一種高純度的二氟潑尼酯的制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種高純度的二氟潑尼酯的制備方法。
【背景技術】：
[0002] 二氟潑尼酯（Difluprednate，CAS:23674-86-4)其化學結構式如下所示：
[0003]
[0004] 二氟潑尼酯是皮質類固醇潑尼松龍的二氟化衍生物，具有較強的抗炎鎮痛作用。 它原本是Pfizer公司開發的凝膠劑和霜劑，2006年由Sirion公司從日本千壽制藥株式會社 得到眼用乳劑的授權。目前美國上市的二氟潑尼酯眼用制劑為SirionTherapeutics公司 生產的，商品名為Durezol的0.05%二氟潑尼酯眼用乳劑，用于治療術后炎癥和疼痛。二氟 潑尼酯眼用乳劑的III期臨床試驗獲得了肯定性結果，在此項試驗中該藥可快速解決眼科手 術后的眼部炎癥，既有效又安全。該藥的獨特結構使藥物成分能快速進入類固醇角質層，可 更快解決前房細胞的炎癥與前房水閃光問題。該制劑的市場前景十分廣闊。但是，目前關 于二氟潑尼酯合成和精制方法報道的文獻不多。
[0005] 南非專利ZA6803686和1973年美國專利US3780177以及一些同族專利，主要報道 了二氟潑尼酯的兩種制備方法。第一種方法以6-alpha-氟-異氟潑尼龍為原料，通過原酸 酯化、水解與乙酰化反應三步得到二氟潑尼酯粗品，然后采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合 溶媒重結晶。第二種方法是以醋酸阿奈可他（3, 20-二酮-4,9 (11)-二烯-孕甾-17, 21-二 羥基）為原料，經過原酸酯酯化、水解、雙乙酸酯化、6位氟代、水與溴代試劑對雙鍵加成、環 氧化、HF進攻環氧開環和A環1，2位脫氫，最終得到二氟潑尼酯粗品，最后采用二氯甲烷為 洗脫劑，用柱色譜分離提純。該提純方法不適合工業化生產。
[0006] 英國專利GB1461663報道了利用6α，9α-二氟-潑尼松龍-21-磷酸酯為起始物 制備二氟潑尼酯的方法，所得粗品用柱色譜分離，然后用乙醇重結晶。
[0007] 中國專利CN201210220284報道了，利用氫化可的松-21-醋酸酯為起始物，經過8 步反應得到二氟潑尼酯粗品，然后采用柱層析分離提純，該提純方法也不適合工業化生產。
[0008] 我們利用美國專利US3780177報道的第一種方法，以6-alpha-氟-異氟潑尼龍為 原料，通過原酸酯化、水解與乙酰化反應三步得到二氟潑尼酯粗品，然后采用二氯甲烷/乙 醚/石油醚混合溶媒重結晶，制備了一定量的二氟潑尼酯，發現所得產品中含有一定量的 某種未知雜質（相對保留時間約為1. 27)。我們采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合溶劑多 次重結晶或采用其他多種單一溶劑或混合溶劑多次精制，該雜質的含量仍維持在0. 2%左 右很難去除。按照國際常用標準ICH三方協調指導原則，最大日劑量小或等于2g的原料藥 雜質鑒定限度為〇. 1 %，對于含量〇. 1 %以上的雜質需要鑒定結構。因此，高純度二氟潑尼 酯原料藥的制備非常重要。
【發明內容】
[0009] 本發明目的在于提供一種簡單、收率高、產品純度好的二氟潑尼酯的提純方法。利 用本發明提供的方法可以很容易得到含量99. 7%以上，最大單雜含量小于0. 1%的高純度 的二氟潑尼酯。
[0010] 本發明涉及一種二氟潑尼酯的精制方法，其特征是利用丙酮和乙腈的混合溶劑A 重結晶得到，所述混合溶劑A中丙酮和乙腈的體積比為1:9-4:6。
[0011] 所述的一種二氟潑尼酯的精制方法，其特征是所述混合溶劑A中丙酮和乙腈的體 積比為1:4-1:3。
[0012] 所述的一種二氟潑尼酯的精制方法，其特征是二氟潑尼酯與所述混合溶劑A的投 料比為 1:2-1:4g/ml。
[0013] 所述的一種二氟潑尼酯的精制方法，其特征是將二氟潑尼酯加熱溶解在所述混合 溶劑A中，然后以每小時15~17°C的速度，降溫至有晶體析出，保溫攪拌20~40分鐘，然 后以每小時4~8°C的速度，降至10~20°C，過濾得到。
【附圖說明】：
[0014] 圖1 :發明實施例1中起始物二氟潑尼酯的HPLC譜圖
[0015] 圖2 :發明實施例1-1中產物二氟潑尼酯精品的HPLC譜圖
【具體實施方式】
[0016] 下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本
【發明內容】
作進 一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改 進，仍屬于本發明的保護范圍之內。
[0017] 以下實施例中二氟潑尼酯含量的測定方法：色譜柱：C18 ;流動相：乙腈：水 (1:1) ;UV檢測，檢測波長240nm。
[0018] 以下實施例中二氟潑尼酯原料，根據美國專利US3780177報道的第一種方法，以 6-alpha-氟-異氟潑尼龍為原料，通過原酸酯化、水解與乙酰化反應三步得到二氟潑尼酯 粗品，然后采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合溶媒重結晶，得到。
[0019] 發明實施例1考察溶劑配比
[0020] 以下實施例中起始物二氟潑尼酯的含量為99. 6%，最大單雜含量0. 21%，批號 201201。下表列出了各未知雜質的相對保留時間和含量（表1)。
[0021] 表 1
[0022]
[0023] 發明實施例1-1
[0024] 將300g二氟潑尼酯40°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由100ml丙酮，900ml 乙腈組成，攪拌溶清。每lh降溫16°C，降溫至有晶體析出，保溫攪拌20分鐘，然后以每小時 4°C的速度，繼續降溫至10°C，過濾，干燥得到高純度二氟潑尼酯。
[0025] 發明實施例1-2~1-4混合溶劑A的比例見下表，其他條件和操作步驟參考發明 實施例1-1。
[0028] 發明實施例2考察降溫速度
[0029] 以下實施例中起始物二氟潑尼酯的含量為99. 7%，最大單雜含量0. 17%，批號 201202。下表列出了各未知雜質的相對保留時間和含量（表2)。
[0030] 表 2
[0031]
[0032] 發明實施例2-1
[0033] 將500g二氟潑尼酯50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由200ml丙酮，800ml 乙腈組成，攪拌溶清。每lh降溫15°C，降溫至有晶體析出，保溫攪拌30分鐘，然后以每小 時6°C的速度，繼續降溫至15°C，過濾，干燥得到高純度二氟潑尼酯390g，收率78 %，含量 99. 7%，最大單雜（相對保留時間1.27)含量0.05%。
[0034] 發明實施例2-2
[0035] 將500g二氟潑尼酯50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由200ml丙酮，800ml 乙腈組成，攪拌溶清。每lh降溫20°C，降溫至有晶體析出，保溫攪拌30分鐘，然后以每小 時11°C的速度，繼續降溫至15°C，過濾，干燥得到高純度二氟潑尼酯392. 5g，收率78. 5%， 含量99. 7%，最大單雜（相對保留時間1.27)含量0.08%。
[0036] 發明實施例3考察投料比
[0037] 以下實施例中起始物二氟潑尼酯的含量為99. 5 %，最大單雜含量0. 18 %，批號 201203。下表列出了各未知雜質的相對保留時間和含量（表3)。
[0038] 表 3
[0039]
[0040] 發明實施例3-1
[0041] 將1000g二氟潑尼酯50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由250ml丙酮，750ml 乙腈組成，攪拌溶清。每lh降溫17°C，降溫至有晶體析出，保溫攪拌40分鐘，然后以每小 時8°C的速度，繼續降溫至20°C，，過濾，干燥得到高純度二氟潑尼酯820g，收率82%，含量 99. 6%，最大單雜（相對保留時間1.27)含量0.08%。
[0042] 發明實施例3-2
[0043] 將300g二氟潑尼酯50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由250ml丙酮，750ml 乙腈組成，攪拌溶清。每lh降溫17°C，降溫至有晶體析出，保溫攪拌40分鐘，然后以每小 時8°C的速度，繼續降溫至20°C，過濾，干燥得到高純度二氟潑尼酯210g，收率70%，含量 99. 7%，最大單雜（相對保留時間1.27)含量0.05%。發明實施例3-3
[0044] 將250g二氟潑尼酯50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由250ml丙酮，750ml 乙腈組成，攪拌溶清。每lh降溫17°C，降溫至有晶體析出，保溫攪拌40分鐘，然后以每小 時8°C的速度，繼續降溫至20°C，過濾，干燥得到高純度二氟潑尼酯170g，收率68%，含量 99. 7%，最大單雜（相對保留時間1.27)含量0.04%。
[0045] 對照實施例
[0046] 以下實施例中起始物二氟潑尼酯的含量為99. 6%，最大單雜含量0. 21%，批號 201201，與發明實施例1為同一批號。
[0047] 對照實施例1-1~1-30所用溶劑見下表，二氟潑尼酯的投料量為300g，溶劑加 熱至回流，其他條件和操作步驟參考發明實施例1-1，結果發現最大單雜（相對保留時間 1. 27)的含量沒有明顯降低，仍然維持在0. 2%左右。
[0048]
【主權項】
1. 一種二氟潑尼酯的精制方法，其特征是利用丙酮和乙腈的混合溶劑A重結晶得到， 所述混合溶劑A中丙酮和乙腈的體積比為1:9-4:6。2. 如權利要求1所述的一種二氟潑尼酯的精制方法，其特征是所述混合溶劑A中丙酮 和乙腈的體積比為1:4-1:3。3. 如權利要求1和2所述的一種二氟潑尼酯的精制方法，其特征是二氟潑尼酯與所述 混合溶劑A的投料比為1:2-1: 4g/ml。4. 一種二氟潑尼酯的精制方法，其特征是將二氟潑尼酯加熱溶解在如權利要求1和2 所述的混合溶劑A中，然后以每小時15~17°C的速度，降溫至有晶體析出，保溫攪拌20~ 40分鐘，然后以每小時4~8°C的速度，降至10~20°C，過濾得到。
【專利摘要】本發明涉及利用丙酮和乙腈的混合溶劑A重結晶二氟潑尼酯的方法，所述混合溶劑A中丙酮和乙腈的體積比為1:9-4:6。利用該方法可以很容易得到含量99.7％以上，最大單雜含量小于0.1％的高純度的二氟潑尼酯。
【IPC分類】C07J5/00
【公開號】CN105273030
【申請號】CN201410317861
【發明人】周玲, 吳晨
【申請人】天津金耀集團有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年7月6日