基于非貴金屬催化的C—H/C—H氧化偶聯反應高效制備β-(雜)芳基丙氨酸衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種基于非貴金屬催化的c一H/C-H氧化偶聯反應高效制備e-(雜） 芳基丙氨酸衍生物的方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，隨著基因組學與蛋白質工程的迅速發展，天然或非天然氨基酸得到了越 來越廣泛的研宄，對于天然或非天然氨基酸的合成需要也越來越迫切。0_(雜）芳基丙 氨酸衍生物作為一類重要的氨基酸衍生物，廣泛存在于天然產物、多肽、糖肽、蛋白質以及 藥物化學中，同時也是重要的有機合成中間體(如下）。[參見：（a)Hughes,A.B. (Ed.) Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Origins and Synthesis of Amino Acid.Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany. (2009) ; (b) Greenspan,P.D. ;Clark,K.L;Tommasi,R.A. ;Cowen,S.D. ;McQuire，LW.; Farley,D.L;vanDuzer,J.H. ;Goldberg,R.L;Zhou,H. ;Du,Z. ;Fitt，J.J.; Coppa，D.E. ;Fang,Z. ;Macchia，W. ;Zhu，L;Capparelli，M.P. ;Goldstein,R.; Wigg,A.M.;Doughty,J.R.;Bohacek,R.S.;Knap,A.K.J. Med. Chem.2001,44, 4524 - 4534; (c)Boyle,S. ;Guard,S. ;Hodgson,J. ;Horwell,D.C. ;Howson,W.; Hughes,J. ;McKnight，A. ;Martin,K. ;Pritchard,M.C. ;WatlingK.J. ;Woodruff, G.N.Bioorg. Med. Chem.1994,2, 101-113; (d)Wildemann,D. ;Erdmann,F.; HernandezAlvarez,B. ;Stoller，G. ;Zhou,X.Z. ;Fanghanel,J. ;Schutkowski,M.;Lu,K.P. ;Fischer,G.J. Med. Chem.2006,49,2147-2150; (e)Jayashankar,L.; Sundar,B.S. ;Awasthi,S. ;Madhulika;B.Internet Electron. J. Mol. Des.2009， 8,29-41; (f)Tanneeru,K. ;Sahu,I. ;Guruprasad,L.Med. Chem. Res.2013,22, 4401 - 4409.]尋找簡潔高效的方法來構建0 -(雜）芳基丙氨酸衍生物成為合成領域的一 大熱點。
【主權項】
1. 一種基于非貴金屬催化的c-H/c-H氧化偶聯反應高效制備e-(雜）芳基丙氨酸 衍生物的方法，其特征在于使用a-氨基酸衍生物與（雜）芳基甲燒衍生物在非貴金屬催 化下直接反應，經脫保護基操作后獲得0 -(雜）芳基丙氨酸衍生物；
其中Ri為氨、烷基、取代芳基、取代雜芳基、酷基、烷基酷胺、烷基離、燒硫基、醋基、烷基 氨基、締基或訣基中的一種；R2為烷基、取代芳基、取代雜芳基、烷基離或締基中的一種；R3 為氨、烷基、取代芳基、取代雜芳基、烷氧基或締基中的一種；Ar為取代芳基或取代雜芳基； PG為己酷基、苯甲酯基、苯橫酷基、化晚甲酯基、喀晚甲酯基、嗟咐甲酯基或苯并唾挫甲酯基 中的一種；上述所有取代芳基和取代雜芳基中的取代基團為面素、烷基、烷氧基、燒硫基、燒 基氨基、芳基、雜芳基或離鏈中的一種或一種W上；上述所有烷基、烷基酷胺、烷基氨基或燒 硫基中的碳鏈為碳個數為0~40的直鏈或支鏈。
2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于具體步驟如下： 步驟（1);將a-氨基酸衍生物、（雜）芳基甲燒衍生物、催化劑、氧化劑和溶劑加入反 應容器，在氮氣或者空氣條件下，在一40~160 °C下反應0. 1~720小時后；回復至室溫，加入 二氯甲燒，過濾，濃縮濾液后經純化得到含保護基的0-(雜）芳基丙氨酸衍生物； 步驟（2);將得到的含保護基的0-(雜）芳基丙氨酸衍生物與=氣化棚己離溶液、己醇 混合，加熱到140 °C，反應32小時，脫保護基得到0-(雜）芳基丙氨酸衍生物。
3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟（1)所述的催化劑為二氯雙（= 苯基麟）鑲、己酷丙酬鑲、醋酸鑲、氯化鑲、艦化鑲、漠化鑲、硫酸鑲、雙-1，5-環辛二締鑲、氨 氧化鑲、一水合醋酸銅、二水合氯化銅、氯化亞銅、漠化銅、漠化亞銅、碳酸銅、硫酸銅、六水 合氯化鐵、四水合氯化亞鐵、九水合硫酸鐵、二茂鐵、四水合醋酸鉆、二水合氯化鉆、六水合 硝酸鉆中的一種或一種W上。
4. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟（1)所述氧化劑為過氧叔了醇、過 氧叔了離、過氧化氨、過氧化苯甲酯、過氧化苯甲酸叔了醋、過氧化二異丙苯、醋酸艦苯、苯 釀、二氯二氯苯釀中的一種或一種W上。
5. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟（1)所述的溶劑為二氯甲燒、=氯 甲燒、己離、二甲基亞諷、苯、二氯苯、氯苯、甲苯、己苯、二甲苯、S甲苯、四氨蒙、四氨快喃、 環己燒、石油離、甲醇、己醇、叔戊醇、1，4-二氧六環、1，2-二氯己燒、處二甲基甲酯胺、 處^二甲基己酷胺中的一種或一種W上。
6. 權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟（1)所述的a-氨基酸衍生物： (雜）芳基甲燒衍生物：催化劑：氧化劑的摩爾比為1: (0.01~100): (0.0001~10): (0.0001~1000)。
7. 根據權利要求2所述的制備方法，特征在于步驟（1)所述a-氨基酸衍生物的反應 濃度為 0. 0001~10mol/L。
【專利摘要】本發明涉及一種基于非貴金屬催化的C—H/C—H氧化偶聯反應高效制備β-(雜)芳基丙氨酸衍生物的方法。本發明針對現有技術的不足，提供一種較傳統方法更簡潔、高效、環境友好的β-(雜)芳基丙氨酸衍生物的制備方法，使用非貴金屬催化，使用α-氨基酸衍生物與(雜)芳基甲烷衍生物作為起始原料，采用溫和的有機氧化劑，避免使用貴金屬鹽與強堿，從而可以大大降低成本，減少合成步驟，降低操作難度，減少毒害廢棄物，減輕設備腐蝕，具有很好的工業生產前景。
【IPC分類】C07C227-20, C07C271-22, C07C269-00, C07C229-36
【公開號】CN104788331
【申請號】CN201510189661
【發明人】游勁松, 李開治, 吳迪, 郭強, 蘭靜波, 高戈
【申請人】四川大學
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月21日