除溶劑得粗品，快速柱 層析，得3-亞甲基異吲哚酮類化合物3 ; 其反應式為：
O
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述苯甲酰胺類化合物1中R H或甲 基；馬為H或甲基或甲氧基或苯并環；R 3為H、F 3C、甲基、甲氧基、叔丁基或鹵素；R4-R5S H ; R6為H或甲氧基或鹵素。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述3-亞甲基異吲哚酮類化合物中R H或甲基；1?2為H或甲基或甲氧基或苯并環；R 3為H、F 3C、甲基、甲氧基、叔丁基或鹵素；1?4為 H成為H、甲氧基或鹵素 ；R 7-馬為H、氯、甲基、苯基、丙基、異丙基中的任一種。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸酐類化合物2為乙酸酐、氯乙酸 酐、丙酸酐、苯乙酸酐、戊酸酐或異戊酸酐。
5. -種3-亞甲基異吲哚酮類化合物的合成方法，其特征在于，有以下步驟： 取0. 05mmol-5mmol的苯甲酰胺類化合物1、0. 05mmol-5mmol酸類化合物2、特戊酸酐類 化合物、二價鈀化合物，惰性保護氣體下加入甲苯溶劑，25-180°C條件下反應12小時，TLC 檢測，反應完畢后，降至室溫，硅藻土過濾，乙酸乙酯沖洗數次，合并有機相，旋轉去除溶劑 得粗品，快速柱層析，得3-亞甲基異吲哚酮類化合物； 其反應式為：
O
6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于：所述苯甲酰胺類化合物1中R「仏為H。
7. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于：所述3-亞甲基異吲哚酮類化合物3中 R1-Rp &為H ;R 7-馬為H或環戊基或環己基或環庚基或四氫吡喃或N-Ts-哌啶或芴基或苯 基。
8. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于：所述酸類化合物2為環烷基甲酸或四氫 吡喃甲酸或9-芴甲酸或N-Ts-哌啶-4-甲酸或苯乙酸。
9. 根據權利要求1或5所述的方法，其特征在于：所述二價鈀化合物為Pd(OAc) 2、 Pd (OTf) 2、Pd (TFA) 2、PdCl2、PdCl2 (dppe) 2、PdCl2 (dppe)、PdCl2 (dppb) 2、PdCl2 (dppb)、 PdCl2 (dppf) 2、PdCl2 (dppf)、PdCl2 (MeCN) 2、Pd (PPh3) 4 中的任意一種。
【專利摘要】本發明涉及3-亞甲基異吲哚酮類化合物的合成方法，所述方法在反應溶劑中，氬氣保護下，以苯甲酰胺類化合物和酸酐或者羧酸類化合物為原料，在Pd化合物催化作用下反應得到3-亞甲基異吲哚酮類化合物。本發明方法使用的各原料簡單易得，均為工業化商品，來源廣泛，價格低廉，并且性質穩定，保存條件不苛刻；其次，本發明合成方法路線簡短，利用C-H鍵活化和C-N鍵形成，一步構建3-亞甲基異吲哚酮類化合物，原子經濟性高、效能優越，反應產率高達99％，實現了該體系化學合成的突破性進展，并促進該體系相關藥物化學研究的深層次擴展。
【IPC分類】C07D401-14, C07D401-04, C07D495-04, C07D405-14, C07D401-06
【公開號】CN104650033
【申請號】CN201510111621
【發明人】魏曄, 梁洪文
【申請人】中國人民解放軍第三軍醫大學
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年3月13日