丁醇(1.1mol)和P123-A(0.1mol)共溶于無水氯仿中。氮氣保護下反應48h。取出反應后的溶液置于燒杯中，向燒杯中加入大量的乙醚，靜置過夜，待聚合物沉淀出來后，除去上層清液，再次加入二氯甲烷使聚合物溶解后重復此步驟兩至三次后，將燒杯置于真空干燥箱中干燥，即得到P123-PAE。
[0065]經過大量實驗研究與分析，此條件下合成的產物反應產率高，效果最好。
[0066]所得普朗尼克P123-聚(β_氨基酯)聚合物的核磁共振氫譜見圖1。化學位移在1.13，3.42，和3.5Ippm的吸收峰分別歸屬于Ρ123端基質子。化學位移為1.71，2.62，和3.72ppm處的吸收峰歸屬于聚(β_氨基酯)鏈3-ΑΡ上的氫，1.71ppm和4.12ppm處的吸收峰歸屬于聚(β_氨基酯)鏈BDA上的氫。聚合物的核磁共振氫譜說明了普朗尼克Ρ123-聚(β_氨基酯)聚合物的成功合成。
[0067]實施例6.
[0068]普朗尼克Ρ123-聚(β -氨基酯)聚合物自組裝膠束的制備:
[0069](I)取30mg實施例5中所制的聚合物粉末，置于50ml圓底燒瓶中，加入4mI甲醇后超聲使其充分溶解；
[0070](2)在37°C下以一定的轉速旋轉蒸發1min將有機溶劑蒸干，真空干燥過夜除去殘留溶劑，得干燥透明的藥膜骨架；
[0071](3)加入5mL去離子水水化，超聲lOmin，然后8000rp離心lOmin，除去粘連的碎片，得到透明上清液即為普朗尼克P123-聚(β-氨基酯)聚合物納米粒溶液。
[0072]圖2是普朗尼克-聚(β -氨基酯)膠束在不同pH下的粒徑圖。由圖可以看出普朗尼克-聚(β -氨基酯)膠束在ρΗ7.4時的粒徑約為152.5nm，而在pH5.5時的粒徑為122.lnm，這是由于聚(β -氨基酯)胺基的質子化引起的粒徑改變。
[0073]以芘作熒光探針，用熒光光度計研究膠束在水溶液中的自組裝行為。如圖3所示，聚合物的臨界聚集濃度約為0.004mg/mL，說明了該聚合物具有良好的兩親性，能夠在水中自組裝成膠束包載疏水性藥物，并且能夠在稀釋的條件下保持穩定。
[0074]實施例7.
[0075]載有姜黃素的普朗尼克P123-聚(β_氨基酯)聚合物自組裝膠束的制備:
[0076](I)取30mg實施例5中所制的聚合物粉末，6mg姜黃素，置于50ml圓底燒瓶中，加A4ml甲醇后超聲使其充分溶解；
[0077](2)在37°C下以一定的轉速旋轉蒸發1min將有機溶劑蒸干，真空干燥過夜除去殘留溶劑，得干燥透明的藥膜骨架；
[0078](3)加入5mL去離子水水化，超聲lOmin，然后8000rp離心lOmin，除去未包載的藥物和粘連的碎片，得到黃色的透明上清液即為姜黃素的普朗尼克P123-聚(β-氨基酯)聚合物納米粒溶液。
[0079]本發明實施例5所合成的普朗尼克P123-聚(β -氨基酯)聚合物膠束可以成功荷載姜黃素，HPLC測定結果表明，載藥量最高可以達到18%。
[0080]圖4是載有姜黃素的普朗尼克-聚(β-氨基酯)膠束在不同pH下的體外釋放圖。
[0081]由圖中可以看出載有姜黃素的普朗尼克-聚(β_氨基酯)膠束的體外釋放數率受PH值的影響明顯。姜黃素在pH = 7.4的釋放介質中表現了相對平穩的釋放速率和緩釋特性，在24h內只釋放了 16% ;而姜黃素在pH = 5.5的釋放介質中釋放迅速。
[0082]所制備的普朗尼克P123-聚(β-氨基酯)聚合物自組裝膠束可以作為良好的疏水性抗癌藥物載體，以增加藥物的溶解度，改變其體內分布，提高化療的安全性和有效性。
[0083]上述雖然結合附圖對本發明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發明保護范圍的限制，所屬領域技術人員應該明白，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護范圍以內。
【主權項】
1.普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物的合成方法，其特征是，包括以下步驟: 首先將普朗尼克的一端羥基修飾上酰化劑，得到普朗尼克丙烯酸鹽，然后加入二丙烯酸酯和二胺利用邁克爾加成反應，即得到普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物。2.如權利要求1所述的方法，其特征是，所述普朗尼克丙烯酸鹽的合成方法是: 將普朗尼克類單體大分子和還原劑溶于有機溶劑中，混合均勻后將酰化劑加入到上述溶液中，冰水浴中反應2-4h，然后置于室溫下反應24-48h ;然后將反應液經過除去有機溶劑、除鹽、沉析、干燥，即得普朗尼克丙烯酸鹽。3.如權利要求2所述的方法，其特征是，所述普朗尼克類單體大分子、還原劑、酰化劑的投料摩爾質量比為1: 1.1-4.9: 0.8-2.9 ;所述還原劑為三乙胺，所述的酰化劑為丙烯酰氯，有機溶劑為無水二氯甲烷。4.如權利要求1~3中任一項所述的方法，其特征是，所述邁克爾加成反應方法為: 按照設定比例將二丙烯酸酯、二胺和普朗尼克丙烯酸鹽共溶于有機溶劑中，氮氣保護下反應24-48h，然后將反應液經過沉析、干燥，即得到普朗尼克-聚(β -氨基酯)。5.如權利要求4所述的方法，其特征是，所述二丙烯酸酯、二胺和普朗尼克丙烯酸鹽的投料摩爾質量比為1:0.6-1.6:0.05-0.15。6.一種如權利要求1~3中任一項或5所述的方法制備得到的普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物。7.一種如權利要求6所述的普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物自組裝膠束，其特征是，制備方法包括以下步驟:將普朗尼克-聚(氨基酯)聚合物溶于有機溶劑中，除去有機溶劑后分散到去水中，即得普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物自組裝膠束。8.—種基于權利要求6所述的普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物制備的疏水性藥物的納米膠束制劑，其特征是，由疏水性藥物和普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物構成，所述疏水性藥物與普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物的質量比例:1:3.3-10。9.如權利要求8所述的基于普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物制備的疏水性藥物的納米膠束制劑的制備方法，其特征是，包括以下步驟:將普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物和疏水性藥物溶于有機溶劑中，除去有機溶劑后分散到去水中，即得基于普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物制備的疏水性藥物的納米膠束制劑。10.下述任一應用: 權利要求6所述的普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物在制備疏水性抗癌藥物的應用；權利要求7所述的普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物自組裝膠束在制備疏水性抗癌藥物的應用； 權利要求8所述的基于普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物制備的疏水性藥物的納米膠束制劑在制備疏水性抗癌藥物的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種普朗尼克-聚（β-氨基酯）聚合物及其合成和應用方法，將普朗尼克的一端羥基修飾上酰化劑，得到普朗尼克丙烯酸鹽，然后用二丙烯酸酯、二胺與普朗尼克丙烯酸鹽進行邁克爾加成反應，得到pH敏感的普朗尼克-聚（β-氨基酯）聚合物，以期提高膠束納米載體的靶向腫瘤組織的能力。制得的普朗尼克-聚（β-氨基酯）聚合物分子可在水溶液中自組裝為納米膠束，有效包載疏水性藥物。本發明工藝簡便、條件溫和；所使用的原料價格便宜，簡單易得，具有生物相容性和較低的細胞毒性，制備的膠束納米載體可以用作一種優良的抗癌藥物載體，以增大藥物的溶解度、增加對腫瘤組織的靶向性、提高療效。
【IPC分類】C08F222/14, A61K47/34, A61K9/107, C08F220/02, A61P35/00
【公開號】CN105131182
【申請號】CN201510560237
【發明人】翟光喜, 蔡曉青, 孫德清, 趙小剛, 楊小葉, 劉夢銳
【申請人】山東大學
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年9月6日