一種制備沃替西汀的新工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及制備沃替西汀的新工藝。
【背景技術】
[0002] 沃替西汀化學名為1-[2-(2,4_二甲基苯基)巰基]苯基]-哌嗪，是5-羥色胺轉運蛋 白抑制劑，并對其受體進行活性調節，由靈北和武田聯合開發，2013年9月獲美國FDA批準上 市，商品名Brintel1ix，臨床用于治療重度抑郁癥和廣泛焦慮癥。
[0003] 目前原研公司公開了該化合物的制備方法(W02007144005，CN101472906)，該化 合物有三種合成方法，反應路線如下： 方法1:
該反應過程有三步，其中兩步反應均用到鈀源，成本相對較高，不適于工業化生產。
[0004] 方法 2:
反應過程為一鍋法，反應過程比較簡單，但是反應過程無法有效控制，可能發生很多副 反應，產品質量較難控制 方法3:
該反應為兩步，雖然反應過程比較簡單、操作也相對容易，但是反應過程用到鈀貴金屬 催化劑，不適合工業化生產，且該專利已授權進入，需考慮專利規避問題。
【發明內容】
[0005]為了解決現有制備方法所存在的問題，本發明公開了制備沃替西汀的新工藝，該 方法避免了使用貴金屬催化劑，原料價廉易得，反應條件溫和，利于工業化生產。
[0006] 具體內容如下： 將鄰溴苯硫酚與N-甲基哌嗪加入到甲苯溶劑中，加入碳酸鉀，加熱至100~120°C回流， 反映過夜，鄰溴苯硫酚和N-甲基哌嗪發生鹵代反應，待反應結束后，停止加熱，冷卻至室溫。 后處理得中間體1。其中反應溫度優選120°C。
[0007] 將中間體1與2，4-二甲基碘苯加入到甲苯溶劑中，氮氣保護下，加入Pddba2和rac-BINAP。加入NaOBut。加熱至100~120°C回流，反應過夜。待反應結束后，后處理得中間體2。其 中反應溫度優選l〇〇°C。
[0008]將中間體2溶于非質子溶劑中，加入一定量的氯甲酸苯酯，室溫攪拌4_18h，待反應 結束后。冷卻至室溫，加入水分出有機相，水相用甲苯萃取三次，合并有機相得到油狀物，減 壓蒸餾得到中間體3。其中非質子溶劑選自丙酮、四氫呋喃、二氧六環，優選四氫呋喃。氯甲 酸苯酯加入量為中間體2摩爾數的1-3倍。
[0009] 將中間體3溶于非質子溶劑中，加入碳酸鉀，攪拌加熱，反應l-24h，優選反應8h;待 反應結束后。冷卻至室溫，后處理得到沃替西汀。其中非質子溶劑選自丙酮、四氫呋喃、二氧 六環，優選丙酮。
[0010] 其工藝流程如下：
具體實施實例 以下的實例在于詳細說明本發明，但是不應該構成對本發明的限制。
[0011] 實施實例1: 將鄰溴苯硫酸(4.78,251111]1〇1)和1'|-甲基哌嗪(2.58,251111]1〇1)溶于6〇1111甲苯溶劑中，加熱 至120°C，反應過夜，鄰溴苯硫酚和N-甲基哌嗪發生鹵代反應，待反應結束后，停止加熱，冷 卻至室溫。加入50ml水，過濾分離出水相，有機相用飽和食鹽水和清水洗滌，合并水相用甲 苯萃取。減壓脫除甲苯，得中間體1，產品4.4g，收率85%。
[0012] 實施實例2: 將中間體1(4.28,2〇1111]1〇1)溶于4〇1111甲苯中，加入2,4-二甲基碘苯(4.68,20_31)，加入 加入Pddba2,rac-BINAP和NaOBf。加熱回流至100 °C，反應過夜。反應結束后，停止加熱，冷 卻至室溫。加入水，過濾分離出水相，有機相用鹽水和清水洗滌，合并水相用甲苯萃取。減壓 脫除甲苯，得中間體2。產品5.4g，收率87%。
[0013] 實施實例3: 將中間體2(3.lg，lOmmol)和氯甲酸苯酯（1.6g，lOmmol)中，溶于30mL四氫咲喃中，室 溫攪拌4h，待反應結束后。冷卻至室溫，反應液加入到200mL水中，室溫下攪拌2小時，過 濾，水洗至中性，干燥得產品3.8g，產率91%。
[0014] 實施實例4: 將中間體3(4.2g，lOmmol)溶于丙酮20mL中，加入碳酸鉀，攪拌加熱，反應8h，待反應結 束后。冷卻至室溫，反應液加入到200mL水中，室溫下攪拌2小時，過濾，水洗至中性，得 產物2.8g，收率94%。
【主權項】
1. 一種制備沃替西汀的新工藝，其工藝路線如下： (1) 將鄰溴苯硫酚和N-甲基哌嗪溶于甲苯溶劑中，加入碳酸鉀，加熱反應過夜，待反應 結束后，停止加熱，冷卻至室溫，后處理得中間體1; (2) 將中間體1與2，4-二甲基碘苯加入到甲苯溶劑中，氮氣保護下，加入Pddba2和rac-BINAP，加入NaOBut，加熱回流，反應過夜，待反應結束后，后處理得中間體2; (3) 將中間體2溶于非質子溶劑中，加入一定量的氯甲酸苯酯，室溫攪拌4-18h，待反應 結束后，冷卻至室溫，加入水分出有機相，水相用甲苯萃取三次，合并有機相得到油狀物，減 壓蒸餾得到中間體3; (4) 將中間體3溶于非質子溶劑中，加入碳酸鉀，攪拌加熱，反應l-24h，待反應結束后， 冷卻至室溫，后處理得到沃替西汀。2. 如權利要求1所述方法，步驟（1)其特征在于:將鄰溴苯硫酚與N-甲基哌嗪加入到甲 苯溶劑中，加入碳酸鉀，加熱至100~120°C回流;其中優選反應溫度為120°C。3. 如權利要求1所述方法，步驟(2)其特征在于:將中間體1與2,4_二甲基碘苯加入到甲 苯溶劑中，氮氣保護下，加入Pddba 2和rac-BINAP，加入NaOBu*，加熱至100~120°C回流；其中 優選反應溫度為l〇〇°C。4. 如權利要求1所述方法，步驟(3)其特征在于:將中間體2溶于非質子溶劑中，其中非 質子溶劑選自丙酮、四氫呋喃、二氧六環，優選四氫呋喃。5. 如權利要求1、4所述方法，其特征在于，氯甲酸苯酯加入量為中間體2摩爾數的1-3 倍。6. 如權利要求1所述方法，步驟(4)其特征在于:將中間體3溶于非質子溶劑中，其中非 質子溶劑選自丙酮、四氫呋喃和二氧六環中的一種，優選丙酮。7.如權利要求1、6所述方法，其特征在于反應時間為l-24h，優選8h。
【專利摘要】本發明公開了一種制備沃替西汀的新工藝。該工藝先以鄰鹵代苯磺酸和間二甲苯為原料，以甲基磺酸和五氧化二磷為縮合劑發生脫水縮合生成鹵代二芳基砜。將鹵代二芳基砜與哌嗪在非質子溶劑中發生取代反應生成哌嗪環取代的二芳基砜，哌嗪環取代的二芳基砜在非質子溶劑中被六氯乙硅烷還原，得到較高收率的產品。該方法原料價廉易得，避免使用貴金屬催化劑及殘留鈀的處理，操作方法簡單，反應條件溫和，后處理簡便，具有潛在的應用價值。
【IPC分類】C07D295/096
【公開號】CN105461656
【申請號】CN201510761975
【發明人】閆起強, 趙國磊
【申請人】北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年11月11日