專利名稱：制備氨基芳基炔的方法
技術領域：
本發明總體上涉及制備氨基芳基炔。更具體地說，它涉及從氨基芳基鹵和末端炔制備氨基芳基炔，并涉及適用于它們的制備的新型化合物。氨基苯基炔是藥物活性化合物和炔端基聚合物的有價值的母體。尤其是，3-氨基苯乙炔被用作高性能聚酰亞胺樹脂的封端劑。
Sabourin在Prepr.Div.Pet.Chem.，Am.Chem.Soc.，Vol.24，PP.233～239中公開了分別按兩步和三步從3-溴硝基苯和2-甲基-3-丁炔-2-醇制備2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇(一種氨基苯基炔)和3-氨基苯乙炔。在第一步中，在雙(三苯膦)二氯化鈀、另外的三苯膦和碘化亞銅于三乙胺溶劑中的催化劑體系存在下，在回流溫度下將3-溴硝基苯和2-甲基-3-丁炔-2-醇反應而得2-甲基-4-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇。在第二步中，在Ru/Al2O3催化劑存在下，在異丙醇中氫化該硝基苯基炔而得2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇。該文獻聲稱，必須在計量點停止氫化反應，因為接著會發生三鍵的還原。在第三步，在氫氧化鈉片的存在下，在甲苯中加熱該氨基苯基炔，通過蒸餾除去丙酮聯產品，得3-氨基苯乙炔。
該文獻還公開了試圖類似地用3-溴苯胺代替3-溴硝基苯與2-甲基-3-丁炔-2醇反應而直接獲取2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇，并報道了在直到約100℃的溫度下，3-溴苯胺也不能以可感覺到的速度反應。
美國專利4,128,588和4,204,078(都有同一發明人Sabourin，還有Selwitz)也公開了從3-溴硝基苯和2-甲基-3-丁炔-2-醇制備2-甲基-4-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇。美國專利No.4,139,561和有機化學雜志(J.Org.Chem.)，vol.44(1979)，PP.1223～1236(都是Onopchenko與同一人Sabourin和Selwitz)也公開了通過用釕催化劑進行氫化從2-甲基-4-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇制備2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇，及其隨后向3-氨基苯乙炔的轉化。該專利和雜志公開的內容都強調了在炔基存在下選擇性地氫化硝基這個困難的課題。后來Onopchenko、Sabourin和Selwitz在美國專利4,215,226；4,216,341；4,219,679和刊物“有機化學雜志”，vol.44(1979)，PP.3671～3674中公開了應用其它氫化催化劑將2-甲基-4-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇氫化成2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇。
合成通訊(Synlett)，1995，pp.1115～1116公開了在80℃下應用包括披鈀碳、三苯膦和碘化亞銅的催化劑體系，在2.5當量碳酸鉀(于1∶1的1,2-二甲氧基乙烷水中)的存在下從4-溴硝基苯和2-甲基-3-丁炔-2-醇高產率地制備2-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇。該文獻還公開了，應用相同的體系和相同的條件以78％的凈產率(isolated yield)從3-碘苯胺(代替4-溴硝基苯)制備2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇。該文獻未公開類似地反應3-溴苯胺的任何嘗試。
本發明的目的是提供一種經濟上更可取的、行之有效的制備氨基苯基炔的方法。本發明的進一步目的是提供一種制備氨基苯基炔的方法，該方法避免了在炔基的存在下選擇性地氫化硝基這一基本課題。本發明另一目的是提供一種從氨基苯基鹵制備氨基苯基炔的方法。本發明涉及上述目的的一個或多個。通過認真閱讀本說明書會使熟悉背景知識的本領域技術人員明白其它目的和優勢。
概括地說，本發明提供了一種制備氨基芳基炔的方法，該方法包括在堿和包括鈀催化劑與亞銅鹽的催化劑體系存在下，將N-芳亞甲基氨基芳基鹵與末端炔反應，生成一種新型N-芳亞甲基氨基芳基炔。該N-芳亞甲基氨基芳基炔可被水解而除去N-芳亞甲基并生成氨基芳基炔。于是，本發明提供了一種制備氨基苯基炔的實用方法，該方法包括在堿和包括鈀催化劑與亞銅鹽的催化劑體系存在下，將N-苯亞甲基氨基苯基鹵與末端炔反應，生成一種新型N-苯亞甲基氨基苯基炔，再將該N-苯亞甲基氨基苯基炔水解成氨基苯基炔。N-苯亞甲基氨基苯基鹵可容易地從相應的苯甲醛和相應的氨基苯基鹵通過本領域中已知方法(一般在酸催化劑的存在下)制備。在本發明的一些實施方案中，N-苯亞甲基氨基苯基鹵是在反應中通過苯甲醛、氨基苯基鹵和酸催化劑提供的。于是，本發明提供了一種從氨基苯基鹵制備氨基苯基炔的方法，該方法避免了將硝基苯基炔選擇性氫化成氨基苯基炔這個基本課題。
從應用亞化學計量的量的苯甲醛(相對于氨基苯基鹵)的實驗中，意外地發現了混合物中殘余的游離氨基苯基鹵與生成的N-苯亞甲基氨基苯基鹵也反應，生成氨基苯基炔與N-苯亞甲基氨基苯基炔的混合物。顯然，亞化學計量的量的苯亞甲基催化了氨基苯基鹵至氨基苯基炔的轉化。不過不想受理論的束縛，這可解釋如下在反應過程中，苯亞甲基從初始產物(N-苯亞甲基氨基苯基炔)被轉移至未反應的游離氨基苯基鹵，將它轉化成更活潑的N-苯亞甲基氨基苯基鹵。
在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種從3-氨基苯基鹵制備3-氨基苯乙炔甲醇的方法，該方法包括在胺堿和包括含磷配位體的鈀催化劑與鹵化亞銅的催化劑體系存在下，將3-氨基苯基鹵的N-苯亞甲基衍生物與α-羥基末端炔反應，再將生成的新型N-苯亞甲基3-氨基苯乙炔甲醇水解成3-氨基苯乙炔甲醇。任選地，將3-氨基苯基鹵和N-苯亞甲基3-氨基苯基鹵的混合物反應而提供3-氨基苯乙炔甲醇和相應的N-苯亞甲基氨基苯乙炔甲醇的混合物。3-氨基苯乙炔甲醇可通過本領域的已知方法轉化成3-氨基苯乙炔。于是，本發明提供了從3-氨基苯基鹵制備3-氨基苯乙炔的有效方法。
用于通過本發明制備氨基芳基炔的合適的原料和中間體是通常的氨基芳基鹵、通常的芳基甲醛、通常的末端炔、通常的N-芳亞甲基氨基芳基鹵和通常的N-芳亞甲基氨基芳基炔。所述N-芳亞甲基氨基芳基鹵和N-芳亞甲基氨基芳基炔相對于碳-氮雙鍵可以是順式異構體或反式異構體，或其混合物。
氨基芳基鹵、N-芳亞甲基氨基芳基鹵、N-芳亞甲基氨基芳基炔和氨基芳基炔的合適的氨基芳基包括其中的芳環體系是碳環芳環體系、環體系中只有碳原子的那些，以及其中的芳環體系是雜環芳環體系、環體系中有一個或多個雜原子的那些。在所述氨基芳基中，典型的碳環芳環體系在芳環體系中有6～14個碳原子。優選的碳環芳環體系是苯基和取代苯基。在所述氨基芳基中，合適的雜環芳環體系在芳環體系中有5～13個原子(包括碳原子和一個或多個雜原子)。優選的雜原子是氧、硫和氮。典型的雜環芳環體系在芳環中有5或6個原子(包括選自氧、硫和氮的一個或多個雜原子)，其苯基稠合的衍生物，及其取代衍生物。在氨基芳基中，優選的雜環芳環體系實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，它們的苯基稠合的衍生物喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異氮雜茚基、及其取代的衍生物。
芳基甲醛、N-芳亞甲基氨基芳基鹵和N-芳亞甲基氨基芳基炔的芳亞甲基合適的芳基包括具有上述適合氨基芳基的芳環體系的那些。(芳基甲醛是氧化芳亞甲基。例如，苯甲醛是氧化亞芐基，也是苯基甲醛，也是氧化苯亞甲基)。芳亞甲基中的芳環體系可以與所述氨基芳基中的芳環體系相同或不同。
要通過N-苯亞甲基氨基苯基鹵制備氨基苯基炔，合適的原料和中間體是通常的氨基苯基鹵、通常的苯甲醛類、通常的末端炔、通常的N-苯亞甲基氨基苯基鹵和通常的N-苯亞甲基氨基苯基炔。合適的氨基苯基鹵、苯甲醛類、末端炔、N-苯亞甲基氨基苯基鹵和N-苯亞甲基氨基苯基炔包括分別具有結構式I、II、III、IV和V的那些。從這些合適的原料和中間體制備的氨基苯基炔具有結構式VI。
式I和IV中的X是鹵素取代基，它選自氯、溴和碘，優選選自溴和碘，最優選的是溴。
式I、IV、V和VI中的Y是取代基，它選自不干擾本發明的反應化學的取代基。這些取代基是本領域技術人員已知的，并且可通過常規實驗確定。合適的取代基實例包括氟、氯(假定X是溴或碘)、烷基(優選為C1～C12)、鏈烯基(優選為C1～C12)、炔基(優選為C1～C12)、烷氧基(優選為C1～C12)、酸基(優選為C1～C12)、芳基、芳氧基、雜芳基、OH、NO2、CN、COOH、SO2R、SOR、NH2、NH-烷基(優選為C1～C12)、N-二烷基(優選為C1～C12)、三鹵甲基、NHCO-烷基(優選為C1～C8)、CONH-烷基(優選為C1～C4)、CON-二烷基(優選為C1～C4)、COO-烷基(優選為C1～C12)、CONH2、CO-烷基(優選為C1～C12)、NHCOH、NHCOO-烷基(優選為C1～C8)、CO-芳基、COO-芳基、CHCHCO2-烷基(優選為C1～C12)、CHCHCO2H、PO-二芳基和PO-二烷基(優選為C1～C8)。
式I、II、IV、V和VI中的下標“n”是0～4的整數，優選是0或1，最優選是0。當n＝0時，式中不存在取代基Y。當n大于1時，Y取代基可以相同或不同，并且被彼此獨立地選擇。
式II、IV和V中的Z定義如上所述Y那樣。下標“m”是0～5的整數，優選是0或1，最優選是0。當m＝0時，式中不存在取代基Z。當m大于1時，Z取代基可以相同或不同，并且被彼此獨立地選擇。
所述N-苯亞甲基氨基苯基鹵和N-苯亞甲基氨基苯基炔相對于碳-氮雙鍵可以是反式異構體(如式IV和V中所示)或順式異構體或其混合物。
式III、V和VI中的R是氫或不干擾本發明的反應化學的任意取代基。這些取代基是本領域技術人員已知的，并且可通過常規實驗確定。合適的取代基實例包括烷基(優選是C1～C12)、鏈烯基(優選為C1～C12)、炔基(優選為C1～C12)、烷氧基(優選為C1～C12)、酸基(優選為C1～C12)、芳基、芳氧基、雜芳基、NH-烷基(優選為C1～C12)、N-二烷基(優選為C1～C12)、三鹵甲基、NHCO-烷基(優選為C1～C8)、CONH-烷基(優選為C1～C4)、CON-二烷基(優選為C1～C4)、COO-烷基(優選為C1～C12)、CONH2、CO-烷基(優選為C1～C12)、NHCOH、NHCOO-烷基(優選為C1～C8)、CO-芳基、COO-芳基、CHCHCO2-烷基(優選為C1～C12)和羥烷基(優選為C1～C12)。
在一個優選的實施方案中，N-苯亞甲基氨基苯基鹵(任選與另外的氨基苯基鹵的混合物)與α-羥基末端炔反應而生成N-苯亞甲基氨基苯乙炔甲醇，并且最后生成氨基苯乙炔甲醇。α-羥基末端炔、N-苯亞甲基氨基苯乙炔甲醇和氨基苯乙炔甲醇中的R是式-C(OH)R′R″的α-羥烷基，分別如式VII、VIII和IX中所示。
式VIII和IX中的Y、n、Z和m如上述定義。
式VII、VIII和IX中的R′和R″可以相同或不同，并且如上述關于R的定義。優選的R′和R″獨立地選自氫、具有1～4個碳原子的低級烷基、苯基、取代苯基；或者R′和R″與帶有羥基的碳一起構成一個飽和的環烷基，優選是環己基或環戊基。
α-羥基末端炔的制備是本領域中熟知的。例如，可將乙炔與丙酮反應而生成2-甲基-3-丁炔-2-醇(也稱為乙炔二甲基甲醇)，它是用于本發明方法中的優選的α-羥基末端炔。其它合適的α-羥基末端炔包括3-甲基-1-戊炔-3-醇、3-乙基-1-戊炔-3-醇、2-苯基-3-丁炔-2-醇、1-乙炔基-環己醇和1-乙炔基環戊醇。
在該方法的下列詳細描述中，氨基苯基鹵、苯甲醛、N-苯亞甲基氨基苯基鹵、N-苯亞甲基氨基苯乙炔和氨基苯乙炔作為優選的實施方案被用于描述分別關于通常的氨基芳基鹵、通常的芳基甲醛、通常的N-芳亞甲基氨基芳基鹵、通常的N-芳亞甲基氨基芳基炔和通常的氨基芳基炔的方法。
N-苯亞甲基氨基苯基鹵可通過本領域已知的關于從苯胺類和苯甲醛類(通常在酸催化劑的存在下)制備亞胺的方法來制備。N-苯亞甲基氨基苯基鹵可以預先形成而提供給所述反應或者從苯甲醛、氨基苯基鹵和酸催化劑的反應溶液中制備。對所述酸催化劑的性質和量沒有嚴格規定，只要它能有效地生產所述N-苯亞甲基氨基苯基鹵并且不干擾生成氨基苯乙炔的方法，它可通過常規實驗來確定。商品化苯甲醛類通常含相應的苯甲酸雜質，在很多情況下，該苯甲酸就是催化N-苯亞甲基氨基苯基鹵所需的全部酸。其它羧酸(例如乙酸)也構成有效的酸催化劑。也可應用氫鹵酸和胺氫鹵化物。還可應用固體酸(例如酸性樹脂)。
當在反應溶液中形成時，苯甲醛與氨基苯基鹵的摩爾比通常在0.01∶1～1.1∶1的范圍內，優選在0.1∶1和1.0∶1的范圍內。當應用1.0∶1或更大的摩爾比時，基本上全部氨基苯基鹵被轉化成N-苯亞甲基氨基苯基鹵。當應用小于1.0∶1的摩爾比時，就生成N-苯亞甲基氨基苯基鹵和游離氨基苯基鹵的混合物。N-苯亞甲基氨基苯基鹵和游離氨基苯基鹵的混合物還可應用預先形成的N-苯亞甲基氨基苯基鹵來生成。不管是應用預先形成的N-苯亞甲基氨基苯基鹵制備的，還是應用苯甲醛制備的，這樣的混合物中N-苯亞甲基氨基苯基鹵與游離氨基苯基鹵的摩爾比通常在0.01∶1～0.99∶1的范圍內，優選在0.1∶1～0.9∶1的范圍內。本文中應用的術語“氨基苯基鹵反應物”是指N-苯亞甲基氨基苯基鹵與在同它的混合物中任何游離氨基苯基鹵的結合。
對于氨基苯基鹵反應物與末端炔的比率沒有嚴格規定。任何一種反應物都可能是極限反應物，并且該選擇能符合其它考慮因素，例如，它是提供的更昂貴反應物以及它更容易從產物中被分離或除去至可接受的含量。通常，氨基苯基鹵反應物與末端炔的摩爾比在0.5∶1～2∶1的范圍內。在典型的實施方案中，該比率是在1∶1～1.5∶1的范圍內。
氨基苯基鹵反應物與末端炔的反應是在堿存在下按下列總體反應方程式進行的其中Ar是氨基苯基鹵反應物的氨基苯基，X和R都同前述定義。對堿本身沒有嚴格規定，只要它能有效地反應并且不干擾該反應，它可通過常規實驗確定。合適的堿包括胺堿、羧酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽。仲胺和叔胺堿是優選的。特別優選的是具有通式NRaRbRc的二烷基胺和三烷基胺，其中，Ra、Rb和Rc獨立地選自氫和具有1～4個碳的低級烷基；或者Ra、Rb和Rc中的兩個與氮一起構成雜環胺；但須Ra、Rb和Rc中不多于一個是氫。這類優選的胺堿的闡述性實例包括二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二丁胺、三丁胺和N-甲基哌啶。最優選的是三烷基胺。不準確符合該式的相關的胺堿(例如N-甲基嗎啉、N，N-二甲苯胺和N，N-二甲氨基吡啶)也合適。還可應用可溶性堿(例如胺堿)和不溶性堿(例如碳酸鹽)的組合。
所述堿與極限反應物(不論是氨基苯基鹵反應物還是末端炔反應物)的摩爾比通常至少是1.0。堿與反應物的更高比率是合適的。優選的胺堿可就便被用作所述反應的溶劑。
合適的鈀催化劑包括由鈀化合物和鹽提供的那些，尤其是鈀(O)化合物和鈀(II)化合物與鹽。優選地，該催化劑還包括一種配位體。合適的配位體包括以氮或磷為配位原子的單齒配位體和二齒配位體。優選的配位體是三有機膦、亞磷酸三有機酯和芳族氮雜環配位體。優選的配位體實例包括三芳基膦(例如三苯膦)，二齒雙(二芳基膦基)化合物(例如1，1′-雙(二苯膦基)丁烷)，三烷基亞磷酸酯(例如亞磷酸三異丙酯)，以及吡啶類配位體(例如吡啶、聯吡啶)。特別優選的配位體是具有通式PRdReRf的三有機膦，其中Rd、Re和Rf獨立地選自具有1～6個碳原子的烷基、苯基和取代苯基。所述苯基上的取代基可包括具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基和鹵素。三苯膦是常用的優選配位體。
配位體與鈀合適的比率和最適的比率取決于一些其它的參數，包括配位體的性質、鈀催化劑的濃度、反應溫度、反應物的反應性、溶劑等，并且可被容易地通過常規實驗確定。一般說來，配位體與鈀的摩爾比在1∶1～100∶1的范圍內，優選在2∶1～50∶1的范圍內，最優選在4∶1～20∶1的范圍內。在一些實施方案中，氨基苯基鹵反應物改善的轉化和氨基苯乙炔改善的產率是通過使反應混合物中配位體的量高于可被鈀結合的最大摩爾比(4∶1)而達到的。
所述活性鈀催化劑可在其被引入反應混合物之前制備，或者可生成于反應混合物中。認為反應中的活性催化劑是鈀(O)化合物。該活性鈀催化劑可通過預先形成的配合的鈀(O)化合物(例如四(三苯膦)鈀(O))提供，或者可通過在溶液中將合適的配位體與合適的鈀(O)化合物(例如三(二亞芐基丙酮)鈀(O))非就地或就地結合到反應混合物中而提供。當該催化劑是以鈀(II)化合物或鹽提供時，那么活性催化劑是通過它的非就地或就地還原而被提供給反應混合物的。通常，反應混合物的其它成分(例如胺堿)能還原鈀(II)而就地生成該活性催化劑。這可通過常規實驗確定。用于從鈀(II)源非就地生成該活性催化劑的合適的還原劑是本領域已知的，包括有機鹵化鎂試劑(例如甲基鹵化鎂)和各種氫化物試劑(例如二(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉)。優選地，該鈀(II)在其還原之前與配位體結合。鈀(II)可作為預先形成的配合的鈀(II)化合物(例如二氯雙(三苯膦)鈀(II))提供，或者可通過在溶液中將合適的配位體與合適的鈀(II)化合物(例如二氯二(乙腈)鈀(II))或鈀(II)鹽結合而提供。合適的鈀(II)鹽包括具有通式PdA2(其中A是無機或有機鹽陰離子)的鹽。對陰離子A的性質沒有嚴格規定，但它必須不干擾反應，它可通過常規實驗確定。優選的鈀(II)鹽包括氯化物、溴化物、羧酸鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、硬脂酸鹽)和乙酰丙酮化物。特別優選的是二乙酸鈀和二氯化鈀。
對鈀催化劑的量沒有嚴格規定，但應該是小于約1∶10(比氨基苯基鹵反應物)的催化摩爾比，優選小于約1∶100。鈀催化劑的最小量取決于其它參數，包括配位體的性質、配位體的濃度、反應溫度、具體反應物的反應性、有多少氨基苯基鹵反應物是N-苯亞甲基氨基苯基鹵、反應物的濃度、溶劑和能完成反應的最長時間，并且可容易地通過常規實驗確定。在典型的實施方案中，鈀催化劑與氨基苯基鹵反應物的合適的摩爾比在1∶10,000～1∶100的范圍內，優選在1∶5000～1∶500的范圍內。
合適的亞銅鹽包括具有通式CuA的那些，其中A的定義如前所述，但被獨立地選擇。優選的亞銅鹽是鹵化亞銅。碘化亞銅是特別優選的。對亞銅鹽的量沒有嚴格規定，但應該是小于約1∶10(比氨基苯基鹵反應物)的催化摩爾比。亞銅鹽的最小量取決于其它參數，如上面列出的關于鈀催化劑的量的那些。在典型的實施方案中，亞銅鹽與鈀催化劑合適的摩爾比在1∶1～100∶1的范圍內，優選在5∶1～25∶1范圍內。
氨基苯基鹵反應物與末端炔的反應可在下列情況下進行無溶劑，以過量的胺堿為溶劑，應用另外的反應惰性溶劑，或者應用過量的胺堿和反應惰性溶劑的混合物。“反應惰性溶劑”是指這樣一種溶劑體系，即它不與反應的反應物或產物反應，或者不與催化劑不利地反應。術語“溶劑體系”被用來表示可應用單一溶劑或者兩種或多種溶劑的混合物。代表性的溶劑有芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯；脂肪烴，例如戊烷、己烷、庚烷；乙腈；二烷基醚；環醚，極性非質子溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrollidone)和環丁砜；氯代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳和氯仿，及其混合物。應用的溶劑體系不需將反應物完全溶解。優選的溶劑包括胺堿以及胺堿和烴熔劑的混合物。
對反應溫度沒有嚴格規定，但優選足以使反應在實用速度下進行。合適的和最適的反應溫度取決于一些其它參數，包括特定的催化體系的反應性、催化劑成分的濃度、特定的反應物的濃度和反應性以及溶劑，并且可容易地通過常規實驗來確定。在典型的實施方案中，所述反應在約20℃～200℃、優選約50℃～120℃的范圍內進行。通常就便在反應混合物的回流溫度下進行反應。
對反應組分的添加順序沒有嚴格規定。可以在加熱到反應溫度之前添加所有的反應組分，或者可在當其它組分已被加熱到所需的反應溫度時添加一種或多種組分。對任何特定的實施方案，優選的添加順序可通過兼顧反應特性和化學工程因素這兩方面的常規實驗來確定。
通過所述反應形成的N-苯亞甲基氨基苯乙炔可通過本領域已知的關于通常的C，N-二芳基亞胺水解的方法水解成氨基苯乙炔。一般說來，這是通過用水和酸處理亞胺而實現的。N-苯亞甲基氨基苯乙炔的水解可在經判斷氨基苯基鹵反應物的轉化適當地完全之后該方法的任何點上進行。可在任何分離之前將水和酸加到已轉化的反應混合物中而引起水解。也可在后來的分離方案中進行水解。另一種可選方法是分離任選與該反應的任何游離氨基苯乙炔聯產品結合的N-苯亞甲基氨基苯乙炔，接著再將它水解成氨基苯乙炔。
N-苯亞甲基氨基苯乙炔和氨基苯乙炔各自都可通過已知方法回收和分離。
不用進一步詳細描述，認為本領域技術人員能應用前面的描述而最大程度地利用本發明。下述具體實施例僅僅旨在闡述本發明而不是以無論任何方式限定本公開的范圍或權利要求的范圍。實施例13-(N-苯亞甲基)氨基苯乙炔二甲基甲醇的制備將等摩爾量3-溴苯胺(1.72g，10mmol)和苯甲醛(1.06g，10mmol)，以及苯甲酸(0.20g，1.6mmol)于三乙胺(5g)中的溶液在回流下加熱12小時。通過薄層色譜法(40％乙酸乙酯/庚烷；二氧化硅)測知反應大致完全。一份等分樣的1H-NMR譜表明存在N-苯亞甲基3-氨基苯基溴(苯亞甲基質子單峰在δ8.43處(CD2Cl2)；與真實樣品N-苯亞甲基苯胺(在8.45處)比較)。
冷卻該反應混合物，添加PdCl2(2mg，0.01mmol)和三苯膦(73mg，0.28mmol)。通過鼓泡通入氮而脫去混合物中的空氣。在回流下將該反應混合物加熱20分鐘，然后用CuI(20mg，0.1mmol)于2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)中的漿狀物處理。將該反應混合物在回流下加熱12小時。薄層色譜法(40％乙酸乙酯/庚烷；二氧化硅)表明反應完全。
將該反應混合物的一份等分樣溶于CH2Cl2/己烷，用水萃取。在氮氣流中蒸發有機相。形成的油的1H-NMR譜與3-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇的苯亞甲基亞胺(N-苯亞甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇)相符，苯亞甲基質子(δ8.46，s，1H)和二甲基甲醇部分(δ1.60，s，6H)都有共振。1H-NMR(CD2Cl2)δ1.60(s，6H)，2.5(brs，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.25-7.49(m，3H)，7.45-7.55(m，3H)，7.88-7.95(m，2H)，8.46(s，1H)。
將該反應混合物的另一份等分樣分配在40％乙酸乙酯/庚烷和水之間。通過GC/MS分析有機相，顯示只有一個主要的非溶劑峰。該洗脫物的質譜表明分子離子(M+)的質量為263，與N-苯亞甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇的C18H17NO相符。
將該反應混合物的另一份等分樣通過分配在40％乙酸乙酯/庚烷和HCl水溶液之間而水解以除去N-苯亞甲基。分離酸性水相，用氫氧化鈉水溶液堿化，并且用40％乙酸乙酯/庚烷萃取。有機溶液的薄層色譜法表明(與真實的標準物比較)3-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇為主要組分。
該實施例闡述了本發明的方法，其中，N-苯亞甲基氨基苯乙炔(N-苯亞甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇)是通過在堿(三乙胺)和包括鈀催化劑與亞銅鹽的催化劑體系存在下，將預先非就地形成的N-苯亞甲基氨基苯基鹵(N-苯亞甲基3-氨基苯基溴)與末端炔(2-甲基-3-丁炔-2-醇；也稱為乙炔二甲基甲醇)反應而制備的。實施例23-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制備往裝有機械攪拌器、回流冷凝器和隔膜入口的氮吹洗的250ml三頸瓶中添加苯甲酸(300mg，2.8mmol)和PdCl2(25mg)。然后裝填3-溴苯胺(25g，145mmol)、苯甲醛(4.6g，44mmol)和三乙胺(80mL)。將形成的混合物進行真空脫氣(150乇；N2回洗；5x)，在氮中回流加熱一小時，生成N-苯亞甲基3-氨基苯基溴。
冷卻形成的混合物至50℃，通過注射器添加三苯膦(0.94g于10ml三乙胺中)。然后添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(16g)，接著添加CuI(0.3g于20ml三乙胺中)。將反應混合物回流10小時。冷卻后，添加甲苯(20ml)和含50％氫氧化鈉(11.6g)的水(40ml)。分離水相，在添加更多的甲苯(3x，75ml)時真空(200乇)蒸餾形成的混合物。得總的300ml餾出液。冷卻形成的漿料并用HCl(100ml，含21g 37％的HCl)處理。在室溫下攪拌該混合物達1小時而水解N-苯亞甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
分離產品的水溶液，用甲苯(35ml)和乙酸乙酯(30ml)處理。將該混合物冷卻(冰浴)，用50％氫氧化鈉(17g)堿化。分離部分水相，再將該混合物加熱到60℃。分離余下的水相，添加更多的甲苯(155ml)。冷卻該混合物使產品結晶。過濾，用冷甲苯洗滌，真空干燥，得19.21g(75.5％)2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(s，6H)，5.14(brs，2H)，5.37(s，1H)，6.5-6.7(m，3H)，6.97(t，1H，J＝7.8Hz)。
該實施例闡述了本發明的方法，其中，在堿和包括鈀催化劑與亞銅鹽的催化劑體系存在下，將氨基苯基鹵和相應的通過氨基苯基鹵與亞化學計量的量的苯甲醛(該情況下是0.3eq)的反應而預先非就地形成的N-苯亞甲基氨基苯基鹵的混合物與末端炔反應而生成氨基苯乙炔和相應的N-苯亞甲基氨基苯乙炔的混合物，再將該混合物中的N-苯亞甲基氨基苯乙炔水解成氨基苯乙炔。對比實施例操作步驟與實施例2中的相同，應用不含苯甲酸的苯甲醛，通過旨在非就地形成N-苯亞甲基3-氨基苯基溴的步驟和與2-甲基-3-丁炔-2-醇的催化反應，不同的是未添加苯甲酸。在添加CuI時，觀察到Pd的明顯沉淀(在實施例2的操作中未見到)。回流數小時后，通過薄層色譜法未能觀測到形成(具有或沒有N-苯亞甲基部分的)氨基苯乙炔二甲基甲醇的反應。
與實施例2的比較說明了在不存在氨基苯基鹵的N-苯亞甲基亞胺時，在該情況下由于沒有為它的形成而提供來自苯甲醛的酸催化劑，所以不容易進行使氨基苯基鹵與末端炔偶聯的催化反應。它進一步啟示，在本發明中，反應可獲得的N-苯亞甲基氨基苯基鹵起穩定所述鈀催化劑的作用。實施例33-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制備通過鼓泡通入氮而脫除4-溴苯胺(1.72g，10mmol)、苯甲醛(0.27g，不含苯甲酸，2.5mmol)、苯甲酸(20mg，0.16mmol)、PdCl2(2mg)和三乙胺(3.5g)的混合物中的空氣，然后加熱至回流達30分鐘。冷卻該反應混合物至50℃，先用三苯膦(73mg于0.5g TEA中)接著用2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)再用CuI(20mg于1g TEA中)進行處理。將該混合物加熱至回流達12小時。薄層色譜法表明，生成與N-苯亞甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇混合的3-氨基苯乙炔二甲基甲醇的反應是完全的。
與前述對比實施例的比較說明了，當應用不含苯甲酸的苯甲醛時，添加酸催化劑(在該情況下是苯甲酸)而生成N-苯亞甲基氨基苯基鹵致使與N-苯亞甲基氨基苯基鹵混合的氨基苯基鹵成功地轉化成與N-苯亞甲基3-氨基苯乙炔混合的氨基苯乙炔。實施例43-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制備通過鼓泡通入氮而脫除3-溴苯胺(1.72g，10mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)、苯甲醛(0.3g，2.8mmol，含一些苯甲酸雜質)、三乙胺(3g)、甲苯(3g)、二氯雙(三苯膦)鈀(15mg)和三苯膦(80mg)的混合物中的空氣，加熱到80℃并用CuI(10mg)處理。將該混合物回流7小時。用NaOH水溶液(3ml，5mM)處理冷卻后的反應混合物。分離水相，蒸餾有機相而除去TEA(添加更多的甲苯)。用HCl水溶液(5ml，9％)處理形成的甲苯溶液。30分鐘后，分離水相，用50％NaOH堿化。過濾沉淀的固體，干燥，得1.2g 3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
該實施例說明了，N-苯亞甲基氨基苯基鹵不需非就地預先形成，而是可以就地從氨基苯基鹵和苯甲醛(在該情況下，亞化學計量的苯甲醛含苯甲酸雜質)形成。實施例53-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制備通過鼓泡通入氮而脫除3-溴苯胺(1.72g，10mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)、3-硝基苯甲醛(0.5g，3.3mmol)、三乙胺(5g)、二氯雙(三苯膦)鈀(15mg)和三苯膦(80mg)的混合物中的空氣。將該反應混合物加熱到80℃并用CuI(10mg)處理。回流7小時后，薄層色譜法表明，3-溴苯胺幾乎完全轉化成3-氨基苯乙炔二甲基甲醇和N-(3-硝基苯亞甲基)氨基苯乙炔二甲基甲醇的混合物。
該實施例闡明了另一苯亞甲基在本發明方法中的應用，在該情況下，通過亞化學計量的量的3-硝基苯甲醛而提供的3-硝基苯亞甲基就地形成N-(3-硝基苯亞甲基)氨基苯基鹵。實施例63-氨基二苯乙炔的制備通過鼓泡通入氮而脫除3-溴苯胺(1.72g，10mmol)、苯甲醛(0.27g，2.5mmol，含一些苯甲酸)和PdCl2(2mg)于三乙胺(4g)中的混合物中的空氣。將該混合物回流45分鐘，再冷卻到50℃，用三苯膦(73mg于0.8g三乙胺中)處理。然后添加苯乙炔(1.33g，13mmol)和CuI(25mg于0.8g三乙胺中)。回流6小時后，將該反應混合物冷卻并用水(5ml)處理。真空濃縮三乙胺層并用甲苯代替。往該溶液中添加HCl水溶液(15ml，7％)。形成一種沉淀，將其過濾并用甲苯洗滌。真空干燥，得3-氨基二苯乙炔鹽酸化物(1.4g)。
該實施例闡明了本發明方法中的另一末端炔。苯乙炔被用于制備氨基二苯乙炔。實施例75-(4-氨基苯基)-4-戊炔-1-醇的制備通過鼓泡通入氮而脫除4-溴苯胺(1.72g，10mmol)、苯甲醛(0.27g，2.5mmol)、苯甲酸(0.05g，0.4mmol)、PdCl2(2mg)和三乙胺(3.5g)的混合物中的空氣，再加熱至回流達45分鐘。薄層色譜法顯示了N-苯亞甲基4-氨基苯基溴的形成。冷卻反應混合物至50℃，先用三苯膦(73mg于1g三乙胺中)接著用CuI(20mg)和4-戊炔-1-醇(1.1g，13mmol)的漿料處理。回流加熱該反應混合物10小時。冷卻該混合物，用三乙胺(5ml)稀釋，再用水(6ml)處理。分離水層，真空濃縮三乙胺層。添加甲苯，再次濃縮該混合物。然后添加HCl水溶液(10ml，7％)。冷卻形成的水溶液，用50％NaOH堿化，用乙酸乙酯萃取。真空蒸發乙酸乙酯萃取液，將殘余物進行急驟色譜處理(20％乙酸乙酯-二氯甲烷，二氧化硅)得0.57g油狀5-(4-氨基苯基)-4-戊炔-1-醇。
該實施例闡述了另一氨基苯基鹵(4-溴苯胺)和另一末端炔(4-戊炔-1-醇)在本發明方法中的應用。實施例83-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制備用二乙酸鈀(11mg)和三苯膦(197mg)處理3-溴苯胺(1.72g，10mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)和苯甲醛(0.3g，2.8mmol，含一些苯甲酸)于三乙胺(5g)中的混合物。通過鼓泡通入氮而脫除該混合物中的空氣，再加熱至回流。添加CuI(10mg)，回流加熱該混合物達7小時。產品分離與實施例2類似，得1.2g 3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
該實施例闡述了另一鈀鹽(二乙酸鈀)在本發明中提供鈀催化劑的應用。
已通過描述和實施例展示了本發明。所述實施例只是實例，不能被認為限制本發明的范圍。本領域普通技術人員將能預見由后續的權利要求(它們屬于所要求的本發明的范圍和精神)描述的本發明方法的等效方法。
權利要求
1.一種制備N-芳亞甲基氨基芳基炔的方法，該方法包括在堿和包括鈀催化劑與亞銅鹽的催化劑體系存在下，將N-芳亞甲基氨基芳基鹵與末端炔反應。
2.一種制備氨基芳基炔的方法，其中將通過權利要求1的方法生成的N-芳亞甲基氨基芳基炔水解成氨基芳基炔。
3.權利要求1的方法，其中所述N-芳亞甲基氨基芳基鹵是通過將相應的芳基甲醛與相應的氨基芳基鹵在酸催化劑存在下反應在反應混合物中提供的。
4.權利要求3的方法，其中所述酸催化劑是作為所述芳基甲醛中的雜質存在的相應于該芳基甲醛的芳基羧酸。
5.權利要求1的方法，其中所述N-芳亞甲基氨基芳基鹵是N-苯亞甲基氨基苯基鹵，并且所述N-芳亞甲基氨基芳基炔是N-苯亞甲基氨基苯基炔。
6.一種制備氨基苯基炔的方法，其中將通過權利要求5的方法生成的N-苯亞甲基氨基苯基炔水解成氨基苯基炔。
7.權利要求5的方法，其中所述末端炔是α-羥基末端炔，并且所述N-苯亞甲基氨基苯基炔是N-苯亞甲基氨基苯乙炔甲醇。
8.權利要求7的方法，其中所述α-羥基末端炔是乙炔二甲基甲醇，并且所述N-苯亞甲基氨基苯乙炔甲醇是N-苯亞甲基氨基苯乙炔二甲基甲醇。
9.權利要求8的方法，其中所述N-苯亞甲基氨基苯基鹵是N-苯亞甲基3-氨基苯基鹵，并且所述N-苯亞甲基氨基苯乙炔二甲基甲醇是N-苯亞甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
10.權利要求5的方法，其中所述堿包括三烷基胺，其中所述鈀催化劑選自由鈀(O)化合物提供的催化劑、由鈀(II)化合物提供的催化劑，和由鈀(II)鹽提供的催化劑，所述鈀催化劑包括一種配位體，其中的配位原子選自氮和磷，以及其中所述亞銅鹽是鹵化亞銅。
11.一種制備氨基芳基炔的方法，該方法包括在堿和包括鈀催化劑與亞銅鹽的催化劑體系存在下，將氨基芳基鹵和相應的N-芳亞甲基氨基芳基鹵的混合物與末端炔反應，提供氨基芳基炔和相應的N-芳亞甲基氨基芳基炔的混合物。
12.權利要求11的方法，它進一步包括將所述混合物中的N-芳亞甲基氨基芳基炔水解成氨基芳基炔。
13.權利要求11的方法，其中所述N-芳亞甲基氨基芳基鹵是通過將一部分提供給該反應的氨基芳基鹵與亞化學計量的量的相應芳基甲醛在酸催化劑存在下反應而在反應混合物中提供的。
14.權利要求13的方法，其中所述酸催化劑是作為所述芳基甲醛中的雜質存在的相應于該芳基甲醛的芳基羧酸。
15.權利要求11的方法，其中所述氨基芳基鹵是氨基苯基鹵，相應的N-芳亞甲基氨基芳基鹵是N-苯亞甲基氨基苯基鹵，所述氨基芳基炔是氨基苯基炔，并且相應的N-芳亞甲基氨基芳基炔是N-苯亞甲基氨基苯基炔。
16.權利要求15的方法，它進一步包括將所述混合物中的N-苯亞甲基氨基苯基炔水解成氨基苯基炔。
17.權利要求15的方法，其中所述末端炔是α-羥基末端炔，并且所述氨基苯基炔是氨基苯乙炔甲醇。
18.權利要求17的方法，其中所述α-羥基末端炔是乙炔二甲基甲醇，并且所述氨基苯乙炔甲醇是氨基苯乙炔二甲基甲醇。
19.權利要求18的方法，其中所述氨基苯基鹵是3-氨基苯基鹵，并且所述氨基苯乙炔二甲基甲醇是3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
20.權利要求15的方法，其中所述堿包括三烷基胺，其中所述鈀催化劑選自由鈀(O)化合物提供的催化劑、由鈀(II)化合物提供的催化劑、以及由鈀(II)鹽提供的催化劑，所述鈀催化劑包括一種配位體，其中的配位原子選自磷和氮，并且其中所述亞銅鹽是鹵化亞銅。
21.一種制備氨基苯基炔的方法，該方法包括將氨基苯基鹵與苯甲醛反應而生成N-苯亞甲基氨基苯基鹵，在堿和包括鈀催化劑與亞銅鹽的催化劑體系存在下，將所述N-苯亞甲基氨基苯基鹵與末端炔反應而生成N-苯亞甲基氨基苯基炔，接著將N-苯亞甲基氨基苯基炔水解而生成氨基苯基炔。
22.一種制備氨基苯乙炔的方法，該方法包括將氨基苯基鹵與亞化學計量的量的苯甲醛反應而轉化相應量的氨基苯基鹵成相應的N-苯亞甲基氨基苯基鹵，在堿和包括鈀催化劑與亞銅鹽的催化劑體系存在下，將N-苯亞甲基氨基苯基鹵和余下的氨基苯基鹵的混合物與末端炔反應而生成氨基苯基炔和相應的N-苯亞甲基氨基苯基炔的產物混合物，接著將產物混合物中的N-苯亞甲基氨基苯基炔水解成氨基苯基炔。
23.一種N-芳亞甲基氨基芳基炔，它選自相對于碳氮雙鍵的順式異構體和反式異構體，及其混合物。
24.權利要求23的化合物，其中所述N-芳亞甲基氨基芳基炔是N-苯亞甲基氨基苯基炔。
25.權利要求24的N-苯亞甲基氨基苯基炔，其中所述反式異構體具有下式
其中Y和Z是獨立地選自如下基團的取代基氟、氯、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酸基、芳基、芳氧基、雜芳基、OH、NO2、CN、COOH、SO2R、SOR、NH2、NH-烷基、N-二烷基、三鹵甲基、NHCO-烷基、CONH-烷基、CON-二烷基、COO-烷基、CONH2、CO-烷基、NHCOH、NHCOO-烷基、CO-芳基、COO-芳基、CHCHCO2-烷基、CHCHCO2H、PO-二芳基和PO-二烷基；n是0～4的整數，其中，當n大于1時，Y取代基可以相同或不同，并且被彼此獨立地選擇；m是0～5的整數，其中，當m大于1時，Z取代基可以相同或不同，并且被彼此獨立地選擇；以及R選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酸基、芳基、芳氧基、雜芳基、NH-烷基、N-二烷基、三鹵甲基、NHCO-烷基、CONH-烷基、CON-二烷基、COO-烷基、CONH2、CO-烷基、NHCOH、NHCOO-烷基、CO-芳基、COO-芳基、CHCHCO2-烷基和羥烷基。
26.權利要求25的化合物，它包括N-苯亞甲基氨基苯乙炔甲醇，其中，R是式-C(OH)R′R″的α-羥基烷基，其中，R和R″獨立地選自氫、具有1～4個碳原子的低級烷基、苯基、取代苯基；或者R′和R″與帶有羥基的碳一起構成環己基或環戊基。
27.權利要求26的化合物，其中，所述N-苯亞甲基氨基苯乙炔甲醇是N-苯亞甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
全文摘要
本發明提供了一種制備氨基芳基炔的方法,該方法包括:在堿和包括鈀催化劑與亞銅鹽的催化劑體系的存在下,將N－芳亞甲基氨基芳基鹵與末端炔反應,生成一種新型N－芳亞甲基氨基芳基炔,再將該N－芳亞甲基氨基芳基炔水解成氨基芳基炔。在一個實施方案中,本發明提供了一種制備氨基苯乙炔的方法,該方法包括:在堿和所述催化劑體系的存在下,將N－苯亞甲基氨基苯基鹵與末端炔反應,生成一種新型N－苯亞甲基氨基苯乙炔,再將該N－苯亞甲基氨基苯乙炔水解成氨基苯乙炔。
文檔編號B01J31/24GK1267282SQ98808385
公開日2000年9月20日 申請日期1998年7月8日 優先權日1997年7月14日
發明者J·M·格魯伯 申請人:卡塔里迪卡藥品公司