一種具有光學活性的多環芐醇類化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及具有光學活性的多環芐醇類化合物的制備方法，更具體的，本發明涉 及用酶制備具有光學活性的1，2, 3, 4-四氫喹啉-4-醇類化合物以及具有光學活性的手性 2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇類化合物的方法。
【背景技術】
[0002] 含有活性官能團的手性芐醇是合成許多結構多樣化的化學品、藥物以及農藥的 重要結構單元，因為此類化合物通過羥基的一系列化學轉化可以衍生為很多的藥物中間 體。尤其是，四氫喹啉-4-醇和2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇作為重要的分 子骨架，廣泛存在于很多的藥物活性分子中，在藥物化學中起著舉足輕重的作用。例如， 1，2, 3, 4-四氫喹啉-4-醇類化合物是合成磷酸二酯酶抑制劑（PED4) 1、糖皮質激素激動劑 3和大麻素受體2激動劑4的關鍵中間體。2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇的 衍生物作為苯并氮雜環庚三烯衍生物的一種，是一種可口服的非肽加壓素V2受體拮抗劑， 并被用作利尿劑在進行臨床試驗。一般地，從藥物的藥理活性和副作用等方面考慮，具有 光學活性的藥物分子比其消旋體的臨床效果要好。因此，尋找合成具有光學活性的四氫喹 啉-4-醇、2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇以及它們的衍生物的有效方法是十分 必要的。
[0003] 現有技術中，關于手性四氫喹啉-4-醇、2, 3, 4,5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇 類化合物的合成的報道很少。其中，手性的四氫喹啉-4-醇及其衍生物可以通過2, 3,-二 氫喹啉酮的手性惡唑硼烷還原或者以金屬釕和手性二胺配體的絡合物作為催化劑，在氫供 體存在的條件下，通過不對稱轉移氫化得到。然而利用金屬試劑銥和硼烷氣體制備手性化 合物往往反應條件比較苛刻，并且金屬試劑價格昂貴，所以生產難度和成本較高。此外，也 有用真菌將N-取代的四氫喹啉轉化為四氫喹啉-4-醇的方法， 但是該方法的產率很低。因此，亟需一種在溫和條件下方便制備光學純度高的1，2, 3, 4-四 氫喹啉-4-醇、2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇以及它們的衍生物的方法。
[0004] 在本發明中，多環芐醇類化合物是指多環芐醇及其衍生物，四氫喹啉醇類化合物 是指四氫喹啉醇及其衍生物，2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇類化合物是指 2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇及其衍生物。
[0005]
【發明內容】
[0006] 本發明提供了一種具有光學活性的多環芐醇類化合物的制備方法，包括： 1、在有機溶劑中加入如化學式[C-1]所示的化合物或其鹽、酶以及酰基供體，在0 °C-100 °C的反應溫度下攪拌； 其中*代表手性碳原..
【主權項】
1. 一種如化學式[C-2]所示的具有光學活性的多環芐醇或其鹽，
其中環A是可以被取代的苯環； X是-ch2-或-ch2ch2-; 札是!1或鹵素（Cl、Br或I); R2，每一次出現相同或不同；是 ^DACLBrlCHOjarOyNOayCbOMrSPar%，P(=0) (Ar%，SbOMr1，SbOLAr1，CRbCRlr1，CN，N02,SUR%，B^Ar%，B^R%，OSO#1， 〇H，具有1至40個C原子的直鏈烷基、直鏈烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40個C原 子的支化或環狀烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它們可以被一個以上基團R1取代，其中一個以 上非相鄰的CH2基團可以被RiCXR1，C=C，Si(R%，Ge(R%，SnO?%，C=0,C=S，C=Se，C=NRS P(=0) (R1)，SO,S02,NR1，0,S或CONR1替代，并且其中一個以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I， CN或N02替代；或者是具有5至60個芳環原子的芳香或雜芳環系，其可以被一個以上非芳 基R2取代，兩個以上相鄰的所述非芳基R2還可以彼此形成單或多環的脂肪環系； Ar1，每一次出現相同或不同，是具有5至30個芳環原子的芳香或雜芳環系，其可以被 一個以上非芳基R2取代；這里，結合至相同的氮或磷原子的兩個基團Ar1還可以通過單鍵或 通過選自B(R〇，C?%，Si(R%，C=0,C=NRSCX?%，0,S，S=0,S02,N(R〇，P?1)和P(=0) R1的橋連彼此連接； R1，每一次出現相同或不同，是H或具有1至20個C原子的脂肪、芳香和/或雜芳烴基， 另外其中一個以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或N02替代；這里兩個以上相鄰的取代 基R1還可以彼此形成單或多環的脂肪或芳香環系。
2. 如權利要求1所述的具有光學活性的多環芐醇或其鹽，其特征在于， R2，每一次出現相同或不同；是具有1至40個C原子的直鏈烷基、直鏈烷氧基或硫代烷 氧基，或者具有3至40個C原子的支化或環狀烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它們可以被一個 以上基團R1取代，其中一個以上非相鄰的CH2基團可以被C=0或S0 2替代，并且其中一個以 上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或N02替代；或者是具有5至60個芳環原子的芳香或雜 芳環系，其可以被一個以上非芳基R2取代，兩個以上相鄰的所述非芳基1?2還可以彼此形成 單或多環的脂肪環系； R1，每一次出現相同或不同，是H或具有1至20個C原子的脂肪、芳香和/或雜芳烴基， 另外其中一個以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或N02替代。
3. 如權利要求2所述的具有光學活性的多環芐醇或其鹽，其特征在于， R2，每一次出現相同或不同；是具有1至10個C原子的直鏈烷基或直鏈烷氧基，或者具 有3至15個C原子的支化或環狀烷基或烷氧基，它們可以被一個以上基團R1取代，其中一 個以上非相鄰的CH2基團可以被C=0或S02替代； R1，每一次出現相同或不同，是H或具有1至20個C原子的脂肪、芳香和/或雜芳烴基， 另外其中一個以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或N02替代。
4. 如權利要求3所述的具有光學活性的多環芐醇或其鹽，其特征在于， R2是叔丁氧羰基（Boc)、苯氧羰基、節氧羰基（Cbz)、乙酰基（Ac)、苯甲酰基（Bz)、芐基 (Bn)、_302(：6115或 2-呋喃羰基。
5. 如權利要求4所述的具有光學活性的多環芐醇或其鹽，其特征在于， 環A是苯環； 當X是-CH2-，&是11時，R2是叔丁氧羰基（Boc)、苯氧羰基、芐氧羰基（Cbz)、乙酰基 (Ac)、苯甲酰基（Bz)、芐基（Bn)、-S02C6H^ 2-呋喃羰基；當X是-CH2-，札是C1或Br時， 馬是叔丁氧羰基（Boc); 當X是-CH2CH2-，札是H時，R2是芐氧羰基（Cbz)、苯甲酰基（Bz)或2-呋喃羰基。
6. 如上述任一權利要求所述的具有光學活性的多環芐醇或其鹽，其特征在于所述的具 有光學活性的多環芐醇或其鹽的光學純度多90%ee。
【專利摘要】本發明公開了一種如化學式[C-2]所示的具有光學活性的多環芐醇或其鹽，。
【IPC分類】C12P17-10, C12P41-00, C07D405-06, C12P17-12, C12P17-16, C07D223-16, C07D215-233
【公開號】CN104844508
【申請號】CN201510174269
【發明人】陳永正, 崔寶東, 韓文勇, 周曉建, 鄭代軍, 卓俊睿
【申請人】遵義醫學院
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年4月14日