1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及泊沙康唑中間體合成領域，具體涉及一種1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 泊沙康唑(化學名：4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(l，2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥基戊-3-基]-1，2,4_三唑-3-酮，英文名:Posaconazole)，結構式如下式所示：
[0003:
[0004]由美國先靈葆雅公司研制，2006年9月美國Π )Α批準上市，是一種高親脂性廣譜三 唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛），口服混懸劑，主要用于預防十三歲及以上患者 侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治療口咽部念珠菌感染和對氟康唑和伏立康唑耐藥的口 咽部念珠菌感染。
[0005] 1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯是合成泊沙康唑的中間體，其結構式如下式所 示：
[0006
[0007]歐洲專利EP 2789610(A1)、世界專利WO 2011144653(A1)、W0 2011144656(A1)以 及TO 2011144657(A1)均公開了由1，3-二氟苯合成該中間體的方法，如下式所示：
[0008]
[0009]該方法要用到價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質，導致1-α-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯生產成本高。另外，該方法中還要用到格氏反應。該反應需要無水無氧條件，難 于操作，不易實現工業化生產。
【發明內容】
[0010]本發明針對上述現有技術的不足，提供一種不使用價格昂貴的三甲基氯甲基硅 烷、制備成本低，不采用格氏反應、無需無水無氧條件、易于操作、易實現工業化生產，且后 處理簡單，操作簡便的1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯的合成方法。
[0011] 為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為:一種1-(1-氯甲基乙烯基)_2， 4_二氟苯的合成方法，該合成方法的步驟包括：
[0012] (1)將1，2，3-三氯丙烷逐滴滴加到5~-5°C的1，3-二氟苯中，反應混合物攪拌20-40min后分批加入三氯化鋁，加入后即有氣體放出；加完后在5~-5 °C下反應0.5-1.5小時， 然后升溫到20-45Γ繼續反應1.5-8小時；反應完畢后在5~-5°C下將混合物加入到鹽酸溶 液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取3-5次，合并二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHC0 3溶液、 水、飽和食鹽水分別洗滌一次;獲得的有機層用無水Na2S04干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯 甲燒后得油狀廣物1，3-二氯_2_( 2，4-二氣苯基)丙烷；
[0013] (2)將步驟（1)方法制備的1，3_二氯-2-(2,4-二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀或氫氧化 鈉加入到醇類化合物中，加熱回流3.5-6小時;反應完畢后減壓蒸餾除掉醇類化合物，所得 除掉醇類化合物的混合物中加入冰水，5~-5 °C下用鹽酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃 取，合并有機層，然后用無水Na2S04干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀目標產物 1 _( 1_氣甲基乙烯基)_2，4_二氣苯。
[0014] 本發明上述一種1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯的合成方法，合成路徑為：
[0015]
[0016] 本發明步驟（1)中的1，2，3-三氯丙烷，1，3-二氟苯和三氯化鋁的摩爾比為1~1.2: 1:1 ~1.2,優選為 1:1:1。
[0017] 本發明步驟（1)中三氯化鋁分為4-6批加入，該操作可以有效防止反應混合物過于 粘稠，難以攪拌等問題的出現。
[0018] 本發明步驟（1)中鹽酸溶液為2mol/l濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量以1，2，3-三氯丙烷計，1，2,3_三氯丙烷在鹽酸溶液中的濃度為0.05-0.2mol/100ml(即使用0.05-0.2mol的1，2,3_三氯丙烷，對應使用2mol/l濃度的鹽酸溶液100ml);優選為O.lmol/lOOml。
[0019] 本發明步驟（1)中每次萃取的二氯甲烷與鹽酸溶液的體積比為1:1，比如，如果采 用了 2mo 1/1濃度的鹽酸溶液200ml，則每次萃取使用的二氯甲燒為200ml。
[0020] 本發明步驟(2)中1，3_二氯-2-(2,4_二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀或氫氧化鈉的摩 爾比為1:1-2,優選為1:1. 1。
[0021] 本發明步驟(2)中1，3_二氯-2-(2,4_二氟苯基)丙烷與醇類化合物的使用比例為 0 · 15-0 · 25mo 1:150ml;優選為0 · 20mo 1:150ml。
[0022] 本發明步驟(2)中1，3_二氯-2-(2,4_二氟苯基）丙烷與冰水的使用比例為0.15_ 0 · 25mol: 150ml;優選為0 · 20mol: 150ml。
[0023]本發明步驟(2)中鹽酸濃度為5mol/l。
[0024] 本發明步驟(2)中的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與二氯甲烷的使用比例為 0 · 15-0 · 25mol: 450ml;優選為0 · 20mol: 450ml。
[0025] 本發明步驟(2)的醇類化合物為叔丁醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
[0026] 本發明的優點和有益效果：
[0027] 1.本發明首次采用將1，2，3-三氯丙烷與1，3-二氟苯作為原料，分兩步制備出合成 泊沙康唑的中間體一一1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯;制備過程既不采用價格昂貴的 三甲基氯甲基硅烷類物質，也不采用劇毒的氯乙酰氯，從而充分降低了生產成本，增加了操 作安全性;并且制備工藝更為溫和、易于操作，沒有傳統工藝格氏反應需要的無水無氧條 件，容易實現工業化生產。
[0028] 2.本發明制備的產物，后處理簡單，僅僅需要洗滌、干燥、減壓蒸餾，即可獲得最終 產物，收率高。
【具體實施方式】
[0029] 下面通過實施例進一步詳細描述本發明，但本發明不僅僅局限于以下實施例。
[0030] 實施例1
[0031 ] 1、將 1，2，3-三氯丙烷（29 · 40g，0 · 20mol)逐滴滴加到0 °C 的 1，3-二氟苯（22 · 82g， 0.20mol)中，反應混合物繼續攪拌30min后分5批共加入三氯化鋁（26.66g，0.20mol)，加入 后即有氣體放出。加完后〇°C下反應1小時，然后室溫下（20-35攝氏度)繼續反應6小時。反應 完畢后在0°C下將混合物小心加入到200ml濃度為2mol/l的鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯 甲燒萃取三次，每次200ml，合并二氯甲燒層，用飽和NaHC0 3溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌 一次。有機層用無水Na2S04干燥后過濾