溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系，是以聚賴氨酸?聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚為親水性鏈段構成的聚乙二醇?聚賴氨酸?聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸?聚纈氨酸中賴氨酸的含量是22～34wt％，纈氨酸的含量是66～78wt％。所述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是47～57wt％，疏水性鏈段聚賴氨酸?聚纈氨酸的含量是43～53wt％。本發明公開了一種溫度和pH雙重敏感水凝膠體系具有良好的生物相容性和可降解性能，在生物材料領域具有較大應用價值。
【專利說明】
溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系
技術領域
[0001]本發明屬于生物材料技術領域，具體涉及一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系。
【背景技術】
[0002]水凝膠能夠在生物材料領域成功應用，主要歸功于自身的三維交聯網絡。交聯網絡的構建成分及自身的固有結構和機械性能對凝膠的物理性能、生物學特性起到關鍵的作用。聚氨基酸水凝膠作為一類超分子水凝膠，不僅具有傳統凝膠含水保濕的優勢，同時因為氨基酸種類的多樣性、合成過程、自組裝過程的可精確操控，可以用來設計和制備成良好定義的材料。相對于以天然材料為來源構建的水凝膠體系，聚氨基酸材料在不影響材料生物化學特性的情況下，在調節材料的力學性能方面具有更好的操作性。
[0003]聚氨基酸水凝膠的形成除了與材料本身的親疏水平衡有關系，還同聚氨基酸鏈段的二級結構有直接關系，二級結構的不同會顯著影響聚合物的自組裝形貌。因此，可以通過調整共聚物的親疏水鏈段平衡、鏈段分子量和長度、嵌段拓撲結構、氨基酸種類等，來設計具有特定二級結構和自組裝形態的材料，制備具有特殊功能性的聚氨基酸水凝膠，達到控制凝膠轉變溫度、凝膠模量、降解周期等目的。
[0004]具有溶膠-凝膠轉變的溫敏性的聚氨基酸水凝膠，在室溫下是可流動的溶膠溶液，其粘度較低可以通過注射進入人體，直達病灶。這種給藥方式簡單、安全、病人順受性強。當載有藥物的聚氨基酸水凝膠進入人體等活性組織后，在人體溫度的刺激作用下，溶膠會發生相變形成凝膠，滯留在人體注入部位，不容易游走。此外，還可以根據人體內其它環境因素的不同進行精確響應，有利于藥物的靶向釋放和對特定組織的修復治療，甚至凝膠體系本身作為消炎藥物發揮治療效果。水凝膠在降解過程中釋放出的天然氨基酸小分子被人體吸收或分解，代謝產物對生物體無毒副作用，無免疫原性，顯示出良好的生物相容性和生物安全性。
[0005]在聚氨基酸鏈段上接入修飾鏈段或基團，一般是為了增加體系的親水性，調節共聚物親疏水平衡，構建凝膠網絡。修飾鏈段一般為高分子聚合物或長鏈烷基，修飾基團主要為短鏈單元或刺激響應性功能基團，可以構建單一或多重刺激響應水凝膠。殼聚糖接枝的聚乙二醇-聚丙氨酸是一種典型的pH和溫度雙重敏感聚合物(Journal of materialschemistry2011,21(14): 5484-5491)，該聚合物的溶膠-凝膠轉變溫度隨著pH的升高而升高，在患處酸性PH的作用下能形成穩固凝膠，在中性pH下保持低粘性的溶膠狀態，可用于注射治療胃潰瘍等疾病。
[0006]基于多重敏感型的溫敏性聚氨基酸水凝膠在藥物裝載、組織工程應用等方面的重要應用價值，本發明擬以聚乙二醇、聚纈氨酸、聚賴氨酸為組分，通過調控組成和嵌段結構，構建具有pH、溫度雙響應的聚氨基酸水凝膠。
【發明內容】
[0007]本發明的目的是基于聚醚、聚賴氨酸、聚纈氨酸，提供一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系。
[0008]為實現上述目的，本發明采用以下技術方案:
[0009]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚為親水性鏈段構成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是22?34wt%，繳氨酸的含量是66?78wt%。
[0010]進一步地，所述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是47?57wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是43?53wt%。
[0011]為了達到更好的效果，進一步地，所述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是49?54wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是46?51wt%。
[0012]進一步地，所述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數均分子量為500?5000，優選為1000-2000。
[0013]本發明還一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，包括以下步驟:
[0014]S1:按比例稱取以下材料:
[0015]引發劑:端氨基聚乙二醇單甲醚；
[0016]溶劑:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑；
[0017]反應原料:N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體和N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐單體；
[0018]S2:將稱取的引發劑加入帶有磁力攪拌的反應容器中，并將反應容器減壓抽成真空，隨后每個X小時通入高純氬氣置換體系，如此反復若干次；
[0019]S3:向反應容器中加入稱量的三氯甲烷/Ν，Ν_二甲基甲酰胺混合溶劑，使端氨基聚乙二醇單甲醚溶解，混合溶劑中，三氯甲烷與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為2: I;
[0020]S4:待端氨基聚乙二醇單甲醚完全溶解后，加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體，然后將反應容器置于一定溫度的油浴中，使混合單體進行開環聚合反應；
[0021]S5:向反應容器中加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐，繼續進行開環聚合反應；
[0022]S6:將S5的反應產物進行溶解/沉淀處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。
[0023]S7:按比例稱取以下材料:
[0024]反應物:S6所得的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物，以及溴化氫乙酸溶液；
[0025]溶劑:三氟乙酸；
[0026]S8:將聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物加入帶有攪拌子的反應容器中，加入三氟乙酸，開啟攪拌，使聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物完全溶解。
[0027]S9:置冰浴反應條件，向反應容器中加入溴化氫乙酸溶液，進行脫保護反應；
[0028]S10:將S9所得反應產物用冰凍乙醚進行溶解處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物。
[0029]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述SI中各材料的重量份數為:端氨基聚乙二醇單甲醚X、溴化氫乙酸溶液A?B。
[0030]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述S7中各材料的重量份數為:聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物X、N_羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體A?B、Ν_羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐單體C?D。
[0031]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述S4、S5中混合單體進行開環聚合反應時，油浴溫度均為20?40°C，優選為25?35°C，進一步優選為25?30°C。。
[0032]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述S4、S5中混合單體進行開環聚合反應時，反應時間均為12?36h，優選為16?36h，進一步優選為20?24h。
[0033]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述S9中進行脫保護反應時，反應時間為4?7h，優選6h。
[0034]本發明的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和PH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為I?1wt %，優選為3?6wt%。
[0035]在本發明中，聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物的合成按照“胺基”機理，在不需要催化劑的條件下，以端氨基聚乙二醇單甲醚為引發劑，引發N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環內酸酐、N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐單體發生開環聚合，制得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物，進一步對得到的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物體系進行脫保護反應，分別脫去賴氨酸鏈段和谷氨酸鏈段上的芐氧羰基保護基團最后獲得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。
[0036]本發明的有益效果是:
[0037]1、本發明中的水凝膠具有pH、溫度雙敏感的特性，在較寬的pH范圍內(比如pH 3?8之間)都顯示良好的溶膠-凝膠溫敏轉變性能，且轉變溫度在人體溫度附近，從而使得該凝膠在人體內不同的PH環境下都能應用。
[0038]2、本發明中的水凝膠的溶膠-凝膠轉變溫度隨pH的降低而升高，具備一定的pH響應的功能。
[0039]3、本發明提供的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，總體而言具有良好的生物相容性和可降解性能，在生物材料領域具有較大應用價值。
【附圖說明】
[0040]圖1為實施例1不同濃度溫度和pH雙重敏感水凝膠體系的溶膠-凝膠轉變相圖；
[0041]圖2為實施例1濃度為5wt%溫度和pH雙重敏感水凝膠體系在不同pH條件下凝膠轉變相圖。
【具體實施方式】
[0042]為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結和附圖和實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。
[0043]實施例1
[0044]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是27wt%，纈氨酸的含量是73wt%。
[0045]進一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是51wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是49wt%。
[0046]本實施例前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數均分子量為1000。
[0047]進一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數均分子量還可以為500、2000或5000 ο
[0048]本實施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法包括以下步驟:
[0049]S1:按比例稱取以下材料:
[0050]引發劑:端氨基聚乙二醇單甲醚，數均分子量為1000，質量為1.0Og;
[0051 ] 溶劑:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑6ml，其中，三氯甲烷與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為2:1;
[0052]反應原料:N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體0.612g，N_羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐單體1.0Olg；
[0053]S2:將稱取的引發劑加入帶有磁力攪拌的反應容器中，并將反應容器減壓抽成真空，隨后每隔半小時通入高純氬氣置換體系，如此反復若干次；
[0054]S3:向反應容器中加入稱量的三氯甲烷/Ν，Ν_二甲基甲酰胺混合溶劑，使端氨基聚乙二醇單甲醚溶解；
[0055]S4:待端氨基聚乙二醇單甲醚完全溶解后，加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體，然后將反應容器置于25°C的油浴中，使混合單體進行開環聚合反應；
[0056]S5:待反應進行24h后，向反應容器中加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐，繼續進行開環聚合反應；
[0057]S6:待反應進行24h后，將S5的反應產物進行溶解/沉淀處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。
[0058]S7:按比例稱取以下材料:
[0059]反應物:S6所得的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物lg，以及濃度33%的溴化氫乙酸溶液2ml;
[0060]溶劑:三氟乙酸10ml;
[0061]S8:將聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物加入帶有攪拌子的反應容器中，加入三氟乙酸，開啟攪拌，使聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物完全溶解。
[0062]S9:置冰浴反應條件，向反應容器中加入溴化氫乙酸溶液，進行脫保護反應；
[0063]S10:待反應進行6h后，將S9所得反應產物用冰凍乙醚進行溶解處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物。
[0064]進一步地，所述S4、S5中混合單體進行開環聚合反應時，油浴溫度還可以為:20 °C、30Γ、35Γ、40Γο
[0065]進一步地，所述S4、S5中混合單體進行開環聚合反應時，反應時間還可以為12h、16h、36h、48h。
[0066]進一步地，所述S9中進行脫保護反應時，反應時間還可以為4h、5h、7h。
[0067]本實施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為5wt %。
[0068]進一步地，所述的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為:Iwt %、3wt%、6wt%、10wt% ο
[0069]實施例2
[0070]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是34wt%，纈氨酸的含量是66wt%。
[0071]進一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是57wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是43wt%。
[0072]進一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數均分子量為3500。
[0073]本實施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法與實施例1相同。
[0074]本實施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為4wt %。
[0075]實施例3
[0076]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是22wt%，纈氨酸的含量是78wt%。
[0077]進一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是47wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是53wt%。
[0078]進一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數均分子量為3000。
[0079]本實施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法與實施例1相同。
[0080]本實施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為9wt %。[0081 ] 實施例4
[0082]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是30wt%，纈氨酸的含量是70wt%。
[0083]進一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是53wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是46wt%。
[0084]進一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數均分子量為5000。
[0085]本實施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法與實施例1相同。
[0086]本實施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為7.5wt %。
[0087]實施例5
[0088]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是25wt%，纈氨酸的含量是75wt%。
[0089]進一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是49wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是51wt%。
[0090]進一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數均分子量為1500。
[0091 ]本實施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法與實施例1相同。
[0092]本實施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為3wt %。
[0093]實施例6
[0094]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，其組分與實施例1相同。
[0095]本實施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法包括以下步驟:
[0096]S1:按比例稱取以下材料:
[0097]引發劑:端氨基聚乙二醇單甲醚，數均分子量為1000，質量為1.0Og;
[0098]溶劑:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑6ml，其中，三氯甲烷與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為2:1;
[0099]反應原料:N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體0.612g，N_羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐單體1.0Olg；
[0100]S2:將稱取的引發劑加入帶有磁力攪拌的反應容器中，并將反應容器減壓抽成真空，隨后每隔半小時通入高純氬氣置換體系，如此反復若干次；
[0101]S3:向反應容器中加入稱量的三氯甲烷/Ν，Ν-二甲基甲酰胺混合溶劑，使端氨基聚乙二醇單甲醚溶解；
[0102]S4:待端氨基聚乙二醇單甲醚完全溶解后，加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體，然后將反應容器置于35°C的油浴中，使混合單體進行開環聚合反應；
[0103]S5:待反應進行16h后，向反應容器中加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐，繼續進行開環聚合反應；
[0104]S6:待反應進行16h后，將S5的反應產物進行溶解/沉淀處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。
[0105]S7:按比例稱取以下材料:
[0106]反應物:S6所得的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物lg，以及濃度33%的溴化氫乙酸溶液2ml;
[0107]溶劑:三氟乙酸10ml;
[0108]S8:將聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物加入帶有攪拌子的反應容器中，加入三氟乙酸，開啟攪拌，使聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物完全溶解。
[0109]S9:置冰浴反應條件，向反應容器中加入溴化氫乙酸溶液，進行脫保護反應；
[0110]S10:待反應進行4h后，將S9所得反應產物用冰凍乙醚進行溶解處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物。
[0111]進一步地，所述S4、S5中混合單體進行開環聚合反應時，油浴溫度還可以為:20°C、25。。、30。(:、40。(:。
[0112]進一步地，所述S4、S5中混合單體進行開環聚合反應時，反應時間還可以為12h、20h、24h、36h。
[0113]進一步地，所述S9中進行脫保護反應時，反應時間還可以為5h、6h、7h。
[0114]本實施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為5wt %。
[0115]進一步地，所述的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為:Iwt %、3wt%、6wt%、10wt% ο
[0116]實驗驗證:下面通過實驗驗證本發明的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系的性能。
[0117]取實施例1制得溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物為原料，配置濃度為3wt5^%、6^%的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，并分別測定其溶膠-凝膠熱轉變行為，得到溶膠-凝膠轉變相圖，如圖1所示。由圖中可以看出，當溫度和PH雙重敏感嵌段共聚物濃度為5wt %、6wt %時，兩種溫度和pH雙重敏感水凝膠體系在室溫或室溫以下為可流動的液體，而在人體溫度時則以穩定的凝膠態存在。
[0118]取實施例1制得的濃度為5wt%溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，并分別測定在pH值3-8.5區間的溶膠-凝膠轉變行為，得到溶膠-凝膠轉變相圖，如圖2所示。由圖中可以看出，當溫度和pH雙重敏感水凝膠體系在pH值為3-8.5范圍時，溫度和pH雙重敏感水凝膠體系在室溫或室溫以下為可流動的液體，而在人體溫度時則以穩定的凝膠態存在。
[0119]本領域的普通技術人員將會意識到，這里所述的實施例是為了幫助讀者理解本發明的原理，應被理解為本發明的保護范圍并不局限于這樣的特別陳述和實施例。本領域的普通技術人員可以根據本發明公開的這些技術啟示做出各種不脫離本發明實質的其它各種具體變形和組合，這些變形和組合仍然在本發明的保護范圍內。
【主權項】
1.一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，其特征在于:是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚為親水性鏈段構成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是22?34wt%，纈氨酸的含量是66 ?78wt%。2.根據權利要求1所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，其特征在于:所述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是47?57wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是43?53wt%。3.根據權利要求1所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，其特征在于:所述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數均分子量為500?5000。4.一種權利要求1?3任一項權利要求所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: S1:按比例稱取以下材料: 引發劑:端氨基聚乙二醇單甲醚； 溶劑:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑； 反應原料:N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體和N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐單體； S2:將稱取的引發劑加入帶有磁力攪拌的反應容器中，并將反應容器減壓抽成真空，隨后每隔半小時通入高純氬氣置換體系，如此反復3?5次； S3:向反應容器中加入稱量的三氯甲烷/Ν，Ν-二甲基甲酰胺混合溶劑，使端氨基聚乙二醇單甲醚溶解； S4:待端氨基聚乙二醇單甲醚完全溶解后，加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體，然后將反應容器置于一定溫度的油浴中，使混合單體進行開環聚合反應； S5:向反應容器中加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐，繼續進行開環聚合反應； S6:將S5的反應產物進行溶解/沉淀處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。 S7:按比例稱取以下材料: 反應物:S6所得的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物，以及溴化氫乙酸溶液； 溶劑:三氟乙酸； S8:將聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物加入帶有攪拌子的反應容器中，加入三氟乙酸，開啟攪拌，使聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物完全溶解。 S9:置冰浴反應條件，向反應容器中加入溴化氫乙酸溶液，進行脫保護反應； S10:將S9所得反應產物用冰凍乙醚進行溶解處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物。5.根據權利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述SI中各材料的重量份數為:端氨基聚乙二醇單甲醚X、溴化氫乙酸溶液A?B。6.根據權利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述S7中各材料的重量份數為:聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物X、N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環內酸酐單體A?B、N_羧基-α-氨基-L-纈氨酸環內酸酐單體C?D07.根據權利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述S4、S5中混合單體進行開環聚合反應時，油浴溫度均為20?40°C。8.根據權利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述S4、S5中混合單體進行開環聚合反應時，反應時間均為12?36h。9.根據權利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述S9中進行脫保護反應時，反應時間為4?7h。10.—種溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，其特征在于:由權利要求1?3中任一項權利要求所述的溫度和PH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為I?10wt%。
【文檔編號】C08G69/16GK106032405SQ201610345388
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2016年5月23日
【發明人】郝建原, 張寧, 劉鈺, 葉友全
【申請人】電子科技大學