一種頭孢泊肟酯的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢泊肟酯的制備方法。該方法以式Ⅱ化合物為初始原料，中間不需要將中間體式Ⅲ化合物進行分離，一步合成頭孢泊肟酯粗品，然后采用簡單易行的重結晶方法將頭孢泊肟酯粗品進行提純，得到頭孢泊肟酯。本發明制備方法在不降低質量的情況下提高了收率，得到產品純度高，合成路線簡單，適合于工業化生產。
【專利說明】
一種頭孢泊肟酯的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及到一種頭孢泊肟酯的制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢泊肟酯，其化學名稱是:6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)_(甲氧亞氨 基)_乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環-[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸異丙氧羰 氧乙基酯，分子式C21H27N5O9S2，分子量557.59，結構式為：
[0004] 頭孢泊肟酯為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，進入體內后經非特異性酶水解為 頭孢泊肟，發揮抗菌作用，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣范圍的抗菌譜，對β-內酰 胺酶穩定。目前暫時沒有獸用的頭孢泊肟酯，主要是人用藥，臨床上適用于敏感菌引起的上 呼道感染、下呼吸道感染、泌尿道感染性疾病和化膿性中耳炎等的治療。美國Pharmac ia& Upjohn(法瑪西亞-普強公司），即現在美國的Zoties(碩騰)研制的頭孢泊肟酯片，商品名為 SIMPLICEF，用于犬細菌性感染的皮膚疾病治療。主要用于治療因創傷和膿腫后，由葡萄球 菌、金黃色葡萄球菌、犬鏈球菌(G群，β-溶血型）、大腸桿菌、多殺性巴氏桿菌、奇異變形菌引 起的犬皮膚感染疾病。因此，頭孢泊肟酯對于人類和犬都發揮著抗菌作用。
[0005] 目前，關于頭孢泊肟酯的合成，主要是以7-ACA為原料，在7位氨基引入側鏈、4位羧 基酯化以及3位酯的水解和隨后的甲醚化。大多數文獻中報道中無非是這三步采用的具體 工藝條件以及引入的先后次序不同而已。Juan C.Rodriguez等人（Rodriguez，J.，C.; Hernandez，R.;Gonzalez，M.;Rodriguez，Z.;Tolon，B.;Velez，H.;Valdes，B.;Lopez，M.，A; Fini,A.；An improved method for preparation of cefpodoxime proxeti1.11 Fannaco,2003,58(5) :363-369.)報道一種以7-ACA為起始原料，以AE活性酯為酰化劑引入7 位側鏈來合成頭孢泊肟酯的方法，此方法雖然收率較高，步驟較少，但是總收率僅為36%。 中國專利CN1387533A中制備過程中使用冠醚作為催化劑毒性較大，而且得到的頭孢泊肟酯 原料中Λ2異構體含量較高。美國專利5498787、韓國專利N0.99-54751、專利W001/34611中， 提到的制備頭孢泊肟酯的方法得到的頭孢泊肟酯純度不高，達不到制劑標準要求的限度， 很難制備出合格的制劑。
[0006] 綜上所述合成頭孢泊肟酯的方法中，存在反應的總收率低、原料催化劑毒性較大、 得到的頭孢泊肟酯純度不高等問題，因此需要尋找一種更加高效、環保、具有工業化生產價 值的方法來合成頭孢泊肟酯。
【發明內容】
[0007] 針對現有技術的不足，本發明提供一種頭孢泊肟酯的制備方法，該方法在不降低 質量的情況下提高了收率，得到產品純度高，合成路線簡單，適合于工業化生產。
[0008] 術語說明：
[0009] 頭孢泊肟酯:通用簡寫為CPDX-PR，具有式I所示結構；
[0010] 去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸:通用簡寫為D-7-ACA，具有式Π 所示結構，稱式Π 化合 物；
[0011] 7-氨基-3-甲氧基甲基-頭孢烷酸:通用簡寫為7-AMCA:具有式III所示結構，稱式 III化合物；
[0012]頭孢泊肟:通用簡寫為CPDX，具有式IV所示結構，稱式IV化合物；
[0013] AE-活性酯:通用簡寫為MAEM，市場可購。
[0014]本發明的技術方案如下：
[0015] 一種式I所示頭孢泊肟酯(CPDX-PR)的制備方法，包括如下步驟：
[0017] (1)以式Π 化合物(D-7-ACA)為起始原料，直接轉化為式III化合物；
[0019] (2)向式III化合物中加入有機溶劑，再加入AE-活性酯(MAEM)攪拌反應，用三乙胺 調節pH值，得到式IV化合物；
[0021] (3)使式IV化合物和1-碘乙基異丙基碳酸酯在低溫條件下反應生成頭孢泊肟酯。
[0022]根據本發明優選的，步驟(2)有機溶劑選自甲醇、丙酮、乙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、 苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基亞 砜和它們的混合物，進一步優選為乙腈、乙醚、N、N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或三氯甲烷。
[0023] 根據本發明優選的，步驟(2)的反應溫度為0~5°C。
[0024] 根據本發明優選的，步驟(3)所述的低溫條件為3~5°C。
[0025] 根據本發明優選的，步驟(2)用三乙胺調節pH值在8~9。
[0026] 本發明更為詳細的，一種頭孢泊肟酯的制備方法，步驟如下：
[0027] (1)取110~220mL原甲酸三甲酯于圓底燒杯中，冷卻到-30~-20°C，滴加250~ 500mL三氟化硼乙醚和乙腈的混合液，按1:1體積比混合，邊攪拌邊滴加，25~45min內滴完， 繼續攪拌30~50min，加入120~240g D-7-ACA原料，攪拌15~20min，用水浴將其升溫到25 °C，用TLC監測反應，反應3~6小時，反應完成；
[0028] (2)蒸發出乙腈，用無水乙醚超聲洗滌兩次，倒掉乙醚后，加入1500~2500mL二氯 甲烷，在25 °C下攪拌，然后0~5 °C下加入50-100mL三乙胺，調節pH為8~9，然后分別分三次 加入189~378g AE-活性酯(MAEM)，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺調節pH為8~9， 繼續在0~5°C下反應4~7小時；反應結束后加入1.5~3L水，分層，收集水層，水相用3.3~ 6.7mo 1 /L鹽酸調節pH值為3~5，析出固體，過濾，產品用丙酮洗滌，在40~50 °C條件下真空 干燥，得到產品；
[0029] (3)將（2)中產品加入N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶解，再加入50~88g乙酸鈉和50mL 水，25°C攪拌25~30min，冷卻至3~5°C，再加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在3-5°C條件下反 應2小時，加入氯仿或乙酸丙酯萃取，合并有機相，先后用亞硫酸氫鈉稀釋液或飽和食鹽水 和純化水各洗滌兩次，用無水硫酸鎂或無水氯化鈣干燥，蒸除溶劑，得到粘稠狀物，然后再 加入1000mL乙酸乙酯或是500mL乙醚，劇烈攪拌后，25°C真空干燥，得到產品即頭孢泊肟酯 粗品；將其溶解于300mL甲醇和500mL N，N二甲基甲酰胺或是500mL三氯甲烷中，然后將該溶 液置于冰水浴中，攪拌50~60min，過濾得到產品頭孢泊肟酯。
[0030]本發明所述的頭孢泊肟酯粗品合成方法，具體的合成路線如下：
[0032]本發明合成過程中不存在保護與脫保護步驟，省去了中間體7-AMCA的分離，大大 簡化了操作，一步合成的頭孢泊肟酯，總收率為70~75%。與分步法合成的頭孢泊肟酯相 比，收率提高，合成路線簡單，操作簡化。在純化過程中提高了產品的純度，保證了制劑的質 量，保證了用藥的安全性。
[0033]下面結合【具體實施方式】的實施案例對本發明做進一步說明。實施例中使用的AE-活性酯:通用簡寫為MAEM，生產廠家:廣州蘇喏化工有限公司。
【具體實施方式】 [0034] 實施例1:
[0035] (1)取220mL原甲酸三甲酯于圓底燒杯中，冷卻到-30°C，滴加500mL三氟化硼乙醚 和乙腈的混合液，按1:1體積比混合，邊攪拌邊滴加，45min內滴完，繼續攪拌50min，加入 240g D-7-ACA原料，攪拌15min，用水浴將其升溫到25°C，用TLC監測反應，反應5~6小時，反 應基本完成；
[0036] (2)蒸發出乙腈，用無水乙醚超聲洗滌兩次，倒掉乙醚后，加入2500mL二氯甲烷，在 25°C下攪拌，然后0°C下加入100mL三乙胺，調節pH為8-9，然后分別分三次加入378g AE-活 性酯(MAEM)，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺調節pH為8~9,繼續在0°C下反應6~7 小時。反應結束后加入3L水，分層，收集水層，水相用6.7mol/L鹽酸調節pH值為3，析出固體， 過濾，產品用丙酮洗滌，在40°C條件下真空干燥，得到產品；
[0037] (3)將(2)中產品加入N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶解，再加入88g乙酸鈉和50mL水，25 °C攪拌30min，冷卻至3°C，再加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在3°C條件下反應2小時，加入氯 仿萃取，合并有機相，先后用亞硫酸氫鈉稀釋液和純化水各洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥， 蒸除溶劑，得到粘稠狀物，然后再加入l〇〇〇mL乙酸乙酯，劇烈攪拌后，25°C真空干燥，得到產 品即頭孢泊肟酯粗品，將其溶解于300mL甲醇和500mL N，N二甲基甲酰胺中，然后將該溶液 置于冰水浴中，攪拌50-60min，過濾得到產品。純度為96%，總收率為73%。
[0038] 實施例2:
[0039] (1)取11 OmL原甲酸三甲酯于圓底燒杯中，冷卻到-20 °C，滴加250mL三氟化硼乙醚 和乙腈的混合液，按1:1體積比混合，邊攪拌邊滴加，25min內滴完，繼續攪拌30min，加入 120g D-7-ACA原料，攪拌15min，用水浴將其升溫到25°C，用TLC監測反應，反應3~4小時，反 應基本完成；
[0040] (2)蒸發出乙腈，用無水乙醚超聲洗滌兩次，倒掉乙醚后，加入1500mL二氯甲烷，在 25°C下攪拌，然后在5°C下加入50mL三乙胺，調節pH為8~9,然后分別分三次加入189g AE-活性酯(MAEM)，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺調節pH為8~9,繼續在5°C下反應4 ~5小時。反應結束后加入1.5L水，分層，收集水層，水相用3.3mol/L鹽酸調節pH值為5,析出 固體，過濾，產品用丙酮洗滌，在50°C條件下真空干燥，得到產品；
[0041 ] (3)將(2)中產品加入N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶解，再加入50g乙酸鈉和50mL水，25 °C攪拌25min，冷卻至5°C，再加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在5°C條件下反應2小時，加入乙 酸丙酯萃取，合并有機相，先后用飽和食鹽水和純化水各洗滌兩次，用無水氯化鈣干燥，蒸 除溶劑，得到粘稠狀物，然后再加入500mL乙醚，劇烈攪拌后，25°C真空干燥，得到產品即頭 孢泊肟酯粗品，將其溶解于500mL三氯甲烷中，然后將該溶液置于冰水浴中，攪拌40-50min， 過濾得到產品。純度為95%，總收率為75%。
【主權項】
1. 一種頭孢泊肟酯(CPDX-PR)的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1) 以式n化合物(D-7-ACA)為起始原料，直接轉化為式m化合物；(2) 向式m化合物中加入有機溶劑，再加入AE-活性酯(MAEM)攪拌反應，用三乙胺調節 pH值，得到式IV化合物；(3) 使式IV化合物和1-碘乙基異丙基碳酸酯在低溫條件下反應生成式I所示的頭孢泊 肟酯。2. 如權利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟(2)的有機溶劑選自 甲醇、丙酮、乙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氫 呋喃、N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基亞砜和它們的混合物，進一步優選為乙腈、乙醚、N、N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或三氯甲烷。3. 如權利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟(2)的反應溫度為0~ 5。。。4. 如權利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟(2)用三乙胺調節pH 值在8~9。5. 如權利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的低溫條件 為3~5。。。6.如權利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟如下： (1) 取110~220mL原甲酸三甲酯于圓底燒杯中，冷卻到-30~-20°C，滴加250~500mL三 氟化硼乙醚和乙腈的混合液，按1:1體積比混合，邊攪拌邊滴加，25~45min內滴完，繼續攪 拌30~50min，加入120~240g D-7-ACA原料，攪拌15~20min，用水浴將其升溫到25°C，用 TLC監測反應，反應3~6小時，反應完成； (2) 蒸發出乙腈，用無水乙醚超聲洗滌兩次，倒掉乙醚后，加入1500~2500mL二氯甲烷， 在25°C下攪拌，然后0~5°C下加入50-100mL三乙胺，調節pH為8~9,然后分別分三次加入 189~378g AE-活性酯，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺調節pH為8~9，繼續在0~5 °C下反應4~7小時；反應結束后加入1.5~3L水，分層，收集水層，水相用3.3~6.7mol/L鹽 酸調節pH值為3~5,析出固體，過濾，產品用丙酮洗滌，在40~50°C條件下真空干燥，得到產 品； (3) 將(2)中產品加入N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶解，再加入50~88g乙酸鈉和50mL水，25 °C攪拌25~30min，冷卻至3~5°C，再加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在3-5°C條件下反應2小 時，加入氯仿或乙酸丙酯萃取，合并有機相，先后用亞硫酸氫鈉稀釋液或飽和食鹽水和純化 水各洗滌兩次，用無水硫酸鎂或無水氯化鈣干燥，蒸除溶劑，得到粘稠狀物，然后再加入 1000mL乙酸乙酯或是500mL乙醚，劇烈攪拌后，25°C真空干燥，得到產品即頭孢泊肟酯粗品； 將其溶解于300mL甲醇和500mL N，N二甲基甲酰胺或是500mL三氯甲烷中，然后將該溶液置 于冰水浴中，攪拌50~60min，過濾得到產品頭孢泊肟酯。
【文檔編號】C07D501/34GK106046024SQ201610506603
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月30日
【發明人】韓文, 梁秀婷, 王海挺, 孟雙雙, 王甜, 孔梅, 吳連勇
【申請人】齊魯動物保健品有限公司