一種l-脯氨酸類有機小分子催化劑及其制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種可方便回收的對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化劑的合成及其在不 對稱aldol催化反應中的應用。
【背景技術】
[0002] 很多復雜化合物尤其是藥物都是立體異構體，其中一種構型是有用的，另一種構 型是沒用的，甚至是有毒有害的。因此手性物質的制取成為了一個重要的課題。其中一種 方法是手性拆分，另一種方法是利用手性源，手性助劑，手性試劑和不對稱催化合成某一對 映體。不對稱催化在藥物合成和新材料等方向具有深遠影響。不對稱合成催化劑主要分為 三類：過渡金屬（配合物）類，酶類及有機小分子催化劑。與過渡金屬和酶催化相比，有機 小分子催化劑具有容易制備，價格低廉，反應條件溫和，性質穩定，環境友好等特點。L-脯氨 酸及其衍生物是一類小分子催化劑，廣泛應用于C-C鍵生成的化學反應。2000年List用 L-脯氨酸實現了分子間的不對稱Aldol反應。由于反應物的疏水性，此類反應局限于有機 溶劑中（eg.DMSO,THF，01(：13等）。研究表明，反應體系中加入少量水，在反應機理中引入 氫鍵作用，可以提高反應的立體選擇性和產率。但是大量的水將導致反應無法進行，是因為 L-脯氨酸溶解在水中無法接觸到疏水的底物。從綠色化學的角度出發，人們希望反應能夠 在水介質中進行。因此引入疏水基團衍生L-脯氨酸制備不溶于水的催化劑。對叔丁基苯基 團可以起到疏水作用，同時可以增強催化劑的立體選擇性。用此基團衍生的L-脯氨酸催化 劑可以在水中進行催化反應。有機小分子催化劑用量大，不易回收。目前的研究多引入負 載材料，將有機小分子催化劑負載到如磁性納米粒子，聚合物，娃質材料等材料的表面。反 應后通過離心過濾或磁性分離，將催化劑與基質分離。但是負載型催化劑合成復雜，應用于 大規模生產中仍面臨諸多問題。首次合成的對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化劑，既有疏水基 團又有一定的溶解性，可以在水相中進行高效率高立體選擇性的催化反應，反應后通過乙 酸乙酯萃取，產物被萃取，催化劑留在水相中可循環使用。在藥物中間體的合成過程中經濟 環保實用。
【發明內容】
[0003] 本發明目的是提供一種可方便回收的對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化劑及其制備 方法及在不對稱aldol催化反應中的應用。
[0004] 對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化劑，其結構式為：
[0005]
[0006] (1)對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺的制備：
[0007] ①將Boc-L-脯氨酸與對叔丁基苯磺酰胺1-1. 5的比例加入10_20ml二氯甲烷 (CH2C12)中，再加入等物質的量（相對于對叔丁基苯磺酰胺）的縮合劑1-羥基苯并三唑 (HoBt)，等物質的量（相對于對叔丁基苯磺酰胺）的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰 二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，以及1. 5-3倍物質的量（相對于對叔丁基苯磺酰胺）的N，N-二異丙 基乙胺（DIEA)。在冰浴下攪拌l-2h，再常溫下攪拌反應24-48h。反應混合物旋轉蒸發至 溶液的一半，加入乙酸乙酯100-200ml，再用lOOmllM的鹽酸水溶液洗滌三次。再用18%的 NaCl水溶液洗滌乙酸乙酯層。乙酸乙酯層除水后旋轉蒸發溶劑，得到白色固體混合物。 [0008] ②將上述得到的白色固體加入到三氟乙酸/二氯甲烷體積比為1-5的混合溶劑 10-20ml中，常溫攪拌反應l-5h。旋轉蒸發溶劑，用氨水將pH調節到9-11。最后用柱層析 分離得到催化劑終產物（對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺）。反應式：
[0010] ⑵對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化劑在催化不對稱aldol反應中的應用：環己酮 與對硝基苯甲醛按照10-30的摩爾比加入到2-5ml水中，加入10-30mol%催化劑，磁力攪拌 反應。測定反應產率隨時間的變化率，及產物的ee值。環己酮與對硝基苯甲醛按照10-30 的摩爾比加入到2-5ml二甲基亞砜（DMS0)中，加入10-30mol%催化劑，磁力攪拌反應。測 定反應產率隨時間的變化率及產物的ee值。在2-5ml環己酮中加入0. 2mmol對硝基苯甲 醛，10-30mol%催化劑，磁力攪拌反應。測定反應產率隨時間的變化率及產物的ee值。在 水中反應速率比在DMS0中反應速率快，比在環己酮中反應速率慢，但是在水中產物ee值比 較高。該結果表明對叔丁基苯基L-脯氨酰胺催化劑能夠在水中高效高立體選擇性的催化 不對稱aldol反應。在水中反應后，加入EtOAc，萃取出產物及未反應的底物。分出的水相 中含有催化劑，在水相中重新按照摩爾比10:30加入環己酮與對硝基苯甲醛，攪拌反應。催 化劑重復使用5次。
[0011] 本發明合成的催化劑可以在水中高效高選擇性地催化不對稱aldol反應，用萃取 的方式可以方便地回收并重復使用。達到經濟又環保的雙方目的。
【具體實施方式】
[0012] 實施例1 :
[0013] (1)將Boc-L-脯氨酸與對叔丁基苯磺酰胺分別lg，摩爾量比為1:1加入10mlCl2H2 中，HoBt，0. 7g(leq)，EDCI，0. 99g(leq)，DIEA，1. 2ml(1. 5eq)。在冰浴下磁力攪拌lh，常溫 下攪拌反應24h。反應混合物旋轉蒸發至溶液的一半，加入100ml乙酸乙酯，再用100ml1M 的鹽酸水溶液洗滌三次。再用100mll8%的NaCl水溶液洗滌乙酸乙酯層。乙酸乙酯層除水 后旋轉蒸發溶劑，得白色固體。
[0014] (2)將上述得到的白色沉淀0.5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸體積比為5:1的10ml 混合溶劑中，常溫攪拌反應5h。旋轉蒸發溶劑，用氨水將pH調節到9。最后用柱層析分離 得到催化劑終產物（對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺），硅膠柱連接254nm紫外檢測器。用石油 醚：乙酸乙酯=1:6洗脫出雜質再用甲醇洗脫出終產物。
[0015] 應用上述催化劑在2ml水中加入0. 2mmol對硝基苯甲醛和2mmol環己酮，加入 lOmol%催化劑，磁力攬摔反應30h。在2mlDMS0中加入0. 2mmol對硝基苯甲酸和2mmol環 己酮，加入lOmol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在2ml環己酮中加入0.2mmol對硝基苯甲 醛，lOmol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在2ml水中加入0.2mmol對硝基苯甲醛和2mmol丙 酮，加入l〇mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在2ml DMS0中加入0. 2mmol對硝基苯甲醛和 2mmol丙酮，加入10mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在2ml丙酮中加入0.2mmol對硝基苯 甲醛，10mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在2ml水中加入0.2mmol對硝基苯甲醛和2mmol 環己酮，加入l〇mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水 相中加入0.2mmol對硝基苯甲醛和2mmol環己酮，磁力攪拌反應30h，測定產率和ee值，重 復使用5次，對比結果表明回收的催化劑可重復使用。
[0016] 實施例2:
[0017] (1)將Boc-L-脯氨酸1.lg與對叔丁基苯磺酰胺lg，摩爾量比為1. 1:1加入 10mlCl2H2中，HoBt，0. 7g(leq)，EDCI，0. 9892g(leq)，DIEA，1. 2ml(1. 5eq)。在冰浴下磁力攪 拌lh。后于常溫下攪拌反應24h。反應混合物旋轉蒸發至溶液的一半，加入100ml乙酸乙 酯，再用l〇〇ml1M的鹽酸水溶液洗滌三次。再用100mll8%的NaCl水溶液洗滌乙酸乙酯 層。乙酸乙酯層除水后旋轉蒸發溶劑，得白色固體。
[0018] (2)將上述得到的白色沉淀0.5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸體積比為5:1的10ml 混合溶劑中，常溫攪拌反應lh。旋轉蒸發溶劑，用氨水將pH調節到9。最后用柱層析分離 得到催化劑終產物（對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺），硅膠柱連接254nm紫外檢測器。用石油 醚：乙酸乙酯=1:6洗脫出雜質再用甲醇洗脫出終產物。
[0019] 應用上述催化劑在3ml水中加入0. 2mmol對硝基苯甲醛和4mmol環己酮，加入 20mol%催化劑，磁力攬摔反應30h。在3mlDMS0中加入0. 2mmol對硝基苯甲酸和4mmol環 己酮，加入20mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在3ml環己酮中加入0.2mmol對硝基苯甲 醛，20mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在3ml水中加入0.2mmol對硝基苯甲醛和4mmol丙 酮，加入20mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在3mlDMS0中加入0. 2mmol對硝基苯甲醛和 4mmol丙酮，加入20mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在3ml丙酮中加入0. 2mmol對硝基苯 甲醛，20mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。在3ml水中加入0.2mmol對硝基苯甲醛和4mmol 環己酮，加入20mol%催化劑，磁力攪拌反應30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水 相中加入0.2mmol對硝基苯甲醛和4mmol環己酮，磁力攪拌反應30h，測定產率和ee值，重 復使用5次，對比結果表明回收的催化劑可重復使用。
[0020] 實施例3 :
[0021] (1)將Boc-L-脯氨酸1.2g與對叔丁基苯磺酰胺lg，摩爾量比為1.2:1加入 10mlCl2H2中，HoBt，0. 7g(leq)，EDCI，0. 9892g(leq)，DIEA，1. 63ml(2eq)。在冰浴下磁力攪 拌lh。后于常溫下攪拌反應24h。反應混合物旋轉蒸發至溶液的一半，加入100ml乙酸乙 酯，再用l〇〇ml1M的鹽酸水溶液洗滌三次。再用100mll8%的NaCl水溶液洗滌乙酸乙酯 層。乙酸乙酯層除水后旋轉蒸發溶劑，得白色固體。
[0022] (2)將上述得到的白色沉淀0. 5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸體積比為4:1的10ml 混合溶劑中，常溫攪拌反應lh。旋轉蒸發溶劑，用氨水將pH調節到9。最后用柱層析分離 得到催化劑終產物（對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺），硅膠柱連接254nm紫外檢測器。用石油 醚：乙酸乙酯=1:6洗脫出雜質再用甲醇洗脫出終產物。
[0023] 應用