專利名稱：一種高純度無菌鹽酸頭孢甲肟的制備方法以及包含該鹽酸頭孢甲肟的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種高純度無菌鹽酸頭孢甲肟的制備方法。本發明還涉及通過該方法制備得到的產品以及包含該產品的藥物組合物，尤其是注射用鹽酸頭孢甲肟，及其制備方法。
背景技術：
鹽酸頭抱甲月虧，英文名稱:Cefmenoxime Hydrochloride,化學名稱:(6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]_3_[ [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，O]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽(2:1)。化學結構式:
權利要求
1.一種高純度無菌鹽酸頭孢甲肟的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將40-50Kg純化水加入精制釜內，降溫至15°C以下，加入7-9kg鹽酸頭孢甲肟粗品，保持15°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同時pH值不超過5.8，滴加結束后，加入800-950g活性炭、45-60g EDTA-Na2、60_90g NaHSO3，保溫15°C以下攪拌脫色40分鐘，濾掉活性炭，再用20-30kg純化水洗滌濾餅，合并水相，轉入結晶罐中； (2)向結晶罐內加入丙酮4-6Kg、純化水20-30Kg，于15±5°C緩慢滴加稀鹽酸至終點pH值為1.4 1.5，滴加結束后，保溫15°C以下養晶I小時，抽濾，濾餅用純化水洗滌3次，每次用量7-10Kg，再用無水乙醇 洗滌3次，每次用量5-7Kg，放入離心機中甩濾，得鹽酸頭孢甲月虧精制品; (3)將20-25Kg注射用水、120-200gEDTA-Na2、60_95g NaHSO3投入到精制罐中，攪拌至固體全部溶解，并降溫至5°C以下，加入步驟(2)的鹽酸頭孢甲肟精制品，保持溫度在10°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加結束后，加入活性炭250-350g，保持溫度在10°C以下，攪拌40分鐘； (4)向另一精制罐內加入丙酮4-6Kg、水30-45Kg、濃鹽酸2-4.5 Kg,打開攪拌，并降溫至5°C以下，備用； (5)將來自步驟(3)的料液過濾，炭餅用0.5-1.0Kg注射用水洗滌，合并濾液，將濾液滴加至步驟(4)的丙酮/水/鹽酸混合液中，滴加過程中溫度控制在5°C以下，滴加結束后，加入活性炭250-350g，保持溫度10°C以下攪拌脫色30分鐘，料液先經鈦棒過濾器、再經0.22 μ m濾芯過濾至結晶罐中，用0.5-1.5Kg注射用水洗滌濾餅，洗滌液一并轉入結晶罐； (6)保持料液溫度在10°C以下，先后滴加分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水15-20Kg、4% NaHCO3溶液40_50Kg、注射用水5-12.5Kg，滴加完畢后，在18°C以下攪拌養晶2.5小時，分離，用分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水8_15Kg洗滌4次、藥用無水乙醇10-12Kg洗滌4次，干燥，即得。
2.一種高純度無菌鹽酸頭孢甲肟的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將41.3Kg純化水加入精制釜內，降溫至15°C以下，加入8kg鹽酸頭孢甲肟粗品，保持15°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同時pH值不超過5.8，滴加結束后，加入825g活性炭、55g EDTA-Na2,83g NaHSO3，保溫15°C以下攪拌脫色40分鐘，濾掉活性炭，再用27.5kg純化水洗滌濾餅，合并水相，轉入結晶罐中； (2)向結晶罐內加入丙酮5.4Kg、純化水27.5Kg，于15±5°C緩慢滴加稀鹽酸至終點pH值為1.4 1.5，滴加結束后，保溫15°C以下養晶I小時，抽濾，濾餅用純化水洗滌3次，每次用量8.3Kg，再用無水乙醇洗滌3次，每次用量5.5Kg，放入離心機中甩濾，得鹽酸頭孢甲月虧精制品; (3)將22Kg注射用水、165gEDTA-Na2,83g NaHSO3投入到精制罐中，攪拌至固體全部溶解，并降溫至5°C以下，加入步驟(2)的鹽酸頭孢甲肟精制品，保持溫度在10°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加結束后，加入活性炭275g，保持溫度在10°C以下，攪拌40分鐘； (4)向另一精制罐內加入丙酮5.4Kg、純化水38.5Kg、濃鹽酸3.9 Kg，打開攪拌，并降溫至5°C以下，備用； (5)將來自步驟(3)的料液過濾，炭餅用0.7Kg注射用水洗滌，合并濾液，將濾液滴加至步驟(4)的丙酮/水/鹽酸混合液中，滴加過程中溫度控制在5°C以下，滴加結束后，加入活性炭275g，保持溫度10°C以下攪拌脫色30分鐘，料液先經鈦棒過濾器、再經0.22 μ m濾芯過濾至結晶罐中，用0.7Kg注射用水洗滌濾餅，洗滌液一并轉入結晶罐； (6)保持料液溫度在10°C以下，先后滴加分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水18Kg、4% NaHC03溶液48.3Kg、注射用水9.5Kg，滴加完畢后，在18°C以下攪拌養晶2.5小時，分離，用分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水13.SKg洗滌4次、藥用無水乙醇IlKg洗滌4次，干燥，即得。
3.一種高純度無菌鹽酸頭孢甲肟的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將45Kg純化水加入精制釜內，降溫至15°C以下，加入8.5kg鹽酸頭孢甲肟粗品，保持15°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同時pH值不超過5.8，滴加結束后，加入850g活性炭、55g EDTA-Na2,85g NaHSO3，保溫15°C以下攪拌脫色40分鐘，濾掉活性炭，再用28kg純化水洗滌濾餅，合并水相，轉入結晶罐中； (2)向結晶罐內加入丙酮6Kg、純化水30Kg，于15±5°C緩慢滴加稀鹽酸至終點pH值為1.4 1.5，滴加結束后，保溫15 °C以下養晶I小時，抽濾，濾餅用純化水洗滌3次，每次用量9Kg，再用無水乙醇洗滌3次，每次用量5.8Kg，放入離心機中甩濾，得鹽酸頭孢甲肟精制品； (3)將23Kg注射用水、175gEDTA-Na2,95g NaHSO3投入到精制罐中，攪拌至固體全部溶解，并降溫至5°C以下，加入步驟(2)的鹽酸頭孢甲肟精制品，保持溫度在10°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加結束后，加入活性炭280g，保持溫度在10°C以下，攪拌40分鐘； (4)向另一精制罐內加入丙酮5.6Kg、純化水40Kg、濃鹽酸4.0 Kg，打開攪拌，并降溫至5°C以下，備用； (5)將來自步驟(3)的料液過濾，炭餅用0.7Kg注射用水洗滌，合并濾液，將濾液滴加至步驟(4)的丙酮/水/鹽酸混合液中，滴加過程中溫度控制在5°C以下，滴加結束后，加入活性炭280g，保持溫度10°C以下攪拌脫色30分鐘，料液先經鈦棒過濾器、再經0.22 μ m濾芯過濾至結晶罐中，用0.7Kg注射用水洗滌濾餅，洗滌液一并轉入結晶罐； (6)保持料液溫度在10°C以下，先后滴加分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水19Kg、4% NaHC03溶液49Kg、注射用水IOKg，滴加完畢后，在18°C以下攪拌養晶2.5小時，分離，用分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水14.5Kg洗滌4次、藥用無水乙醇IlKg洗滌4次，干燥，即得。
4.一種高純度無菌鹽酸頭孢甲肟的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將43Kg純化水加入精制釜內，降溫至15°C以下，加入7.5kg鹽酸頭孢甲肟粗品，保持15°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同時pH值不超過5.8，滴加結束后，加入800g活性炭、50g EDTA-Na2,80g NaHSO3，保溫15°C以下攪拌脫色40分鐘，濾掉活性炭，再用27kg純化水洗滌濾餅，合并水相，轉入結晶罐中； (2)向結晶罐內加入丙酮5.3Kg、純化水29Kg，于15±5°C緩慢滴加稀鹽酸至終點pH值為1.4 1.5，滴加結束后，保溫15°C以下養晶I小時，抽濾，濾餅用純化水洗滌3次，每次用量8.3Kg，再用無水乙醇洗滌3次，每次用量5.6Kg，放入離心機中甩濾，得鹽酸頭孢甲肟精制品； (3)將24Kg注射用水、180gEDTA-Na2,92g NaHSO3投入到精制罐中，攪拌至固體全部溶解，并降溫至5°C以下，加入步驟(2)的鹽酸頭孢甲肟精制品，保持溫度在10°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加結束后，加入活性炭250g，保持溫度在10°C以下，攪拌40分鐘； (4)向另一精制罐內加入丙酮5.6如、純化水39敁、濃鹽酸3.8Kg，打開攪拌，并降溫至5°C以下，備用； (5)將來自步驟(3)的料液過濾，炭餅用0.7Kg注射用水洗滌，合并濾液，將濾液滴加至步驟(4)的丙酮/水/鹽酸混合液中，滴加過程中溫度控制在5°C以下，滴加結束后，加入活性炭270g，保持溫度10°C以下攪拌脫色30分鐘，料液先經鈦棒過濾器、再經0.22 μ m濾芯過濾至結晶罐中，用0.65Kg注射用水洗滌濾餅，洗滌液一并轉入結晶罐； (6)保持料液溫度在10°C以下，先后滴加分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水19Kg、4% NaHC03溶液48Kg、注射用水10Kg，滴加完畢后，在18°C以下攪拌養晶2.5小時，分離，用分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水14.0Kg洗滌4次、藥用無水乙醇IlKg洗滌4次，干燥，即得。
5.一種高純度無菌鹽酸頭孢甲肟的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將46Kg純化水加入精制釜內，降溫至15°C以下，加入8.5kg鹽酸頭孢甲肟粗品，保持15°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同時pH值不超過5.8，滴加結束后，加入870g活性炭、60g EDTA-Na2,90g NaHSO3，保溫15°C以下攪拌脫色40分鐘，濾掉活性炭，再用29kg純化水洗滌濾餅，合并水相，轉入結晶罐中； (2)向結晶罐內加入丙酮5.9Kg、純化水30Kg，于15±5°C緩慢滴加稀鹽酸至終點pH值為1.4 1.5，滴加結束后，保溫15°C以下養晶I小時，抽濾，濾餅用純化水洗滌3次，每次用量8.9Kg，再用無水乙醇洗滌3次，每次用量6.0Kg,放入離心機中甩濾，得鹽酸頭孢甲肟精制品； (3)將26Kg注射用水、190gEDTA-Na2,98g NaHSO3投入到精制罐中，攪拌至固體全部溶解，并降溫至5°C以下，加入步驟(2)的鹽酸頭孢甲肟精制品，保持溫度在10°C以下，緩慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加結束后，加入活性炭270g，保持溫度在10°C以下，攪拌40分鐘； (4)向另一精制罐內加入丙酮5.9Kg、純化水40Kg、濃鹽酸4.2 Kg,打開攪拌，并降溫至5°C以下，備用； (5)將來自步驟(3)的料液過濾，炭餅用0.7Kg注射用水洗滌，合并濾液，將濾液滴加至步驟(4)的丙酮/水/鹽酸混合液中，滴加過程中溫度控制在5°C以下，滴加結束后，加入活性炭290g，保持溫度10°C以下攪拌脫色30分鐘，料液先經鈦棒過濾器、再經0.22 μ m濾芯過濾至結晶罐中，用0.SKg注射用水洗滌濾餅，洗滌液一并轉入結晶罐； (6)保持料液溫度在10°C以下，先后滴加分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水20Kg、4% NaHC03溶液50Kg、注射用水12Kg，滴加完畢后，在18°C以下攪拌養晶2.5小時，分離，用分別經活性炭和0.22 μ m濾芯過濾的注射用水15.0Kg洗滌4次、藥用無水乙醇12Kg洗滌4次，干燥，即得。
6.根據權利要求1-5任意一項所述的制備方法，其特征在于所述濃鹽酸的重量百分濃度為 33-37%。
7.根據權利要求1-5任意一項所述的制備方法，其特征在于所述稀鹽酸用濃鹽酸和水按照濃鹽酸/水=1.18/10的體積比配制。
8.根據權利要求1-5任意一項所述的制備方法，其特征在于步驟(3) (5)在十萬級潔凈區進行，步驟(6)在萬級潔凈區進行。
9.權利要求1-8任意一項所述的方法制備得到的高純度無菌鹽酸頭孢甲肟。
10.包含權利要求9所述的鹽酸頭孢甲肟的藥物組合物，所述藥物組合物包含所述鹽酸頭孢甲肟和無水碳酸鈉，所述鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計與無水碳酸鈉的重量比為1000: 233.1。
11.一種權利要求10的藥物組合物的制備方法，其包括將鹽酸頭孢甲肟(以頭孢甲肟計)和無水碳酸鈉以 1000: 233.1的重量比混合均勻；空西林瓶充氮，分裝，壓蓋；檢驗合格后，包裝。
全文摘要
本發明涉及一種高純度無菌鹽酸頭孢甲肟的制備方法，所述方法包括將鹽酸頭孢甲肟粗品經過多步重結晶和洗滌過程，達到除菌、除熱源和提高純度的效果，所得到的鹽酸頭孢甲肟可以直接用于通過無菌分裝來生產注射用鹽酸頭孢甲肟粉針劑而無需進一步滅菌或除熱源。本發明還涉及通過該方法制備得到的產品以及包含該產品的藥物組合物，尤其是注射用鹽酸頭孢甲肟，及其制備方法。
文檔編號C07D501/36GK103159786SQ20111041595
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月13日 優先權日2011年12月13日
發明者鄭偉 申請人:遼寧海思科制藥有限公司