一種3,5-二氰基-4-對氟苯基-2,6-哌啶二酮的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種醫藥中間體3, 5-二氰基-4-對氟苯基-2, 6-哌啶二酮的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 3, 5-二氰基-4-對氟苯基-2, 6-哌啶二酮是重要的精細化工中間體，它經水解、 脫羧可制得抗抑郁藥帕羅西汀的中間體3-對氟苯基戊二酸，如Scott等（WO2009/005647 ) 和Chaubey等（Tetrahedron:Asymmetry2012, 23, 1206- 1212)，因此 3, 5_ 二氛基 _4_對氟 苯基-2, 6-哌啶二酮是重要的有機合成目標。
[0003] 3, 5-二氰基-4-對氟苯基-2, 6-哌啶二酮的合成僅見于Wu等（Heterocycles 2009, 78 (4)，977-982)的報道，對氟苯甲醛與兩分子氰乙酸乙酯在無水甲醇中，氮化鋰Li3N 為氨源經一鍋煮反應得到目標產物，收率74%。雖然反應在室溫下進行，但要求無水、密閉， 反應時間較長，收率偏低，特別是氮化鋰與水劇烈反應，在空氣中能燃燒，危險性大，價格高 不易得，使用量大，難以實現工業化。
【主權項】
1. 一種3, 5-二氰基-4-對氟苯基-2,6-哌啶二酮的制備方法，其特征在于：以仲胺 或叔胺為催化劑，將對氟苯甲醛、氰乙酸甲酯、氰乙酰胺及催化劑溶于溶劑中，控制不高 于15°C的條件下滴加氨水，室溫攪拌反應7-10h，加水稀釋、酸化、過濾、洗滌、干燥制得 3, 5-二氰基-4-對氟苯基-2,6-哌啶二酮。
2. 如權利要求1所述的3, 5-二氰基-4-對氟苯基-2,6-哌啶二酮的制備方法，其特征 在于：所述仲胺催化劑為哌啶、嗎啉、哌嗪、吡咯烷和二正丙胺。
3. 如權利要求1所述的3, 5-二氰基-4-對氟苯基-2,6-哌啶二酮的制備方法，其特征 在于：所述叔胺催化劑為N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、1-甲基哌嗪、1，4-二甲基哌嗪、N-甲 基吡咯烷和三乙胺。
4. 如權利要求1所述的3, 5-二氰基-4-對氟苯基-2,6-哌啶二酮的制備方法，其特征 在于：所述的溶劑為甲醇或乙醇或異丙醇或水，或水與前述任意一種醇的混合物。
5. 如權利要求1所述的3, 5-二氰基-4-對氟苯基-2,6-哌啶二酮的制備方法，其特征 在于：所述的對氟苯甲醛：氰乙酸甲酯：氰乙酰胺的摩爾比在1:1.1:1至1:1:1.2之間。
【專利摘要】本發明公開了一種由對氟苯甲醛、氰乙酸甲酯、氰乙酰胺和氨水等為原料，經一鍋煮的反應、酸化、過濾等步驟制備3,5-二氰基-4-對氟苯基-2,6-哌啶二酮的方法，所得產物為抗抑郁藥帕羅西汀的中間體。本發明方法具有原料價廉易得、操作簡單、條件溫和、收率高、成本低、節能省耗等特點，具有較好的工業化前景。
【IPC分類】C07D211-90
【公開號】CN104710348
【申請號】CN201510169133
【發明人】鄭土才, 舒霖, 潘向軍, 戴武俊, 許彤, 陳旭霞, 王應祥, 陳英英, 姜濤
【申請人】衢州學院
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年4月13日