一種分離血液流體中腫瘤細胞的過濾器及整體裝置的制造方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫用器械技術領域，具體涉及一種分離血液流體中腫瘤細胞的過濾器及相應的整體裝置。
【背景技術】
[0002]現有技術中提出可以使用含徑跡蝕刻膜的過濾器來在線分離血液流體中的腫瘤細胞。如本發明的發明人在先申請的已授權專利CN201410016566.3中提供一種流體膜過濾細胞分離裝置(如本發明附圖5所示)，包括第一驅動泵(I)、第二驅動泵(2)、分離柱
[3]、檢測柱(4)和若干個三通閥和副驅動泵，所述副驅動泵包括第一副泵(11)和第二副泵
(12);所述分離柱的一端通過第一三通閥(5)與第一驅動泵(I)相連，另一端通過第二三通閥(6)與第二驅動泵(2)相連，所述檢測柱⑷與第一三通閥(5)的第三個通道口相連；所述分離柱(3)內包含并聯的至少五根子過濾柱，所述子過濾柱包括固定支架和依附在固定支架底端及側面四周的聚碳酸酯或聚酯材質的徑跡蝕刻膜(7)，徑跡蝕刻膜孔徑為5-25 μπι;所述檢測柱(4)包含活動連接的上下兩部分，兩部分的外側均設置與管道相適應的液體通道口(8)，密封的兩部分之間的內空處設置一層聚碳酸酯或聚酯材質的徑跡蝕刻膜(7)，徑跡蝕刻膜的孔徑為5-25 μ m;且在第一驅動泵(I)與第一三通閥(5)之間設置第三三通閥(9)，所述第三三通閥的另一通道與驅動抗凝生理鹽水的第一副泵(11)連接，和在第二三通閥(6)與出樣口(21)之間設置第四三通閥(10)，所述第四三通閥與驅動抗凝拮抗劑的第二副泵(12)連接；所述裝置利用三通閥、分離柱和檢測柱構成兩條運行通路；其中，第一條通路為大樣本量的細胞混懸液從細胞液體容器(18)經進樣口(20)、第一驅動泵
(I)、第一三通閥(5)進入分離柱(3)而后從另一端流出，進行過濾后再通過出樣口(21)回到細胞液體容器(18)，通過細胞液體容器-泵-分離柱的不斷循環來進行分離，達到高效分離特定大體積細胞的目的；第二條通路為調節第一三通閥(5)和第二三通閥(6)，關閉進樣口(20)和分離柱(3)的連接通道，流體從第二驅動泵(2)反向流過分離柱(3)而后從另一端流出，進入檢測柱(4)，該通路對分離柱(3)上截留下來的特定大體積細胞進一步進行富集，將其集中在檢測柱(4)的過濾膜上，以便對膜上細胞進行各項下游操作檢測，廢液從檢測柱(4)的另一端流出。
[0003]具體地，該專利的【具體實施方式】中以及附圖1?5和圖8中均公開了該裝置中圓柱形的分離柱(即過濾器)，其中的子過濾柱同樣也為圓柱狀。但本發明的發明人在隨后的研宄中發現該分離柱用于該整體裝置中仍有不足，本領域技術人員仍需要在改進該分離柱方面做出努力。
【發明內容】
[0004]在本發明人對所述裝置的進一步研發過程中，發明人發現，如專利CN201410016566.3的實施例中給出的分離柱的有效空間利用率不高、過濾柱充盈液體體積過大，且加工難度大，無法大規模工業生產。為了改善這些缺點需要解決如下問題:一個是要解決徑跡蝕刻膜牢固、穩定、密閉地固定在所述固定支架上的問題，另一個是在工藝允許的情況下增加“過濾器的有效過濾面積與過濾器體積比”的問題。一方面，為了保證過濾效率，需要盡量增大有效過濾面積。另一方面過濾面積增加又會造成過濾器液體充盈體積增大。如果過濾器液體充盈體積過大，對活體動物的過濾不利，容易發生失血性休克等危害活體動物生命的情況。因此，理想的過濾器應當是在保證一定的過濾面積下，其體積越小越好。而理論上說，直徑很小的圓柱形子過濾柱(例如頭發絲般細小的子過濾柱)的“過濾器的有效過濾面積與過濾器體積比”的比值可以達到最高，但現有的徑跡蝕刻膜的固定工藝根本無法達到該目的。即算是直徑大至3_左右的子過濾柱，其上的徑跡蝕刻膜的加工固定也非常難以實現。而如專利CN201410016566.3的實施例中的直徑為1mm左右的子過濾柱是能實現其徑跡蝕刻膜的加工固定的，但這樣的分離柱的加工難度高，難以保證密封固定，更重要的是“過濾器的有效過濾面積與過濾器體積比”值又不夠高。徑跡蝕刻膜是一種十分特殊的膜，其材質為PC或PET ;其厚度僅有10-20微米。由于這種材質的膜熔點低，膜在固定密封至固定支架上時，無法使用一次性模具內成型法固定，而只能單獨地使用熱焊或超聲焊接的方式固定。如專利CN201410016566.3中公開的圓柱型子柱的焊接固定加工困難，密封性難以保證。因此，本領域需要一種用于分離血液流體中腫瘤細胞的全新結構(至少包括流體通道的形狀和尺寸)的過濾器。
[0005]因此，本發明提供一種分離血液流體中腫瘤細胞的過濾器，所述過濾器中設置有兩個以上的薄片體狀子過濾柱，每個子過濾柱均使用固定支架和徑跡蝕刻膜共同形成獨立的立體過濾通道，所述子過濾柱中與其厚度方向線垂直的兩個大表面均使用徑跡蝕刻膜封閉，而除子柱流體入口以外的其它三個小表面使用徑跡蝕刻膜封閉或使用固定支架材料封閉；所述徑跡蝕刻膜的孔徑為5-25um ;同一個子過濾柱中相對設置的兩片大表面徑跡蝕刻膜間的距離也即子過濾柱的厚度為不超過20mm，相鄰兩個子過濾柱中鄰近的兩片大表面徑跡蝕刻膜間的距離為不超過20mm，所述子過濾的長度為子過濾柱厚度的I?1000倍，所述子過濾的寬度為子過濾柱厚度的I?1000倍。
[0006]本發明結合“工藝的可行性”和“過濾器的有效過濾面積與過濾器體積比最大”這兩個角度考慮，本發明的發明人設計出如上所述形狀和尺寸的過濾器。其中，同一個子過濾柱中相對設置的兩片大表面徑跡蝕刻膜間的距離也即子過濾柱的厚度優選為I?15_，更優選為3?1mm ;相鄰兩個子過濾柱中鄰近的兩片大表面徑跡蝕刻膜間的距離優選為I?10mm，更優選為2?8mm。這兩個尺寸(厚度和距離)太小則會影響徑跡蝕刻膜的固定工藝，也可能會影響血液流動；而這兩個尺寸太大則會影響“過濾器的有效過濾面積與過濾器體積比”。如此所得的過濾器可以實際應用于醫學治療中對活體動物(包括人體)循環血液中腫瘤細胞的在線過濾。
[0007]在一種具體的實施方式中，所述徑跡蝕刻膜鑲嵌在所述固定支架中(用于鑲嵌某張徑跡蝕刻膜的固定支架由相互配合的兩個組件組成，放入徑跡蝕刻膜后將所述兩個組件組合并焊接)并經超聲焊接或熱焊固定。本發明中，所述徑跡蝕刻膜可以貼附在所述固定支架的外側，也可以貼附在所述固定支架的內側，但更為優選的是所述徑跡蝕刻膜鑲嵌在所述固定支架中并經超聲焊接或熱焊固定。如此以來，既可以避免任何粘接材料的使用，也可以防止徑跡蝕刻膜從所述固定支架上脫落，同時可以確保膜和固定支架固定處的密封性，確保液體只從膜上流過。
[0008]優選地，所述子過濾的長度為子過濾柱厚度的2?200倍，更優選為5?80倍；所述子過濾的寬度為子過濾柱厚度的1.5?150倍，更優選為3?50倍。更優選所述子過濾的長度和寬度均為子過濾柱厚度的8?40倍，這是為整個過濾器的方便使用和外表美觀而設計的尺寸。具體的，所述子過濾的長度例如為20?200mm，所述子過濾的寬度例如為15?150mm ;更優選地，所述子過濾的長度為50?150mm，所述子過濾的寬度為20?100mm。
[0009]在一種具體的實施方式中，所述過濾器中還含有帶通孔的過濾片固定座，所述通孔的形狀與所述子柱流體入口匹配，且所述固定支架上還設置有位于子柱流體入口周邊處的裙邊。鑲嵌好徑跡蝕刻膜的子過濾柱插入所述過濾片固定座的通孔中，其中的裙邊搭接在所述過濾片固定座上，并使用超聲波焊接或熱焊將其密封。不同于現有技術專利CN201410016566.3中附圖4和圖5中通過螺紋接頭來連接每根子過濾柱，本發明中的子過濾柱通過裙邊和帶通孔的過濾片固定座的一體成型設計，使得本發明中的過濾器的密封性能更好，且使用過程中安全性能更高，沒有螺紋松動的風險。優選地，所述過濾器中還含有帶通孔的過濾片固定蓋板，所述蓋板通孔的形狀與所述子柱流體入口匹配。所述過濾片固定蓋板蓋在所述裙邊上，使得本發明提供的過濾柱的密封性和耐久性更進一步得到保障。
[0010]在一種具體的實施方式中，所述固定支架的兩個大表面上還均設置有橫梁和/或豎梁，所述橫梁和/或豎梁將一個大表面上的徑跡蝕刻膜分隔成2塊以上(例如為2?10塊)徑跡蝕刻膜。在本發明的該優選方案中，若分隔成太多塊則工藝變得太復雜；而使用橫梁和/或豎梁將一個大表面徑跡蝕刻膜分隔成2?10塊可以使得焊接的牢固度更強，膜與固定支架間的結合更為牢固緊密；且徑跡蝕刻膜本身的強度相對變高因而能耐受流體更強勁和持久的沖擊。
[0011]在一種具體的實施方式中，子過濾柱厚度方向的截面上所述固定支架的截面形狀為矩形、等腰梯形或弧腰梯形，所述子過濾柱的兩個大表面的截面形狀整體呈矩形、圓角矩形、鼓形、三角形、等腰梯形或弧腰梯形。
[0012]本發明中，僅在附圖中示出所述子過濾柱厚度方向的截面上所述固定支架的截面形狀為矩形，但本領域技術人員可以理解，該形狀并不僅限于矩形；相應地，所述子過濾柱的兩個大表面的尺寸可以完全相同，也可以并不相同。
[0013]本發明中，僅在附圖中示出所述子過濾柱的兩個大表面的截面形狀整體呈矩形，但本領域技術人員可以理解，該形狀并不僅限于矩形；但本領域技術人員知曉，該形狀和尺寸優選與外殼的形狀和尺寸匹配。
[0014]本發明中，不同子過濾柱的具體形狀和尺寸可以相同，也可以不相同。但優選子過濾柱厚度方向的截面呈矩形，且所述子過濾