具有高生物活性的化合物、其制備方法及農藥組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及農藥領域。更具體而言，本發明涉及一類具有高生物活性的化合物、其 制備方法、以及包含該化合物的農藥組合物。
【背景技術】
[0002] 現有技術已經公開了異噁唑啉類化合物可在農業上用作殺菌劑。例如，異噁唑啉 類化合物可用于防治下列病害：玉米和大麥的長尾孢屬病害，小麥和大麥白粉病，小麥葉銹 病和桿銹病，小麥穎枯病，大麥條銹病，大麥葉銹病，馬鈴薯早疫病，馬鈴薯晚疫病，花生葉 斑病，葡萄白粉病，葡萄黑腐病，蘋果黑星病，蘋果白粉病，黃瓜白粉病，黃瓜炭疽病，水果褐 腐病，灰霉病，豆類白粉病，水稻紋枯病，水稻稻瘟病，等等。因此，異噁唑啉類化合物可用于 谷物的貯藏，可作為殺菌劑應用于小麥、大麥、水稻、花生、豆類、葡萄和其他水果、堅果、蔬 菜田和草坪中，以防治病害。
[0003] 這些異噁唑啉類化合物同時包含順式異構體和反式異構體，為這兩種異構體的混 合物。在現有技術中，直接將這樣的包含順/反異構體混合物的異噁唑啉類化合物原藥加 以使用。
[0004] 但是，在農業應用中，仍然需要進一步提高殺菌劑的生物活性和安全性。
【發明內容】
[0005] 為了進一步提高異噁唑啉類化合物作為殺菌劑應用時的生物活性和安全性，本發 明提供了一類具有高生物活性的異噁唑啉類化合物，其以固體形式存在，該化合物由以下 通式（I)表示，并且含有大于90wt%的反式異構體（即，具有高純度的反式異構體）：
[0006]
[0007] 其中：R1、R3各自獨立地為甲基或乙基；
[0008] R2選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、鹵代（C1-C3)烷基、鹵素、氰基中的一種。
[0009] 本發明還提供了一種制備該具有高純度反式異構體的異噁唑啉類化合物的方法， 包括以下步驟：
[0010] a)在加熱條件下，將原料異噁唑啉類化合物溶解在有機溶劑中，得到溶液；
[0011] b)將所述溶液以3~10°C /小時的速率降溫至10~50°C，然后保溫至不再有固 體析出，得到固液混合物；以及
[0012] c)將所述固液混合物過濾，將所得的濾餅烘干，得到反式異構體含量大于90wt% 的異噁唑啉類化合物。
[0013] 本發明還提供了一種可供替代的制備該具有高純度反式異構體的異噁唑啉類化 合物的方法，包括以下步驟：
[0014] al)在pH為1~5的酸性條件下，將原料異噁唑啉類化合物溶解在水相中，得到酸 性水溶液；
[0015] bl)將所述酸性水溶液的溫度控制在-20~60°C的范圍內，并滴加堿液至pH為 6~9,然后在該范圍內的溫度下保溫至不再有固體析出，得到固液混合物；以及
[0016] cl)將所述固液混合物過濾，將所得的濾餅烘干，得到反式異構體含量大于 90wt %的異噁唑啉類化合物。
[0017] 本發明還提供了包含該具有高純度反式異構體的異噁唑啉類化合物的農藥組合 物，其中所述異噁唑啉類化合物溶解或分散于所述載體中。
[0018] 與現有的異噁唑啉類化合物（通常包含大約40wt%的順式異構體和大約60wt% 的反式異構體）相比，本發明的異噁唑啉類化合物具有很高含量（即高純度，大于90wt% ) 的反式異構體。本發明出乎意料地發現，這類具有高純度反式異構體的異噁唑啉類化合物 表現出顯著提高的生物活性和安全性，因此，在作為農藥（如殺菌劑）應用時更加有效和安 全，具有更優的經濟效益，并且使得糧食和瓜果蔬菜的安全性更有保障。
【附圖說明】
[0019] 圖1示出了啶菌嚼挫的反式異構體的結構示意圖。
【具體實施方式】
[0020] 為了使本領域技術人員更好地理解本發明，下文參照具體實施方案和附圖提供了 更詳細的描述，但是本發明并不局限于此。
[0021] 本發明的異噁唑啉類化合物以固體形式存在，其由以下通式（I)表示，并且含有 大于90wt %的反式異構體：
[0022]
[0023]其中：R1、R3各自獨立地為甲基或乙基；
[0024] R2選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、鹵代（C1-C3)烷基、鹵素、氰基中的一種。
[0025] 在本文中，"反式異構體"（也稱為E體）、"順式異構體"（也稱為Z體）是根據 IUPAC命名方法中關于雜環化合物的命名規則、以及雜環化合物的順反異構的命名規則命 名的。反式異構體是指吡啶環和苯環分別位于異噁唑啉環兩側的化合物（其一種代表物的 結構示意圖見圖1)。順式異構體是指吡啶環和苯環位于異噁唑啉環同一側的化合物。順、 反異構體可以通過高效液相色譜法（HPLC)來鑒定。
[0026] 本發明的異噁唑啉類化合物含有大于90wt%的反式異構體，例如含有大于或等于 91wt % >92wt % >93wt % >94wt % >95wt % >95. 5wt % >96wt % >96. 5wt % >97wt % >97. 5wt % > 98wt%、98. 5wt%、99wt%、99. 5wt%、99. 7wt%、或者甚至 lOOwt% 的反式異構體。相應地， 本發明化合物中的順式異構體的含量小于IOwt %，例如小于或等于9wt %、8wt %、7wt %、 6wt %、5wt %、4. 5wt %、4wt %、3. 5wt %、3wt %、2.5wt %、2wt %、I.5wt %、Iwt %、0.5wt %、 0. 3wt%，或者甚至完全不含順式異構體。因此，本發明提供的是具有高純度反式異構體的 異噁唑啉類化合物。
[0027] 在本文中，某一基團前的表述"（Ca-Cb) "（a、b表示正整數）是指該基團具有a至 b個碳原子，例如，"（C1-C3) "是指該基團具有1至3個碳原子。
[0028] 在本文中，"鹵"或"鹵素"是指氟、氯、溴、碘原子。
[0029] 另外，如通式（I)所示，取代基R2可以與苯環結構的任意一個可被取代的成環碳 原子相連。例如，R 2可以位于與之相連的苯環基團的2位、3位或4位。
[0030] 優選的是，在通式（I)中，RpR3均為甲基；R2為鹵素，更優選為在苯基的4位取代 的鹵素，特別優選為氯原子，例如在苯基的4位取代的氯原子。一個特別優選的化合物的結 構式如下：
[0031]
[0032] 本發明的具有高純度反式異構體的異噁唑啉類化合物可通過物理拆分方法得到。 在一個實施方案中，本發明提供了這樣一種制備方法，該方法包括以下步驟：
[0033] a)在加熱條件下，將原料異噁唑啉類化合物溶解在有機溶劑中，得到溶液；
[0034] b)將所述溶液以3~10°C /小時的速率降溫至10~50°C，然后保溫至不再有固 體析出，得到固液混合物；以及
[0035] c)將所述固液混合物過濾，將所得的濾餅烘干，得到反式異構體含量大于90wt% 的異噁唑啉類化合物。
[0036] 在本文中，"原料異噁唑啉類化合物"是指使用未經順/反異構體拆分的異噁唑啉 類化合物為原料。其可以是購買的，也可以是按照現有技術（如中國專利ZL99113093. 6) 的方法制備而成的，或者是按照本申請人同日提交的專利申請（代理機構案卷號： FI-143993-59:57/C)中的方法制備而成的。在該專利申請所述的方法中，采用硝酮溶液與 取代苯乙烯發生環加成反應而生成如通式（I)所示的異噁唑啉類化合物，其反應式如下：
[0038] 其中，所述硝酮溶液是通過使吡啶基酮與羥胺鹽反應（反應式如下）、以及在非質 子溶劑的存在下將該反應所得的反應產物減壓蒸餾而得到的，
[0039]
[0040]在上述兩個反應式中，Rp R2、R3同通式I中的定義。所述非質子溶劑可以為芳烴 類溶劑，例如二甲苯、乙苯、苯；或者被一個或多個鹵素原子取代的芳烴類溶劑，例如氯苯、 二氯苯；或者它們的任意組合。這些專利或專利申請的內容均以引用的方式全部并入本文。 因此，原料異噁唑啉類化合物可以為固體，也可以為未結晶的形式，還可以為處于芳烴類溶 劑（如苯、甲苯、二甲苯）中的溶液的形式。原料異噁唑啉類化合物含有順式異構體和反式 異構體，并且反式異構體的含量遠低于90wt%，例如為70wt%以下、60wt%以下、或者甚至 50wt%以下。
[0041] 在上述實施方案的方法中，溶解步驟（即步驟a)中的加熱溫度可以為50°C~ 100°(：，例如為55、60、65、70、75、80、85、90、95或100°(：。溶解時間可以為1~6小時，例如 為1、2、3、4、5或6小時。溶解