一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法及產品的制作方法
【專利摘要】本發明公開一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，屬于醫藥技術領域，包括以下步驟：將二氯甲烷與醇混合，降溫，再依次加入抗氧劑、7?ACT和AE?活性酯溶解，得到混合液；于1h內向混合液中滴加三乙胺進行反應；反應結束后萃取，水相經減壓抽濾后，加入成鹽劑反應成鹽；成鹽反應液加脫色后，無菌過濾，濾液加溶析劑結晶，經后處理即得頭孢曲松鈉無菌粉。本制備方法，操作簡單，反應條件溫和易控制，一步制得頭孢曲松鈉無菌粉，省略精制過程，縮短生產周期，大大降低成本，質量收率達到165%以上、產品純度可達到99.5%以上。
【專利說明】
一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法及產品
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法及產品。
【背景技術】
[0002] 頭孢曲松鈉 （Ceftriaxone sodium)，化學名稱為{6R[6a，70(2)]}-3-{[l，2,5,6-四氫-2-甲基-5，6-二氧化-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基}-7-{ [ (2-氨基-4-噻肟基）（甲基 亞氨基）乙酰基]氨基}-β-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半 水合物，是目前臨床上應用廣泛的第三代頭孢菌素，頭孢曲松鈉與其他頭孢菌素比有以下 顯著優點：1)殺菌作用主要抑制細菌的細胞壁合成，人體細胞無細胞壁故不太受影響，因此 相對毒性較低;2)半衰期長，一次給藥24h均能發揮抗菌作用；3)抗菌譜廣，對β-內酰氨酶 穩定;4)在體內大部分以原形從膽汁和尿液中排出，對膽道、泌尿感染效果顯著;5)可通過 血腦屏障，用于治療腦膜炎。
[0003] 目前頭孢曲松鈉合成方法較多，主要有酰氯法、酸酐法、活性酯法和Vi lsmeir法 等。在生產中大多采用活性酯法，該方法與其他方法相比更安全、簡單易操作、成本低。且生 產上大多以二氯甲烷作溶媒，乙酸鈉為成鹽劑，用丙酮結晶，但此條件下生產的頭孢曲松鈉 產品晶形較差，不利于洗滌分離，且質量較差，還需要進一步精制。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，同時提供由該方法制 得的產品是本發明的又一發明目的。
[0005] 基于上述目的，本發明采取如下技術方案:一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，包 括以下步驟： (a)先將二氯甲烷與乙醇混合，降溫至0~5°C，再依次加入抗氧劑、7-ACT和AE-活性酯 溶解，得到混合液;所述混合液中7-ACT、AE_活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧劑的用量比為 lkg:1.05~1.10 kg:10~12L:1.0~1.2 L:0.04~0.05 kg; (b )于lh內向混合液中滴加三乙胺反應;所述三乙胺的滴加量與原料7-ACT的重量比為 0.6~0.7:1;反應體系的溫度為0~5°C，反應體系的pH值為8.0~8.5; (c) 反應結束后，加亞硫酸氫鈉水溶液萃取，水相經減壓抽濾后，在體系溫度10~15°C 下加入成鹽劑反應成鹽;所述原料7-ACT、亞硫酸氫鈉水溶液和成鹽劑的重量比為1 :4.2~ 4.5: 0.8~0.85; (d) 成鹽反應液加活性炭脫色后，經脫碳過濾、無菌過濾得濾液，在體系15~20°C下加 入溶析劑結晶，經后處理即得頭孢曲松鈉無菌粉。
[0006] 在步驟(d)中后處理是指結晶完后進行過濾，洗滌，甩干操作，加入溶析劑結晶過 程中控制其結晶粒度在20~60μπι之間，原因在于:若粒度小于20μπι，顆粒太小，在后續甩料、 干燥過程中易造成產品漏料，不易甩干;若粒度大于60μπι，顆粒太大，這樣顆粒間易包裹母 液，造成雜質偏尚，影響廣品最終質量，因此晶型粒度控制在20~60μηι之間為最好，不僅利 于甩料和干燥效果，也大大縮短甩料和干燥的時間。
[0007] 步驟(a)中，所述乙醇的質量濃度為90%~95%;所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸、 亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種或者兩種以上的混合物。
[0008] 步驟(a)中，所述乙醇的質量濃度為90%;所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉。
[0009] 步驟(c)中，所述亞硫酸氫鈉水溶液的質量濃度為0.1%。
[0010] 步驟(c)中，所述成鹽劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、異辛酸鈉中的一種或者兩 種以上的混合物。
[0011] 步驟(c)中，所述成鹽劑為醋酸鈉和異辛酸鈉的混合物，二者的質量比為2:1。
[0012] 步驟(d)中，所述溶析劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種或者兩種以上的混 合物。
[0013] 步驟(d)中，所述溶析劑為結晶乙醇和丙酮，結晶乙醇、丙酮與原料7-ACT的用量比 為0.5L:10~12L:lkg。
[0014] 由所述的頭孢曲松鈉的制備方法得到的頭孢曲松鈉無菌粉產品。
[0015] 本發明制備頭孢曲松鈉無菌粉的過程中的化學反應方程式如下：
與現有技術相比，本發明的有益效果在于： 1) 本發明的這種酯酰化方法，可避免反應過程中內酰胺環開環，7-ACT的轉化率達到 99%以上； 2) 本發明在反應結束后，用亞硫酸氫鈉水溶液萃取去除有機相，可避免頭孢曲松的降 解，水相減壓抽濾去除二氯甲烷，又加入少量乙醇除質，有效去除大部分雜質及副產物，方 法簡單、易操作； 3) 采用本發明的制備方法可一步制得頭孢曲松鈉無菌粉，省略精制過程，大大縮短生 產周期，降低成本，同時操作簡單，反應條件溫和易控制； 4) 采用本發明制備的頭孢曲松鈉，為白色結晶體，晶型粒度控制在20~60μπι之間，粒度 較大且粒度分布均勻，利于甩料和干燥，質量收率達到165%以上、產品純度可達到99.5%以 上，同時提尚了廣品藥物的有效性，提尚了廣品的質量。
【附圖說明】
[0016] 圖1是實施例1得到的頭孢曲松鈉無菌粉的核磁圖譜； 圖2是實施例1得到的頭孢曲松鈉無菌粉的ESI-HRMS質譜圖。
【具體實施方式】
[0017] 下面實施例只為進一步說明本發明，不以任何形式限制本發明。
[0018] 實施例1 一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，包括以下步驟： (a) 在潔凈的玻璃釜中，先將12 L二氯甲烷、1. 1L質量濃度為90%的乙醇，降溫至0~5 °C，再依次加入0.05 kg亞硫酸氫鈉、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh內向步驟(a)的混合液中滴加0.6kg三乙胺進行反應，同時維持體系PH為8.0~ 8.5，溫度為0~5°C，采用HPLC檢測7-ACT殘留量〈0.1%時，即為反應完全； (c) 反應結束后，加4.5kg質量濃度為0.1%的亞硫酸氫鈉水溶液進行萃取，水相經減壓 抽濾后，在溫度為10~15°C下，加入5.6kg異辛酸鈉和2.8kg乙酸鈉反應成鹽； (d) 成鹽反應完全后，向成鹽反應液加活性炭脫色，經脫碳過濾，無菌過濾后，濾液在溫 度為15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至渾濁，養晶30min后，繼續滴加完剩余丙 酮，養晶lh，過濾，洗滌，干燥，包裝，即得頭孢曲松鈉無菌粉，產品質量收率為165%，經HPLC 檢測，產品純度為99.6%。
[0019] 實施例2 一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，包括以下步驟： (a) 在潔凈的玻璃釜中，先將10 L二氯甲烷、1.2 L質量濃度為90%的乙醇，降溫至0~5 °C，再依次加入0.04 kg亞硫酸氫鈉、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh內向步驟(a)的混合液中滴加0.6kg三乙胺進行反應，同時維持體系PH在8.0~ 8.5之間，溫度為0~5°C，采用HPLC檢測7-ACT殘留量〈0.1%時，即為反應完全； (c) 反應結束后，加4.2kg質量濃度為0.1%的亞硫酸氫鈉水溶液進行萃取，水相經減壓 抽濾后，在溫度為10~15°C下，加入5.7kg異辛酸鈉和2.8kg乙酸鈉反應成鹽； (d) 成鹽反應完全后，向成鹽反應液加活性炭脫色，經脫碳過濾，無菌過濾，濾液在溫度 為15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至渾濁，養晶30min后，繼續滴加完剩余丙酮， 養晶lh，過濾，洗滌，干燥，包裝，即得頭孢曲松鈉無菌粉，產品質量收率為166%，經HPLC檢 測，產品純度為99.5%。
[0020] 實施例3 一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，包括以下步驟： (a) 在潔凈的玻璃釜中，先將12 L二氯甲烷、1.2 L質量濃度為90%的乙醇，降溫至0~5 °C，再依次加入0.05 kg亞硫酸氫鈉、1.05 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh內向步驟(a)的混合液中滴加0.65kg三乙胺進行反應，同時維持體系PH在8.0 ~8.5之間，溫度為0~5°C，采用HPLC檢測7-ACT殘留量〈0.1%時，即為反應完全； (c) 反應結束后，加4.4kg質量濃度為0.1%的亞硫酸氫鈉水溶液進行萃取，水相經減壓 抽濾后，在溫度為10~15°C下，加入5.5kg異辛酸鈉和2.8kg乙酸鈉反應成鹽； (d)成鹽反應完全后，向成鹽反應液加活性炭脫色，經脫碳過濾，無菌過濾，濾液在溫度 為15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至渾濁，養晶30min后，繼續滴加完剩余丙酮， 養晶lh，過濾，洗滌，干燥，包裝，即得頭孢曲松鈉無菌粉，產品質量收率為165.5%，經HPLC檢 測，產品純度為99.58%。
[0021] 實施例4 一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，包括以下步驟： (a) 在潔凈的玻璃釜中，先將11 L二氯甲烷、1. 1L質量濃度為90%的乙醇，降溫至0~5 °C，再依次加入0.05 kg亞硫酸氫鈉、1.07 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh內向步驟(a)的混合液中滴加0.65kg三乙胺進行反應，同時維持體系PH在8.0 ~8.5之間，溫度為0~5°C，采用HPLC檢測7-ACT殘留量〈0.1%時，即為反應完全； (c) 反應結束后，加4.3kg質量濃度為0.1%的亞硫酸氫鈉水溶液進行萃取，水相經減壓 抽濾后，在溫度為10~15°C下，加入5.6kg異辛酸鈉和2.8kg乙酸鈉反應成鹽； (d) 成鹽反應完全后，向成鹽反應液加活性炭脫色，經脫碳過濾，無菌過濾，濾液在溫度 為15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至渾濁，養晶30min后，繼續滴加完剩余丙酮， 養晶lh，過濾，洗滌，干燥，包裝，即得頭孢曲松鈉無菌粉，產品質量收率為165.7%，經HPLC檢 測，產品純度為99.55%。
[0022] 實施例5 一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，包括以下步驟： (a) 在潔凈的玻璃釜中，先將12 L二氯甲烷、1.2L質量濃度為90%的乙醇，降溫至0~5 °C，再依次加入0.05 kg亞硫酸氫鈉、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh內向步驟(a)的混合液中滴加0.7kg三乙胺進行反應，同時維持體系PH在8.0~ 8.5之間，溫度為0~5°C，采用HPLC檢測7-ACT殘留量〈0.1%時，即為反應完全； (c) 反應結束后，加4.5kg質量濃度為0.1%的亞硫酸氫鈉水溶液進行萃取，水相經減壓 抽濾后，在溫度為10~15°C下，加入5.7kg異辛酸鈉和2.8kg乙酸鈉反應成鹽； (d) 成鹽反應完全后，向成鹽反應液加活性炭脫色，經脫碳過濾，無菌過濾，濾液在溫度 為15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至渾濁，養晶30min后，繼續滴加完剩余丙酮， 養晶lh，過濾，洗滌，干燥，包裝，即得頭孢曲松鈉無菌粉，產品質量收率為165.7%，經HPLC檢 測，產品純度為99.55%。
[0023] 實施例6 一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，包括以下步驟： (a) 在潔凈的玻璃釜中，先將11 L二氯甲烷、1. 1L質量濃度為90%的乙醇，降溫至0~5 °C，再依次加入0.04 kg亞硫酸氫鈉、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh內向步驟(a)的混合液中滴加0.6kg三乙胺進行反應，同時維持PH在8.0~8.5 之間，溫度為〇~5°C，采用HPLC檢測7-ACT殘留量〈0.1%時，即為反應完全； (c) 反應結束后，加4.3kg質量濃度為0.1%的亞硫酸氫鈉水溶液進行萃取，水相經減壓 抽濾后，在溫度為10~15°C下，加入5.6kg異辛酸鈉和2.8kg乙酸鈉反應成鹽； (d) 成鹽反應完全后，向成鹽反應液加活性炭脫色，經脫碳過濾，無菌過濾，濾液在溫度 為15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至渾濁，養晶30min后，繼續滴加完剩余丙酮， 養晶lh，過濾，洗滌，干燥，包裝，即得頭孢曲松鈉無菌粉，產品質量收率為165.6%，經HPLC檢 測，產品純度為99.58%。
[0024] 實施例7 一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，包括以下步驟： (a) 在潔凈的玻璃釜中，先將10 L二氯甲烷、1. 1L質量濃度為90%的乙醇，降溫至0~5 °C，再依次加入0.04 kg亞硫酸氫鈉、1.05 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh內向步驟(a)的混合液中滴加0.6kg三乙胺進行反應，同時維持體系PH在8.0~ 8.5之間，溫度為0~5°C，采用HPLC檢測7-ACT殘留量〈0.1%時，即為反應完全； (c) 反應結束后，加4.3kg質量濃度為0.1%的亞硫酸氫鈉水溶液進行萃取，水相經減壓 抽濾后，在溫度為10~15°C下，加入5.6kg異辛酸鈉和2.9kg乙酸鈉反應成鹽； (d) 成鹽反應完全后，向成鹽反應液加活性炭脫色，經脫碳過濾，無菌過濾，濾液在溫度 為15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至渾濁，養晶30min后，繼續滴加完剩余丙酮， 養晶lh，過濾，洗滌，干燥，包裝，即得頭孢曲松鈉無菌粉，產品質量收率為165.0%，經HPLC檢 測，產品純度為99.6%。
[0025] 結構確認： 對實施例1得到的產品進行核磁和質譜分析，其結果見圖1和圖2所示。
[0026] 對圖1 分析可知：4^1^:3.34-3.30(^=17.6^,110,3.46(8,310,3.59-3.55((1, J=17·6HZ，lH)，3.83(s，3H)，4.09-4.06(d，J=12.0HZ，lH)，4.58-4.55(d，J=12.0HZ，lH)， 5.01-5.00(d，J=4.8HZ，lH)，5.78-5.55(dd，J=4.8HZ，lH)，6.73(s，lH)，7.27(s，2H)，9.55-9.53(d，J=8. OHZ，1H)，與頭孢曲松鈉結構一致； 同時對圖2分析可知:MS: [Μ-ΝβΓ=575.021可推斷其分子量為598.011與頭孢曲松鈉理 論分子量598.010相比，誤差小于3ppm，兀素匹配結果表明其兀素組成為Ci8Hi6N8Na207S3,與 頭孢曲松鈉結構一致;可確認所得產品即為目標產品。
[0027] 此外，對實施例2-7得到的產品進行同樣的核磁和質譜分析，結果均證實所得產品 即為目標產品。
【主權項】
1. 一種頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (a)先將二氯甲烷與乙醇混合，降溫至0~5°C，再依次加入抗氧劑、7-ACT和AE-活性酯 溶解，得到混合液;所述混合液中7-ACT、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧劑的用量比為 lkg:1.05~1.10 kg:10~12L:1.0~1.2 L:0.04~0.05 kg; (b )于lh內向混合液中滴加三乙胺反應;所述三乙胺的滴加量與原料7-ACT的重量比為 0.6~0.7:1;反應體系的溫度為0~5°C，反應體系的pH值為8.0~8.5; (c) 反應結束后，加亞硫酸氫鈉水溶液萃取，水相經減壓抽濾后，在體系10~15 °C下加 入成鹽劑反應成鹽;所述原料7-ACT、亞硫酸氫鈉水溶液和成鹽劑的重量比為1 :4.2~4.5: 0 · 8~0 · 85; (d) 成鹽反應液加活性炭脫色后，經脫碳過濾、無菌過濾得濾液，在體系溫度15~20°C 下加入溶析劑結晶，經后處理得頭孢曲松鈉無菌粉。2. 如權利要求1所述的頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，所述乙 醇的質量濃度為90%~95%;所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫 代硫酸鈉中的一種或者兩種以上的混合物。3. 如權利要求2所述的頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，所述乙 醇的質量濃度為90%;所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉。4. 如權利要求1所述的頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，其特征在于，步驟(c)中，所述亞 硫酸氫鈉水溶液的質量濃度為〇. 1%。5. 如權利要求1所述的頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，其特征在于，步驟(c)中，所述成 鹽劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、異辛酸鈉中的一種或者兩種以上的混合物。6. 如權利要求5所述的頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，其特征在于，步驟(c)中，所述成 鹽劑為醋酸鈉和異辛酸鈉的混合物，二者的質量比為2:1。7. 如權利要求1所述的頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，其特征在于，步驟(d)中，所述溶 析劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種或者兩種以上的混合物。8. 如權利要求7所述的頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法，其特征在于，步驟(d)中，所述溶 析劑為結晶乙醇和丙酮，結晶乙醇、丙酮與原料7-ACT的用量比為0.5L:10~12L:lkg。9. 由權利要求1-8任一所述的頭孢曲松鈉無菌粉的制備方法得到的頭孢曲松鈉無菌粉 廣品。
【文檔編號】C07D501/12GK106008554SQ201610342530
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月23日
【發明人】孫津鴿, 李紅德, 李文杰, 李志軍, 高德瀛, 劉紅坤, 白金鐘
【申請人】河南康達制藥有限公司