使用表面熱通量測量來監控和控制凍干過程的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及用于監控和控制凍干過程的方法，并且更特別地設及使用表面熱通量 測量用于運樣的監控和控制。
【背景技術】
[0002] 傳統地，僅從系統的各個位點測量溫度來監控和控制凍干過程。然而，僅僅知道溫 度對于控制和優化凍干過程而言是不夠的，因為溫度變化是熱傳遞事件的最終結果。多數 情況下，檢測到不理想溫度改變的時刻對于做出任何校正W對其進行修正而言太晚了。
[0003] 傳統凍干過程控制由于來自產品溫度的反饋有限因而是低效的開環控制，并且僅 僅能夠控制來自熱傳遞流體流入架子堆的位點的熱傳遞流體溫度。根據不同的產品負荷 (即，產品或小瓶的量、尺寸和填充）化及設備構建（及，架子構建、流體累尺寸和流速等）， 真實的架子表面溫度變化，入口流體溫度保持恒定。另外，熱傳遞系數隨著真空水平和產品 容器而改變。運意味著相同入口架子溫度可導致不同的產品溫度W及因此不同的冷凍和干 燥結果。該控制環中缺失的環節在于架子與產品之間的熱通量測量。
[0004] 冷凍巧驟 陽〇化]凍干過程中的冷凍包括成核過程W及成核后熱處理W產生冰晶結構，該冰晶結構 使先前溶解的產品濃縮成冰晶之間的固定基體（matrix)。通常，由于熱傳遞的差異而使得 成核W隨機的方式發生，導致批次中的不一致結晶，運導致不同的干燥性能和不一致的產 品結果。正確的晶體結構允許制造雅致的塊體，運也降低了總的干燥時間。為了制造有助 于干燥的一致晶體結構，受控成核與正確的熱處理組合。
[0006] 溫度傳感器并不提供用于一致結晶過程控制所需的反饋。例如，在冷凍過程中，產 品溫度可能不發生改變，諸如在冷凍步驟中移除潛熱的過程中。盡管產品溫度不發生改變， 然而發生了顯著的熱傳遞事件。
[0007] 在成核后移除潛熱過程中，熱傳遞速度對冰晶尺寸、定向和分布有顯著影響。冰晶 結構顯著影響干燥性能和最終產品外形。測量熱流實現冷凍過程的更好控制。該方法在不 存在產品溫度改變時的熱事件過程中實現架子溫度的控制。
[0008] 干燥巧驟
[0009] 干燥可進一步劃分為主干燥步驟和輔助干燥步驟。主干燥為升華過程，其中冷凍 產品中的冰直接轉變成蒸汽，該蒸汽然后凝結在冷的凝結表面上，從而將濃縮產品的基體 留在架子上的小瓶或盤中。輔助干燥為解吸附過程。濃縮產品基體中余留的濕氣被降低至 對于產品長期穩定性而言最佳的水平。
[0010] 通常，優化的干燥要求有效去除水而不會損失在冷凍步驟過程中產生的產品基體 結構的過程。運里關鍵在于將產品保持在最大的允許溫度同時仍低于臨界溫度。臨界溫度 為運樣的產品溫度，在該溫度W上產品烙化和/或基體失穩。
[0011] 還可存在需要某種形式的失穩的應用。可同樣對運些應用監控、優化和控制該過 程。
[0012] 從過程控制的角度而言，周期優化產生架子溫度與室壓力組合，其平衡熱和質量 流并且將產品維持在其最佳溫度。傳統而言，運是非常具有挑戰性的任務，其設及多步驟嘗 試錯誤方法，因為測量溫度和壓力單獨而言不能解決熱和質量流平衡問題。
[0013] 當前用于凍干系統中的過程中（in-process)測量的一些方法為：
[0014] MTM--種僅僅基于壓力上升測量來計算產品溫度的過程中技術。該技術限于關鍵 批次尺寸并且不提供質量流信息。其僅可提供不快于每半小時一次的間斷測量。測量限于 周期的第一半部分，因為其在周期的第二半部分中損失其準確性。
[0015] TDLAS-可調諧二極管激光器-一種使用激光器測量通過管道的質量流的過程中 技術。運是昂貴的技術，其僅僅在凍干過程的干燥階段起作用。僅僅帶有外部凝結器的設 備才能夠與TDLAS適配。該儀器自身顯著延長蒸汽管道的長度并且限制穿過管道流向凝結 器的最大蒸汽流速。
[0016] 在美國專利No. 5367786中描述的雙容器差異熱通量測量是基于熱通量的過程控 制方法，其測量位于單個加熱或冷卻表面上的過程監控容器與參照容器之間的熱通量差 異。由于不存在兩個相同的容器（尤其是裝置中使用的玻璃小瓶），因此存在測量準確性方 面的限制。將空的參照容器放置在升華產品容器之間顯著改變了測量位點和參照位點兩者 上的熱傳遞機制。由于在空參照容器與產品容器之間可發生熱傳遞，因此可能損害差異熱 通量的測量準確性。將基于金屬錐的福射屏蔽件放置在兩個容器之間進一步改變加熱或冷 卻表面之間的熱傳遞機制。該方法的基本限制在于，其顯著改變了所述方法所嘗試測量的 熱傳遞機制。在規模生產系統中，放置測量裝置是不切實際的。還需要溫度探針直接放置 在產品容器中，運被認為是侵入性的。鑒于上述限制，該方法還未曾在實驗室或生產應用中 廣泛采用。
[0017] 晶體結構可為在凍干過程中需要控制的最重要的物理性質。然而，對改進凍干過 程的主要重視集中在升華或主干燥階段。由于升華過程是凍干中最長的步驟，因此改進可 帶來更高的產出和更好的產品一致性。
[0018] 由于不同的超冷卻程度，將小瓶放在架子上并且降低架子溫度（如在大多數凍干 機中進行的）導致小瓶中產品的非均勻冷凍。結果是由于不同成核溫度和速率導致的小瓶 之間不同的晶體結構。晶體結構的不同導致不同的升華速率W及因此產品的不一致。
[0019] 主干燥是凍干過程中的最長步驟。大多數多于過程改進的努力集中在測量產品溫 度并將其控制成盡可能接近其臨界點W縮短周期。然而，如果冷凍產品中沒有正確的冰結 構，則存在能夠多快執行周期而不損害終端產品品質的限制。通過正確的冷凍來制造更好 的產品晶體結構可由于更均勻的塊體結構而帶來更高的產出并且由于減小的塊體阻力而 縮短主干燥周期。通常，更大的晶體更易于凍干，而小的晶體阻礙升華因此延長過程。冷凍 的速度對晶體的尺寸和類型具有直接的影響。較快的冷凍產生較小的晶體，而較慢的冷凍 產生較大的晶體。冷凍速率的改變導致不同的晶體結構。
[0020] 制造正確晶體結構的挑戰性在于，通常的冷凍過程并不控制流向產品的熱流并且 因此晶體生長發生變化。將小瓶放置在架子上并且降低架子溫度（如在大多數凍干機中進 行的）導致批次中的異質成核W及小瓶中的異質晶體生長。冷凍的隨機性是由于冰晶生長 過程期間不同的超冷卻程度W及熱流的變化所導致的。重要的是應當理解，即使架子溫度 改變速率不發生變化，晶體生長的速率也會變化。
[0021] 冷凍的該階段過程中的主要在于，成核是隨機的，并且在自由水從液態到固態的 相變過程中不發生產品溫度改變。晶體生長的速率取決于設備的熱傳遞效率。熱流隨著架 子被冷卻W及產品冷凍而顯著改變。改變的熱流導致小瓶內W及批次中的不一致冰結構。
[0022] 為了在小瓶中W及在批次中產生最一致的晶體結構，需要共同的起始點W及用于 控制晶體生長速率的方法。為了改進當前的冷凍過程，需要用于受控成核的方法與用于監 控和控制結晶過程中熱流的方法。制造受控成核事件提供批次中用于冷凍的一致起始點， 而控制晶體形成過程中的熱流實現更理想冰結構的生長。成核的目的是使得所有的小瓶在 相同時間、相同溫度和相同速率下成核。結果是，在批次中具有用于控制小瓶內結晶形成過 程中晶體生長的一致起始點。
[0023] 重要的是應當指出，受控成核自身并不顯著減少主干燥時間。受控成核提供均勻 起始點，然而能夠減少主干燥時間的是超冷卻的正確控制W及成核后晶體生長的控制。例 如，超冷卻至-10C、成核、并且然后快速冷卻的薦糖將帶來小的晶體結構W及主干燥時間方 面的微小改進。因此，成核后熱處理對于小瓶內的均勻且凍干友好的冰結構而言是至關重 要的。
【發明內容】
[0024] 可通過在出現溫度改變之前對熱通量改變做出反應來加強凍干過程監控和控制。 一種測量熱通量的方法是使用表面熱通量傳感器，所述傳感器獲取穿過表面就單位時間單 位面積的能量而言的熱傳遞的精確直接讀數。
[0025] 表面熱通量傳感器的作用是測量穿過安裝該傳感器的表面的熱傳遞（損失或增 益）。其通過指示附接至測量表面的薄層或分離器材料的相對側之間的溫度差來實現該作 用，因此提供熱損失或增益的直接測量。
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