本發明涉及藥物合成設備領域，具體而言，涉及一種烯胺化反應裝置。
背景技術：
芳香醛類化合物是重要的有機合成中間體，廣泛應用于生物、醫藥、農藥、材料等領域。也因含有易于修飾的醛基，而成為構筑各類雜環化合物的經典有機分子骨架。例如：酚性芳香醛是重要的香料和催化劑合成中間體。2-硝基-4-氯苯甲醛是合成抗艾滋病藥物siamenol的重要中間體。4-硝基苯甲醛和4-氰基苯甲醛被廣泛應用于合成天然產物和活性藥物等。
傳統制備含給電子取代基芳香醛，較經典的方法之一為remier-tiemann反應，即在堿性質子性溶劑中發生芳香親電取代反應，然而該反應通常存在許多不足，如需要較濃的堿性溶液、過量的氯仿、反應只能得到中等產率產物以及產物選擇性較差等限制。1994年robertaldred等發現多聚甲醛在氯化鎂的催化下可對苯酚進行甲酰化，并得到不錯收率的產品，自此該方法迅速被推廣而來。
相對而言，制備含吸電子基團的芳香醛類化合物較為多樣。主要可分為(1)烯胺氧化法，即以含吸電子基的甲苯衍生物為原料，經烯胺化后再氧化得到相應的芳香醛。(2)直接硝化法，此類方法主要應用于合成含硝基的芳香醛。該工藝不僅需要消耗大量的濃硫酸，污染環境，同時還會產生異構體對硝基苯甲醛，給產物的分離和提純帶來了困難。(3)直接氧化側鏈法以及(4)間接電氧化法等。
綜上可知，現有技術中的吸電子基團芳香醛的合成方法存在以下缺點：(1)傳統制備含吸電子基芳香醛需要使用環境不友好，高危高毒原料，硝化法使用大量的濃硫酸等，操作危險，且腐蝕反應設備。(2)現有的烯胺化反應采用玻璃釜進行反應，對設備耐壓耐溫要求高，反應時間長，效率低，無法滿足大量工業生產要求。(3)且多數烯胺化反應步驟產率較低，需要額外的添加劑或催化劑才能反應。
因此，如何開發一種高效簡捷的烯胺化反應裝置以提高烯胺反應效率，進而提高吸電子基團芳香醛的合成效率，一直是人們研究的熱點。
技術實現要素：
本發明的主要目的在于提供一種烯胺化反應裝置，以解決現有技術中烯胺化反應效率比較低的問題。
為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種烯胺化反應裝置，該烯胺化反應裝置包括反應單元以及供料單元，反應單元包括連續反應器；供料單元用于向連續反應器中連續供料，并推動連續反應器中的反應產物連續出料。
進一步地，連續反應器為連續盤管反應器。
進一步地，烯胺化反應裝置還包括物料混合單元，物料混合單元設置在供料單元與盤管反應器連通的管路上。
進一步地，烯胺化反應裝置還包括控溫設備，物料混合單元與反應單元置于控溫設備中。
進一步地，烯胺化反應裝置還包括產物收集及轉移單元，產物收集及轉移單元與盤管反應器的出口相連通。
進一步地，產物收集及轉移單元包括收集容器及運送設備，收集容器的進口與盤管反應器的出口相連通，收集容器的出口與運送設備相連通。
進一步地，收集容器包括并列設置的第一容器和第二容器，第一容器的進口和第二容器的進口與盤管反應器的出口相連通，第一容器的出口和第二容器的出口與運送設備相連通。
進一步地，第一容器的進口和第二容器的進口與盤管反應器的出口通過收集管路相連通，產物收集及轉移單元還包括第一閥門，第一閥門設置在收集管路上。
進一步地，第一容器的出口和第二容器的出口與運送設備通過轉移管路相連通，產物收集及轉移單元還包括第二閥門，第二閥門設置在轉移管路上。
進一步地，烯胺化反應裝置還包括控制單元，第一容器和第二容器分別設置有重量檢測器或體積檢測器，重量檢測器或體積檢測器與控制單元相連以向控制單元傳輸重量信號或體積信號，控制單元分別與第一閥門、第二閥門以及運送設備相連，以根據重量信號或體積信號控制反應單元的反應產物的輸送路徑和/或輸送速率。
進一步地，產物收集及轉移單元還包括動力設備，動力設備設置在收集容器的進口與盤管反應器的出口相連通的管路上，烯胺化反應裝置還包括控制單元，收集容器中設置重量檢測器或體積檢測器，重量檢測器或體積檢測器與控制單元相連以向控制單元傳輸重量信號或體積信號，控制單元還分別與動力設備、收集容器以及運送設備相連通，以根據重量信號或體積信號控制動力設備和運送設備對反應產物的輸送速率。
進一步地，控制單元與供料單元相連，以根據反應產物的輸送速率調整供料單元的供料速率。
進一步地，烯胺化反應裝置還包括分離單元，分離單元與運送設備的出口相連通。
進一步地，供料單元包括輸送反應起始原料的第一輸送泵以及輸送n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的第二輸送泵，第一輸送泵和第二輸送泵分別向連續反應器中連續供料，反應起始原料為式所示的化合物：
上述式(1)中，n＝0～1，不同位置的x各自獨立地為n、s、o或c；r1、r2、r3和r4各自獨立地選自h、烷基、芳基、硝基、鹵素、酯基、氰基或三氟甲基，r1、r2、r3和r4相同或不相同。
應用本發明的技術方案，通過將反應原料連續送入反應單元中的方式進行烯胺化反應，實現了烯胺化反應的連續化，縮短了反應時間，提高了反應效率。這種連續化反應裝置相對于傳統的釜式反應裝置，一方面可根據實際情況，隨時停止反應或終止反應，后處理也可根據需要分批處理或合并處理，方便簡捷；另一方面極大程度上解決了因溫度高、體系壓強增大，反應設備難以承受的問題，降低了反應的危險程度。
附圖說明
構成本申請的一部分的說明書附圖用來提供對本發明的進一步理解，本發明的示意性實施例及其說明用于解釋本發明，并不構成對本發明的不當限定。在附圖中：
圖1示出了根據本發明的一種優選的實施例中的烯胺化反應裝置的結構示意圖。
上述附圖中包括以下附圖標記：
10、反應單元；20、供料單元；30、物料混合單元；40、控溫設備；50、產物收集及轉移單元；60、分離單元；
51、收集容器；52、運送設備；r1、第一容器；r2、第二容器；v1、第一閥門；v2、第二閥門；
p-1、第一輸送泵；p-2、第二輸送泵。
具體實施方式
需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。下面將參考附圖并結合實施例來詳細說明本發明。
以下結合具體實施例對本申請作進一步詳細描述，這些實施例不能理解為限制本申請所要求保護的范圍。
下面將結合本發明實施例中的附圖，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。以下對至少一個示例性實施例的描述實際上僅僅是說明性的，決不作為對本發明及其應用或使用的任何限制。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。
為了便于描述，在這里可以使用空間相對術語，如“在……之上”、“在……上方”、“在……上表面”、“上面的”等，用來描述如在圖中所示的一個器件或特征與其他器件或特征的空間位置關系。應當理解的是，空間相對術語旨在包含除了器件在圖中所描述的方位之外的在使用或操作中的不同方位。例如，如果附圖中的器件被倒置，則描述為“在其他器件或構造上方”或“在其他器件或構造之上”的器件之后將被定位為“在其他器件或構造下方”或“在其他器件或構造之下”。因而，示例性術語“在……上方”可以包括“在……上方”和“在……下方”兩種方位。該器件也可以其他不同方式定位(旋轉90度或處于其他方位)，并且對這里所使用的空間相對描述作出相應解釋。
在本發明的描述中，需要理解的是，方位詞如“前、后、上、下、左、右”、“橫向、豎向、垂直、水平”和“頂、底”等所指示的方位或位置關系通常是基于附圖所示的方位或位置關系，僅是為了便于描述本發明和簡化描述，在未作相反說明的情況下，這些方位詞并不指示和暗示所指的裝置或元件必須具有特定的方位或者以特定的方位構造和操作，因此不能理解為對本發明保護范圍的限制；方位詞“內、外”是指相對于各部件本身的輪廓的內外。
如背景技術所提到的，現有技術中醛類化合物的合成方法，尤其是含吸電子基團的芳香醛類化合物的合成方法存在反應效率低的缺陷，為改善這一狀況，在本申請一種典型的實施方式中，提供了一種烯胺化反應裝置，如圖1所示，該烯胺化反應裝置包括反應單元10以及供料單元20，反應單元10包括連續反應器；供料單元20用于向連續反應器中連續供料，并推動連續反應器中的產物連續出料。
上述烯胺化反應裝置，通過將反應原料連續送入反應單元中的方式進行烯胺化反應，實現了烯胺化反應的連續化，縮短了反應時間，提高了反應效率。這種連續化反應裝置相對于傳統的釜式反應裝置，一方面可根據實際情況，隨時停止反應或終止反應，后處理也可根據需要分批處理或合并處理，方便簡捷；另一方面極大程度上解決了因溫度高、體系壓強增大，反應設備難以承受的問題，降低了反應的危險程度。
上述連續反應器采用現有技術中能夠實現連續反應的反應器即可，在本申請中優選采用連續盤管反應器。
上述供料單元20將反應原料連續向反應器中進行供料并推動產物連續出料的方式可以有多種，任何能夠實現連續供料及反應產物出料的方式均適用于本申請。優選地，上述反應裝置還包括物料混合單元30，物料混合單元30設置在供料單元20與盤管反應器連通的管路上。在供料單元20和反應單元10之間設置混合單元便于單獨輸送物料，然后在物料混合單元30中混合均勻后再通入反應器中進行烯胺化反應。這種設置方式在應用中比較方便，無需單獨混合均勻，再單獨輸送。
上述烯胺化反應裝置，根據反應所需溫度合理設置反應單元10的反應溫度。優選地，上述反應裝置還包括控溫設備40，物料混合單元30與反應單元10置于控溫設備40中。具體的控溫設備40可以是保溫夾套或者是油浴鍋等。
上述烯胺化反應裝置還包括產物收集及轉移單元50，產物收集及轉移單元50與盤管反應器的出口相連通。產物收集及轉移單元50能夠連續將盤管反應器的反應產物連續收集并移走。
上述產物收集及轉移單元50的具體實現形式可以有多種，在本申請一種優選的實施例中，產物收集及轉移單元50包括收集容器51及運送設備52，收集容器51的進口與盤管反應器的出口相連通，收集容器51的出口與運送設備52相連通。收集容器51在未滿之前可以連續收集，而滿后可以啟動運送設備52進行連續運送。也可以根據實際需要，在收集容器51未滿之前，比如收集到預定體積后即可啟動運送設備52。
在一種優選的實施例中，上述收集容器51包括并列設置的第一容器r1和第二容器r2，第一容器r1的進口和第二容器r2的進口與盤管反應器的出口相連通，第一容器r1的出口和第二容器r2的出口與運送設備52相連通。通過設置兩個容器來進行收集，既可以同時對物料收集和運送，也可以根據需要輪流對物料進行收集和運送，具體收集和運送形式可以根據實際需要進行合理選擇和設置。
優選地，上述第一容器的進口和第二容器的進口與盤管反應器的出口通過收集管路相連通，產物收集及轉移單元50還包括第一閥門v1，第一閥門v1設置在收集管路上。
進一步優選地，上述第一容器的出口和第二容器的出口與運送設備通過轉移管路相連通，產物收集及轉移單元50還包括第二閥門v2，第二閥門v2設置在轉移管路上。
上述優選實施例中，通過在兩個不同的收集容器51與盤管反應器連通的管路上設置閥門，便于根據兩個容器收集的物料的多少，更靈活地切換第一容器r1和第二容器r2對反應產物的收集。
類似地，在通過在收集容器51與運送設備52相連通的管路上設置閥門，便于根據兩個容器收集的物料的多少，更靈活地切換第一容器r1和第二容器r2對反應產物的運送。
上述第一閥門v1和第二閥門v2的具體種類并無特殊限定，只要能夠實現對相應的收集容器51進行開啟或關閉即可。在實際生產中，第一閥門v1先開啟第一容器r1(同時即關閉了第二容器r2)，待第一容器r1充滿之后，第一閥門v1關閉第一容器r1(同時開啟第二容器r2)，第二閥門v2連通第一容器r1與后續的運送設備52連通(同時關閉第二容器r2與的運送設備52的連通)。而當第二容器r2充滿之后，第二閥門v2連通第二容器r2與運送設備52(同時關閉第一容器r1與運送設備52的連通)。
在一種優選的實施例中，烯胺化反應裝置還包括控制單元，第一容器和第二容器分別設置有重量檢測器或體積檢測器，重量檢測器或體積檢測器與控制單元相連以向控制單元傳輸重量信號或體積信號，控制單元分別與第一閥門、第二閥門以及運送設備相連，以根據重量信號或體積信號控制反應單元的反應產物的輸送路徑和/或輸送速率。
除非另外具體說明，否則在這些實施例中闡述的部件和步驟的相對布置、數字表達式和數值不限制本發明的范圍。同時，應當明白，為了便于描述，附圖中所示出的各個部分的尺寸并不是按照實際的比例關系繪制的。對于相關領域普通技術人員已知的技術、方法和設備可能不作詳細討論，但在適當情況下，所述技術、方法和設備應當被視為授權說明書的一部分。在這里示出和討論的所有示例中，任何具體值應被解釋為僅僅是示例性的，而不是作為限制。因此，示例性實施例的其它示例可以具有不同的值。應注意到：相似的標號和字母在下面的附圖中表示類似項，因此，一旦某一項在一個附圖中被定義，則在隨后的附圖中不需要對其進行進一步討論。
上述優選實施例中，控制單元對各個連接的單元、設備、部件之間的連接關系，根據實際生產需要設計自動化的控制流程，來實現對反應單元10的反應產物采用不同輸送路徑進行輸送。同樣，可以根據供料單元20對原料的供料速率與反應單元10的反應產物的運送速率進行自動匹配，從而實現烯胺化反應的連續化生產。
優選地，隨著反應產物的排出，在控制單元的控制下，第一閥門v1朝向第一容器r1打開(同時關閉第二容器r2的收集)，第二閥門v2關閉，反應產物進入第一容器r1進行連續收集；待第一容器r1收滿之后，第一閥門v1朝向第二容器r2打開(同時關閉第一容器r1的收集)，反應產物進入第二容器r2繼續進行連續收集；與此同時，第二閥門v2開啟，第一容器r1中的反應產物通過運送設備52連續運送。在控制單元的控制下，第一容器r1的運送速率與第二容器r2的收集速率相同，進而待第一容器r1運送結束后能夠連續運送第二容器r2收集的反應產物，而第一容器r1接著連續收集反應產物，如此往復，實現了反應的連續進行和產物的連續排出。
更優選地，控制單元可以通過第一容器r1和/或第二容器r2內反應產物的重量或體積來監控其收集狀況，進而反饋控制第一閥門v1的開啟方向。
在另一種優選的實施例中，上述產物收集及轉移單元50還包括動力設備，動力設備設置在收集容器51的進口與盤管反應器的出口相連通的管路上，烯胺化反應裝置還包括控制單元，收集容器設置重量檢測器或體積檢測器，重量檢測器或體積檢測器與控制單元相連以向控制單元傳輸重量信號或體積信號，控制單元還分別與動力設備、收集容器以及運送設備相連通，以根據重量信號或體積信號控制動力設備和運送設備對反應產物的輸送速率。
上述優選實施例中，通過在收集容器上設置重量檢測其或體積檢測器，并將該重量檢測器或體積檢測器與控制單元連通，以將收集容器內反應產物的重量信號或體積信號實時傳送至控制單元，以便控制單元根據該重量信號或體積信號，實時調控與其連通的動力設備和運送設備對反應產物的輸送速率，進而實現反應產物的連續收集與連續轉移相匹配。
在另一種優選的實施例中，上述控制單元還與供料單元20相連，以根據反應產物的輸送速率調整供料單元的供料速率。
通過將控制單元與供料單元20相連通，在連續收集反應產物與連續轉移反應產物的基礎上，進一步實現了與連續供料的相匹配。即本申請的烯胺化反應裝置既能夠自動精準地控制和調節進料速度，也能實現自動的合理調節反應產物的收集和移送速率，實現了連續化生產的自動化。
上述反應裝置在對反應產物運送之后，根據后續處理的不同，還可以包括不同的處理單元。在一種優選的實施例中，上述反應裝置還包括固液分離單元60，固液分離單元60與運送設備52的出口相連通。通過與固液分離單元60相連通，得到固體產物，實現了目標烯胺化物的純化。
上述反應裝置中，供料單元20的具體供料形式不限，可以是每種原料分別進行供料，也可以是先混合均勻后再統一供料。本申請中，優選供料單元20包括輸送反應起始原料的第一輸送泵p-1以及輸送n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的第二輸送泵p-2，第一輸送泵p-1和第二輸送泵p-2分別向盤管反應器中連續供料，反應起始原料為式(1)所示的化合物：
上述式(1)中，n＝0～1，不同位置的x各自獨立地為n、s、o或c；r1、r2、r3和r4各自獨立地選自h、烷基、芳基、硝基、鹵素、酯基、氰基或三氟甲基，r1、r2、r3和r4相同或不相同。
上述烯胺化反應裝置中，這種原料的供料方式便于設備的安裝和操作，而且能夠實現含吸電子基團的芳香醛的連續化、規模化合成。
需要注意的是，這里所使用的術語僅是為了描述具體實施方式，而非意圖限制根據本申請的示例性實施方式。如在這里所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數形式也意圖包括復數形式，此外，還應當理解的是，當在本說明書中使用術語“包含”和/或“包括”時，其指明存在特征、步驟、操作、器件、組件和/或它們的組合。
以下通過實施例進一步說明本發明的有益效果：
實施例
(1)設備規格：250ml盤管，直徑6mm，流速為2.0g/min；停留時間為120min，出口背壓閥背壓1.5±0.5mpa，循環油浴，50ml柱塞泵，5000g天平，1.0l加料瓶。
(2)反應條件：
配制原料混合液：向打料瓶中加入2-硝基甲苯13.7g，10voldmf以及41.1g(3.0g/g)n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，搖勻待用。
將盤管反應器外浴溫度升至170～175℃，向盤管反應器中泵入dmf，體系背壓穩定為止，將原料混合液連接在泵1上，設置保留時間120min，進料速度1.90g/min向盤管反應器中打料。從盤管反應器出口出來的體系直接進入接收瓶中。原料混合液全部泵入反應器后，保持流速不變，用相當于二倍盤管反應器體積的dmf置換反應體系。置換完畢后關泵及反應外浴油浴。后處理，控溫0～10℃，攪拌下向體系中緩慢加入10vol純化水，保溫攪拌0.5h，產品析出，抽濾得到紅棕色粉末狀固體18.2g，收率95％。
從以上的描述中，可以看出，本發明上述的實施例實現了如下技術效果：(1)首次實現了利用連續化設備，以鄰位含有吸電子基團的甲苯及其衍生物為原料，通過連續化反應，與n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛(dmf-dma)發生烯胺化反應。(2)本申請術方案第一步烯胺化步驟，反應時間短，應產率高，后處理操作簡單，總合成路線成本低，對環境友好，為各類取代的芳香醛合成提供了一條高效合成途徑。(3)本申請合成裝置通用性強，對于含有富電子或缺電子取代基的芳基或雜芳香醛的合成，均能獲得較高的收率，具有良好的官能團兼容性。(4)連續化設備的使用，節約了人力成本，有益于工業放大生產。(5)連續化設備的使用，極大程度上解決了因溫度高，體系壓強增大，反應設備難以承受的問題，反應危險程度降低。(6)該連續化反應相對傳統反應，可根據實際情況，隨時停止反應或終止反應，后處理也可根據需要分批處理或合并處理，方便簡捷。
本申請的反應在高溫高壓下進行，采用本申請的反應裝置能夠避免原料積累帶來的風險，同時大大縮短反應時間；設備操作簡便，連續進料連續出產品，降低人員成本，工作勞動強度低，安全性高，自動化程度高。
在優選的實施例中，本申請的反應裝置將連續反應和連續分離進行串聯，進而實現了芳香烯胺化合物的連續自動化合成，適合批量化烯胺化合物的合成。
以上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，對于本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。