分析物傳感器偏移標準化的制作方法

專利名稱：分析物傳感器偏移標準化的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及分析物測量系統、方法和計算機程序產品。
背景技術：
為糖尿病患者及其他病人控制血糖水平是病危護理的重要部分，特別是在加護病房(ICU)、手術室(OR)、或急診室(ER)設置中，其中時間和精度極為重要。目前，從病人處獲得高精度血糖測量的最可靠途徑之一是通過直接時間點法，直接時間點法是有創性方法 /侵入性方法，包括采取血液樣本并送出以便實驗室分析。這種耗時的方法經常不能及時產生需要的結果。其他最低限度的有創性方法如皮下法包括使用刺血針或針刺入皮膚以獲得少量血液樣本，然后將血液樣本涂在測試條帶上并通過血糖儀分析。雖然這些最低限度有創性方法在確定血糖濃度趨向中有效，但是它們一般不能足夠精確地跟蹤葡萄糖，從而不能用于強化胰島素治療，例如，低血糖狀態的不精確會給病人帶來非常高的危險。已開發電化學生物傳感器用于測量物質中的多種分析物，如葡萄糖。分析物是在分析進程如滴定中確定的物質或化學成分。比如，在免疫分析中，分析物可以是配體或結合體；在血糖檢驗中，分析物為葡萄糖。電化學生物傳感器包括電解電池，電解電池包含用于測量分析物的電極。兩種類型的電化學生物傳感器是電勢計量型生物傳感器和電流計量型生物傳感器。電流計量型生物傳感器，例如，被已知在醫療行業中用于分析血液化學。該類型傳感器含有酶電極，酶電極一般包含固定于電極表面隔膜后的氧化酶，如葡萄糖氧化酶。在存在血液時，隔膜選擇性地將目的(interest)分析物/感興趣的分析物，如葡萄糖，傳遞至氧化酶，分析物在氧化酶處經過氧化或還原，例如，氧還原為過氧化氫。當在存在反應物的情況下在兩個電極之間施加了足夠維持反應的電勢時，電流計量型生物傳感器通過產生電流而起作用。例如，在葡萄糖和葡萄糖氧化酶的反應中，過氧化氫反應產物可隨后被轉移至電極的電子氧化。電極中所產生的電流流動對于目的分析物濃度是指示性的。圖Ib是示例性電化學生物傳感器，特別是基本電流計量型生物傳感器的示意圖。 該生物傳感器包括兩個工作電極第一工作電極12和第二工作電極14 (第二工作電極有時稱為空白電極)。典型地，第一工作電極12是含有或固定有酶層的酶電極。典型地，第二工作電極14與第一工作電極12在所有方面完全相同，除了其不含有酶層。該生物傳感器還包含參考電極16和反電極18。參考電極16建立固定電勢，基于該固定電勢，可建立反電極 18和工作電極12及14的電勢。為了使參考電極16正確地發揮作用，絕不能有電流經過參考電極16。反電極18用于將電流傳進或傳出生物傳感器，以平衡工作電極產生的電流。 典型地，所述的四個電極一起稱為電池。在操作過程中，監控工作電極的輸出以確定血液中目的分析物的量。電勢計量型生物傳感器以相似的方式操作，以檢測物質中分析物的量。目前，測量分析物存在顯著的不精確性。事實上，電極典型地與葡萄糖的精確測量具有一些偏移。例如，當沒有葡萄糖存在時，理想地，工作電極的電流應等于空白電極的電流，二者都指示沒有葡萄糖存在。然而，情況經常不是這樣，并因此存在具有不精確性的葡萄糖讀取。這在病人，例如進入外科手術時，是特別的問題，其血液含量監控是關鍵性的。根據上文所述，需要系統、方法和計算機程序產品以精確測量血液中分析物的水平。

發明內容
根據本發明的實施例，公開了用于測量分析物濃度的分析物監控方法，該方法至少利用兩個分析物檢測電極(工作和空白電極)并計算流體中分析物的量。工作電極電流和空白電極電流的測量值用于確定對應于工作電極和空白電極表面面積比率的電流比率。 然后該比率被用來校正在分析物測量過程中被稱為“偏移”的上述兩個電極的任何電流輸
出ο根據本發明的另一個實施例，工作電極和空白電極電流的比率在電極電流不依賴于被測分析物的施加電勢下測量。根據本發明的另一個實施例，工作和空白電極的比率在被測分析物的電化學活性部位中被計算，而不是在初始施加電壓下的電流明顯大于平衡電流時，即，在期望電勢被施加到電極系統的最初幾秒時被計算。根據本發明的另一個實施例，公開了使用生物傳感器計算流體中分析物量的系統。該系統包含生物傳感器、控制器和處理單元。生物傳感器能感測流體中的分析物并輸出對應于流體中分析物濃度的信號，生物傳感器包含工作電極和空白電極。控制器被配置成測量每個電極的電流。處理單元與生物傳感器通信并被配置成響應計算機指令以便i) 確定工作電極和空白電極的比率；和ii)使用該比率校正偏移。根據本發明的又一個實施例，公開的是使用生物傳感器計算流體中分析物量的計算機程序產品。該計算機程序產品包含計算機可用介質，在計算機可用介質中編入有計算機可用程序代碼。該計算機可用介質包含配置成接收工作電極電流和空白電極電流測量值的計算機可用程序代碼和配置成確定工作電極和空白電極比率的計算機可用程序代碼。計算機可用介質進一步包含配置成使用該比率校正偏移的計算機可用程序代碼。根據本發明的另一個實施例，通過應用相同的原理，標準化技術可延伸至具有不同表面面積的三工作電極系統，其中第一工作電極電流與空白電極電流的標準化比率校正關于空白電極電流的第一工作電極輸出，并且第二標準化比率校正關于空白電極輸出的第二工作電極輸出，以便為用于分析物確定的每個單體工作電極標準化空白電極表面面積。根據本發明的另一個實施例，使用對應于電極表面面積比率的標準化比率應用于多個工作電極和多個空白電極。


下文參考附圖和相關的文本，由此通過給定的示例和提供的實施例描述本發明， 以便更好地理解本發明，其中圖Ia是根據本發明一個實施例的分析物監控系統的說明性方框圖；圖Ib是根據本發明一個實施例的分析物系統四電極生物傳感器示意圖；圖Ic是圖Ia分析物系統四電極生物傳感器的示意圖；圖2是圖Ia和Ib分析物監控系統的說明性方框圖3是根據本發明一個實施例公開過程的流程圖；圖4說明根據本發明一個實施例的兩組工作和空白電極測量電流的實驗曲線圖；圖5是圖4工作電極電流和空白電極電流比率的實驗曲線圖；圖6說明根據本發明一個實施例的校正兩個工作電極的標準化電流比率的實驗曲線圖；圖7說明工作電極電流減去空白電極電流的實驗曲線圖；圖8說明根據本發明另一個實施例的由標準化比率校正圖7的實驗曲線圖；和圖9說明圖7和8的實驗曲線圖。
具體實施例方式下文將參考附圖更全面地描述本發明，其中示出本發明的一些實施例，但不是全部實施例。事實上，這些發明可以以許多不同的形式來實施并且不應被解釋為僅限于此處陳列的實施例；相反，提供這些實施例是以便本發明將滿足適當的法律要求。相似的編號表示相似的元素。本發明的實施例提供允許內科醫生或其他衛生保健工作者使用生物傳感器監控病人的系統和方法，如包括電解電池的電化學生物傳感器。該電化學生物傳感器可含有能與流體中的分析物(如葡萄糖)反應的酶，以產生電信號。這些信號被送至處理器，處理器計算流體中物質的量，例如，血液中的血糖濃度。然后結果可方便地呈現給主治醫生。在一些實施例中，當生物傳感器安裝在血管內時，生物傳感器可連續操作，并且無論何時需要， 均可實時觀察結果。這種方法具有排除了代價昂貴的延遲的優點，該延遲發生在使用傳統方法抽取血液樣本并送出至實驗室分析中。在一些實例中，生物傳感器裝在導管上，以便其可以放置在病人的血流中。在該實例中，使用靜脈內生物傳感器意味著病人無需忍受定期抽血的任何不適，或在需要進行測量時經歷任何血液流失。圖Ia說明根據本發明一個實施例的示例性分析物系統5。該分析物系統5至少包含生物傳感器10、控制電子器件11、電連接7、和導管9。如圖Ia橢圓區域8所圖示說明的，生物傳感器10裝在導管9內。在導管內鄰近生物傳感器的位置形成有窗口或開口。在這種構造中，當導管被靜脈地插入時，傳感器暴露于病人的血流中以便執行分析物濃度測量，如葡萄糖濃度測量。控制電子器件11被配置成與生物傳感器10相互作用，以便執行分析物濃度監控。 例如，控制電子器件11可包含向生物傳感器10提供電力的元件，和接收生物傳感器10輸出信號的電子器件。此外，可提供其他電子器件以執行信號處理和模擬數字信號轉換。進一步，還可提供其他電子器件以處理生物傳感器10輸出的信號以便確定分析物濃度測量值，并在顯示器6上顯示上述測量值和/或經由存儲介質(未示出)存儲上述測量值。在說明的實施例中，控制電子器件11被示為距離生物傳感器10較遠，并通過有線通信或在一些實施例中的無線通信與生物傳感器10通信。在一些實施例中，一些或全部控制電子器件 11可更靠近于生物傳感器10安放，如在導管9的連接器7的位置(如圖Ia中的所示)或可能與生物傳感器10安放在一起。生物傳感器10能測量一種或多種流體或化學組合物。在一個實施例中，生物傳感器10通過生物傳感器10與血液的接觸測量血液中的葡萄糖水平。應理解多種其他的系統(未示出)可附加到該系統上，包括計算機系統、輸出裝置(包括顯示器6)、輸入裝置、和其他合適的裝置。例如，盡管圖Ia中的特定實施例說明了具有單個電連接7的導管9，但是具有一個或多個流明13a_c和多重電連接的其他實施例是可能的。必須理解，本發明的系統和方法可與使用二重電極測量系統的任何生物傳感器一起使用。例如，該系統和方法可與具有電解電池的電化學生物傳感器一起使用，如含有用于測量物質中分析物(如血液中的葡萄糖)的兩個或多個電極的電流計量型和電勢計量型生物傳感器，其中分析物測量值是基于電解電池兩個或多個電極的對比。例如，圖Ib是電流計量型生物傳感器的示意圖，四電極生物傳感器10可與本發明協同使用。在圖示說明的實施例中，生物傳感器10包含兩個工作電極第一工作電極12和第二工作電極或空白電極14。第一工作電極12可以是鉬基酶電極，即，含有或固定有酶層的電極。在一個實施例中，第一工作電極12可固定氧化酶，如在美國專利No. 5352348公開的傳感器中，其內容通過參考合并于此。在一些實施例中，生物傳感器為葡萄糖傳感器，在該情形中，第一工作電極12可固定葡萄糖氧化酶。第一工作電極12可以用鉬或鉬與碳材料的組合物形成，第二工作電極14可與第一工作電極12在所有方面基本相同，除了其可以不含有酶層之外。生物傳感器10進一步包含參考電極16和反電極18。參考電極16建立固定電勢，基于該固定電勢，可建立反電極18和工作電極12及14的電勢。反電極18提供工作區以傳導大部分氧化反應產生的電子。電流計量型生物傳感器10根據電流計量型測量原理操作，其中第一工作電極12 相對于參考電極16保持正電勢。在葡萄糖監控系統的一個實施例中，該正電勢足夠維持過氧化氫的氧化反應，這是葡萄糖與葡萄糖氧化酶反應的結果。因此，第一工作電極12可用作陽極，收集在其表面作為氧化反應結果產生的電子。收集的電子作為電流流入第一工作電極12。在第一工作電極12涂有葡萄糖氧化酶的一個實施例中，當工作電極12保持在約 +450mV和約+650mV之間的電勢時，葡萄糖的氧化使每分子葡萄糖產生一個過氧化氫分子。 產生的過氧化氫根據下列方程式在第一工作電極12的表面氧化H2O2 — 2H++02+2e"該方程式表明，每個被氧化的過氧化氫分子產生兩個電子。因此，在某些情況下， 電流的量可與過氧化氫的濃度成比例。因為在第一工作電極12氧化的每個葡萄糖分子產生一個過氧化氫分子，所以在血糖濃度和產生的電流之間存在線性關系。上述實施例演示了第一工作電極12可如何通過促進其表面過氧化氫的陽極氧化來操作。然而，其他實施例是可能的，其中第一工作電極12可以保持在負電勢。在該情形中，在第一工作電極12產生的電流可以由于氧的還原產生。下列文章提供了電流計量型葡萄糖生物傳感器電子感測理論的額夕卜信息 J.Wang，"Glucose Biosensors 40 Years of Advances and Challenges, ” Electroanaylsis，2001 年 13 卷 12 期 983-988 頁。參考電極16提供的電壓電勢也提供給第二工作電極或空白電極14。因為第二工作電極14與第一工作電極12基本相似，但由于不存在酶層，所以第二工作電極14提供第一工作電極結構和第二工作電極結構兩者的傳導性指示。這樣，通過對比第一和第二工作電極之間響應參考電極電勢的電流輸出，可以隔離酶層在第一工作電極12輸出上的影響。 例如，從第一工作電極12的電流輸出中減去第二工作電極或空白電極14的電流輸出，以確定酶層與分析物相互作用的影響。這種差別提供被監控流體中所測分析物量的近似值。
圖Ic說明根據本發明另一實施例的電流計量型四電極生物傳感器10的示意圖。 生物傳感器10被配置成與圖Ia的系統5 —起工作。圖Ic的生物傳感器10包含第一工作電極14、第二工作電極12、空白電極16和反電極18并與圖Ib的生物傳感器相似地起作用，如前所述。該實施例的生物傳感器10進一步包含溫度傳感器40，如熱偶；其目的稍后描述。溫度傳感器可位于電極基底的同側或相反側。圖Ic的生物傳感器10制造于彈性基底15之上并能從導管9(圖la)中暴露至體內生物流體中。注意圖Ic中沒有圖示說明連接電子器件至每個電極和溫度傳感器的痕跡。圖2圖示說明系統20的示意性方框圖，該系統20用于操作電化學生物傳感器，諸如電流計量型或電勢計量型傳感器(如葡萄糖傳感器)。特別地，圖2公開了包括如圖Ib 所述的電流計量型生物傳感器的系統。正如更全面地在2007年4月4日提交的美國專利 EfiitNo. 11/696675,fe!S^"Isolated Intravenous Analyte Monitoring System，，的#禾I」 申請中公開的，操作電流計量型傳感器的典型系統包含與傳感器10通信的恒電勢器/穩壓器22。在正常操作中，恒電勢器偏壓傳感器的兩個電極并提供關于傳感器操作的輸出。如圖2中圖示說明，恒電勢器22接收分別來自第一工作電極12、第二工作電極或空白電極14 和參考電極16的信號TO1、TO2和REF。恒電勢器進一步提供偏壓CE輸入到反電極18。恒電勢器22進而輸出來自工作電極12和14的信號TO1、TO2以及表示反電極18和參考電極 16之間電壓電勢VBIAS的信號。恒電勢器是控制器和測量裝置，在電解電池中，恒電勢器將工作電極12的電勢相對于參考電極16維持在恒定水平。恒電勢器由電路組成，該電路通過感測其電阻變化并相應地改變向系統提供的電流來控制電池兩端的電勢較高的電阻將導致電流減小，而較低的電阻將導致電流增加，以維持電壓恒定。恒電勢器的另一個功能是接收工作電極12和14的電流信號以輸出至控制器。因為恒電勢器22用于保持工作電極12和14的恒定電壓，所以流經工作電極12和14的電流可以改變。工作電極12和14之間電流信號的差別指示血液中存在的目的分析物。此外， 恒電勢器22將反電極18相對于參考電極16保持在一個電壓水平以提供電流返回血流的返回路徑，以便返回電流平衡工作電極12和14發出的電流總和。盡管此處恒電勢器作為電解電池和數據采集裝置的第一或主要電源公開，但是必須理解本系統可使用執行相同功能的其他裝置，并且恒電勢器僅為一個示例。例如，可使用恒電流器，有時也稱為恒流器。如圖2中圖示說明，恒電勢器22的輸出典型地提供給濾波器28，濾波器28至少可消除一些傳感器或控制電路的電子器件或者外部環境噪音引起的假信號噪音。典型地，濾波器觀為低通濾波器，但是可以是任何類型的濾波器以獲得期望的噪音減少。除了電信號噪音，系統也可基于傳感器的操作溫度校正傳感器的分析物讀取。參考圖2，溫度傳感器40可以與生物傳感器10并置。由于化學反應速率(包含葡萄糖氧化速率)典型地受溫度影響，所以溫度傳感器40可以用于監控與生物傳感器的工作電極12和 14所處環境相同的環境的溫度。在圖示說明的實施例中，溫度傳感器可以是熱敏電阻、電阻溫度檢測器(RTD)、或基于溫度而改變電阻的相似裝置。R/V轉換器38可以被提供以將電阻中的變化轉換成可由處理器34讀取的電壓信號Vt0電壓信號Vt表示生物傳感器10的近似溫度。然后，電壓信號Vt可以被輸出至濾波器28并用于溫度補償。
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如圖2中圖示說明，可以使用多路復用器將恒電勢器22的信號轉移至處理器34， 恒電勢器22的信號也就是1)工作電極12和14的信號TOl、WE2 ；2)表示反電極18和參考電極16之間電壓電勢的偏置信號VBIAS ；和幻溫度傳感器40的溫度信號Vt。這些信號也被提供給模擬數字轉換器(ADC) 32以便在輸入處理器前將信號數字化。處理器使用計算機程序代碼形式的算法或晶體管電路網絡形式的算法以確定物質中分析物的量(如血液中葡萄糖的量)，其中所述的計算機程序代碼，其處理器為微處理器；所述的晶體管電路網絡，其處理器為ASIC或其他專業的處理裝置。處理器確定的結果可提供至監控器或其他顯示裝置36。如圖2圖示說明的以及2007年4月4日提交的美國
^itNo. 11/696675,1^11 "Isolated Intravenous Analyte Monitoring System，，的專利申請中更完全地描述的，該系統可以使用多種裝置以將生物傳感器10和關聯的電子器件從環境噪音中隔離開。例如，該系統可包含隔離裝置42，如光發射器用于將信號從處理器發射至監控器以避免電噪音從監控器反饋至生物傳感器及其關聯的電路。此外，隔離的主電源44向電路提供電力，如隔離DC/DC轉換器。處理器34分析第一工作電極12和第二工作電極14之間輸出的差別。這種差別指示流體中的分析物水平。典型的生物傳感器測量工作電極的電流和空白電極的電流，然后通過從工作電極電流中減去空白電極電流來確定凈工作電流。該凈工作電流與分析物濃度值直接成比例， 并因此用于確定分析物濃度。因而，凈工作電流的精度十分重要。然而典型地，因為工作電極電流和空白電極電流在電活性物質不存在時不相等，所以測得的凈工作電流某種程度上不精確。這種電活性物質不存在時的差動電流稱為“偏移”。已經確定，引起這種偏移的部分原因是工作電極具有與空白電極表面面積不相等的表面面積。根據本發明的一些實施例，這種偏移可通過在計算凈工作電極電流之前，向空白電極電流(或工作電極電流)應用標準化比率(下文將進一步描述)來校正。此外，凈工作電極電流可以被調整以補償產生最小偏移的電極之間表面面積的差別。下文提供這種處理更為詳細的描述。現將參考圖3的流程圖描述根據一個實施例的方法300的一般性描述。首先，將工作電極和空白電極暴露于具有分析物或沒有分析物(方框301)的溶液中。測量工作電極和空白電極的電流(方框302)。用工作電極電流(Iwe)除以空白電極電流(Ibe)確定標準化比率(N。= IWE。/IBE。)(方框303)。該比率N。對應于工作電極和空白電極表面面積的比率。用空白電極電流乘以標準化比率(IBE。= IbeXN。)校正用于隨后測量的空白電極電流 (方框304)。然后，從工作電極電流中減去校正的空白電極電流以計算出校正的凈工作電流(Ic) [I。= Iwe-(Ibe) (N0)K方框305)。應注意，雖然標準化比率是使用工作電極電流曲線圖和空白電極曲線圖的一組點計算得出的，但是被應用于工作電極電流曲線圖和空白電極曲線圖的所有點。在確定校正的凈工作電流(I。)后，校準校正的凈工作電流(I。)被計算以反映分析物溶液濃度值(方框306)。然后，分析物溶液濃度值被輸出到裝置中(如顯示監控器、計算機文件、計算機存儲器、打印設備、任何其他介質)(方框307)。該方法300將參考下列圖4-9更深入地描述。圖4-9圖示說明多種實驗性測驗的結果，這些測驗證實應用標準化比率可最小化凈工作電流的偏移。現將描述如何進行這些實驗。首先，每個傳感器都具有空白電極和工作電極，其中工作電極的表面面積被遮蔽為空白電極表面面積的約50%。每個傳感器的工作電極和空白電極都暴露于沒有分析物溶液的溶液中。經由參考電極向工作電極和空白電極施加近似-0. 85V的電壓，持續約70分鐘，這被定義為“磨合階段”。磨合階段之后，將電壓(-0. 85V)改為-0. 7V并因此，作為傳感器的正常工作電壓被施加于工作電極和空白電極。盡管下列實驗已使用上述參數被執行，但是應理解這些參數中的任何一個都可以被改變或更換并仍與本發明的實施例保持一致。圖4圖示說明兩個示例性傳感器的測量的工作電極電流(Iwe)402、402’和測量的空白電極電流(IBE)404、404’的兩個實驗曲線圖。如上所述，每個傳感器具有其表面面積近似小于50%空白電極表面面積的工作電極。如兩個實驗性測驗所說明的，由于工作電極表面面積減少，所以工作電極電流(Iwe)402、402，從空白電極電流(Ibe)404，404，被降低(值減小)。理想地，在沒有分析物存在的溶液中，對于工作電極和空白電極表面面積相等的電極，工作電極電流402、402，應與空白電極電流404、404，相等。應注意，磨合階段406是僅用于傳感器的條件，并且磨合階段406后的階段408用于測量分析物濃度。測量工作電極電流(Iwe)402、402，和空白電極電流(Ibe)404、404，后，計算標準化比率(N。) 502。圖5圖示說明標準化比率502對應時間(min)的圖。在磨合階段504期間， 標準化比率502某種程度上可變，但是平均近似相同于磨合階段506之后。在磨合階段506 之后，標準化比率502平穩降至相對恒定的值。如所圖示說明的，標準化比率502約為0. 45 或45 %，其近似等于工作電極表面面積與空白電極表面面積的比率。因此，標準化比率502 允許其補償電極表面面積的差異。簡要參考圖3，圖3描述通過標準化比率乘以空白電極電流來校正凈工作電流， 然后用該值計算凈工作電流。然而，替代實施例包含用工作電極電流除以標準化比率來校正凈工作電流，并用校正的工作電極電流減去空白電極電流來確定凈工作電流[Itorated = Iwe/ (IWE/IBE) ~~ (IBE) ] °上述概念可利用標準化工作電極輸出或空白電極輸出的類似代數處理來執行，并且可設想通過利用標準化比率N。，然后標準化空白電極輸出，或類似地，使用標準化比率的倒數(1/N。)并標準化工作電極輸出。圖6-8圖示說明圖3中的方法300，其中校正的凈工作電流通過標準化比率乘以空白電極電流并從工作電極電流中減去所得的值來計算。圖6-8中的每張圖都圖示說明兩個或多個傳感器的凈工作電流(InJ的曲線圖。如前所述，凈工作電流(InJ意思是工作電極電流減去空白電極電流(INrt = Iwe-Ibe)。圖6-8也圖示說明控制凈工作電流(INET—。。ntral)和面積減少的凈工作電流(INrt—mum—。控制凈工作電流(INET—。。ntMl)是指被測傳感器的工作電極具有與空白電極表面面積近似相等的表面面積時的凈工作電流。面積減少的凈工作電流(INrt—redu。<是指被測傳感器的工作電極具有相對于空白電極表面面積減少的表面面積時的凈工作電流。一般地，圖6圖示說明面積減少的凈工作電流(INrt—area)的曲線圖600和控制凈工作電流(ΙΝΕτ—control)的曲線圖；圖7圖示說明校正的凈工作電流(INET control)的曲線圖 700 ；并且圖8圖示說明在單張圖表上的圖6和圖7的曲線圖。圖6圖示說明四個傳感器的凈工作電流對應于時間(min)的曲線圖600 :i)兩個傳感器面積減少的凈工作電流(INrt redu。ed _a)602、602’的曲線圖，和ii)另外兩個傳感器控制凈工作電流(INET。。ntral)604、604，的曲線圖。圖6中的INet Mdu。ed _602、602，未經校正。如所圖示說明的，由于工作電極和空白電極之間表面面積的差異，所以(INet—muc^—_a)602、 602’基本低于(或偏移)Inet。。ntral604、604’。傳感器電極之間表面面積的差異越大，面積減少的凈工作電流INet redu。ed—_ 602、602’相對于控制凈工作電流INET。。ntral 604,604'中的偏移越大。這證明工作電極相對于空白電極的表面面積在所測的凈工作電流中產生偏移。應校正這種偏移以便在測量溶液的分析物濃度時避免不精確性。如前面所討論的，標準化比率N。提供這種校正，下文將參考圖7來描述。圖7圖示說明經為每個各自的電極計算的標準化比率N。校正的圖6的實驗曲線圖。特別地，圖7圖示說明圖6四個傳感器中的每一個的實驗曲線圖i)兩個傳感器的校正的INet—redu。ed—mea 702、702，的曲線圖，和ii)兩個控制傳感器的校正的Inet。。ntral 704,704' 的曲線圖。圖7的每個曲線圖已通過使用每個各自的電極的標準化比率N。502校正，如上經由圖3的實施例所述。換言之，圖7中的每個曲線圖都是[IWE_(IBEXN。)]對應于時間的曲線圖，其中對于每個電極，N。都是惟一的。如圖7所圖示說明的，在磨合階段后，校正的INrt reduced_area 702,702'已被標準化并且測量接近于零讀取。由于所測溶液中沒有引入分析物溶液，所以這是精確讀取。同樣，校正的INrt—redu。ed—aMa 702中的誤差是在微微安范圍內(圖 7所示)，相比，INET control誤差在毫微安范圍內(圖6所示)。應注意，用標準化比率校正的 INET_control同樣顯示曲線圖604和604’的改進，盡管工作電極和空白電極的表面面積設計相等，但仍然具有可被校正的小偏移。圖8圖示說明標繪在單張圖表800上的圖6和圖7的實驗曲線圖600、700。如所
圖示說明的，使用標準化比率N。502調整面積減少的凈工作電流INet—redu。ed—area 602 ’的偏移 802，產生接近于零偏移的校正的INet ralu。ed _ 702’。然后該校正的INet ralu。edjea 702’經由控制電子器件11被轉化以確定分析物濃度值。然后該分析物濃度值諸如經由顯示裝置輸出至生物傳感器的輸出裝置。使用標準化比率N。’標準化空白電流的方法可在使用如圖9所說明的不同施加電壓時應用于電極。特別地，圖9示出凈工作電流通過首次校正工作電極電流來調整，并且該校正的工作電極電流被用于計算凈工作電流。圖9圖示說明兩個實驗性測驗901和901’的結果，每個實驗性測驗測量三組電流i)分別地，工作電極電流902或902’、ii)分別地，空白電極電流904或904，，和iii)分別地，校正的工作電極電流906或906，。每個電極都暴露于沒有分析物溶液的溶液中。如前所述，首先在一個電壓下用工作電極電流902或902’ 分別除以空白電極電流904或904’計算標準化比率。如所說明的，然后該標準化比率(在一個電壓下計算的)被用于移動(shift)所測工作電極電流902或902’在特定電壓下的數據點，得到校正的工作電極電流906或906’的曲線圖。每個施加電壓均重復上述步驟。 特別地，用所測工作電極電流902或902’除以每個電壓的標準化比率校正所測工作電極電流902、902’的整個曲線圖，由于標準化比率在一定程度上依賴于施加的電壓，尤其是在接近開路電勢的區域，該區域沒有電化學發生，因此得到校正的工作電極電流906、906’。如所示出的，校正的工作電極電流906、906，近似接近于空白電極電流904、904，。因此，基于假定空白電極電流904、904’近似接近于測量無分析物存在溶液的工作電極的電流，校正的工作電極電流906、906，是精確的。然后，校正的工作電極電流906、906，通過從校正的工作電極電流中減去空白電極電流來確定校正的凈工作電流，該校正的工作電極電流依賴用于期望分析的電壓。
上述實施例描述經由包括工作電極和空白電極電流的計算來確定標準化比率N。。 這種標準化比率對應或表示傳感器構造中單體電極表面面積的比率。然而，應注意，可通過任何其他的方式確定標準化比率。例如，標準化比率可根據本發明的另一個實施例通過精確測量和劃分電極表面面積來確定。也可使用其他方法以確定對應于工作電極和空白電極表面面積比率的比率。雖然已經描述和在附圖中顯示了某些示例性實施例，但是應理解這些實施例僅僅是說明性的，并且對于該寬泛的發明不具限制性，由于多種其他的改變、組合、省略、修改和替換，加上上述段落中所陳述的各項都是可能的，所以本發明不局限于所示出的和所描述的特定結構和排列。本領域技術人員將意識到在不偏離本發明的范圍和精神的情況下，可以進行僅描述的實施例的多種改變和修改。因此，應理解的是，在所附權利要求的范圍內， 可在除此處的特別描述之外實踐本發明。
權利要求
1.一種使用生物傳感器計算流體中分析物的量的方法，包括 提供包括空白電極和工作電極的所述生物傳感器；接收所述工作電極電流和所述空白電極電流的測量值；確定對應于所述工作電極和所述空白電極的表面面積比率的標準化比率；和使用所述標準化比率校正所述兩個電極之間的偏移。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述確定標準化比率包括第一次用所述工作電極電流除以所述空白電極電流，并且其中，使用所述標準化比率進行的所述校正偏移包括用所述空白電極電流在所述的第一次之后乘以所述標準化比率來確定校正的空白電極電流。
3.根據權利要求2所述的方法，進一步包括從所述工作電極電流中減去所述校正的空白電極電流來計算凈工作電流。
4.根據權利要求3所述的方法，進一步包括將所述凈工作電流校準至分析物濃度值。
5.根據權利要求4所述的方法，進一步包括輸出所述校準后的凈工作電流。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述輸出發生在傳感器的顯示器上。
7.根據權利要求1所述的方法，進一步包括通過從校正的工作電極電流減去所述空白電極電流計算凈工作電流； 其中所述確定標準化比率包括用所述工作電極電流除以所述空白電極電流，以及其中使用所述標準化比率進行所述校正所述偏移包括用所述工作電極電流除以所述標準化比率來確定所述校正工作電極電流。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述確定標準化比率包括用所述工作電極電流除以所述空白電極電流來計算所述標準化比率。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述確定標準化比率包括 測量所述工作電極表面面積和所述空白電極表面面積；和用所述工作電極表面面積除以所述空白電極表面面積來計算所述標準化比率。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述接收工作電極電流和空白電極電流的測量值包括將所述工作電極和所述空白電極暴露于溶液中；和響應于將所述工作電極和所述空白電極暴露于所述溶液中而測量所述工作電極電流和所述空白電極電流。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述溶液基本不包含分析物溶液。
12.根據權利要求10所述的方法，其中所述溶液包括葡萄糖。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述標準化比率在完成電極磨合之前確定。
14.根據權利要求1所述的方法，進一步包括為第二工作電極電流確定第二標準化比率，所述第二標準化比率對應于所述第二工作電極和所述空白電極的表面面積比率；和使用所述第二標準化比率校正所述第二工作電極電流和所述空白電極電流之間的偏移。
15.一種使用生物傳感器計算流體中分析物的量的方法，所述方法包括 提供包括工作電極和空白電極的所述生物傳感器；確定從所述工作電極測量的電流和從所述空白電極測量的電流的比率；和在所述生物傳感器中通過從校正的工作電極電流中減去所述空白電極電流來計算凈工作電流，所述校正的工作電極電流通過用所述測量的工作電極電流乘以所述比率來確定。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述比率通過用所述工作電極電流除以所述空白電極電流來確定。
17.根據權利要求15所述的方法，其中所述校正的凈工作電流用于確定分析物濃度。
18.一種使用生物傳感器計算流體中分析物的量的系統，包括能夠感測流體中的分析物并輸出對應于流體中分析物濃度的信號的生物傳感器，所述生物傳感器包括工作電極和空白電極；控制器，其被配置成用于測量每個所述電極的電流；和與所述生物傳感器通信的處理單元，其中所述處理單元被配置成響應計算機指令，以便確定對應于所述工作電極和所述空白電極表面面積比率的標準化比率；和使用所述標準化比率校正差動電流偏移。
19.根據權利要求18所述的系統，其中所述處理單元被進一步配置成通過從所述工作電極電流減去標準化的空白電極電流來計算凈工作電流，所述標準化的空白電極電流通過用所述測量的空白電極電流乘以所述標準化比率來計算。
20.根據權利要求18所述的系統，進一步包括輸出裝置，所述輸出裝置被連接到所述處理單元以便顯示對應于分析物濃度值的值。
21.根據權利要求18所述的系統，其中所述處理單元被配置成通過用所述工作電極電流除以所述空白電極電流來確定所述比率。
22.根據權利要求18，其中所述處理單元被進一步配置成將測得的輸出信號校準為分析物濃度值。
23.一種使用生物傳感器計算流體中分析物的量的計算機程序產品，所述計算機程序產品包括在其內編入有計算機可用程序代碼的計算機可用介質，所述計算機可用介質包括 被配置成用于接收工作電極電流和空白電極電流的測量值的計算機可用程序代碼； 被配置成用于確定所述工作電極和所述空白電極比率的計算機可用程序代碼；和被配置成通過用所述比率乘以所述空白電極電流得到校正的空白電極電流來校正所述凈工作電流偏移的計算機可用程序代碼。
24.根據權利要求23所述的計算機程序產品，所述計算機可用介質進一步包括被配置成通過從所述工作電極電流減去所述校正的空白電極電流來計算凈工作電流的計算機可用程序代碼。
全文摘要
本發明涉及分析物傳感器偏移標準化。接收工作電極電流和空白電極電流的測量值并確定對應于該工作電極和空白電極表面面積比率的比率。該比率用于校正分析物(工作)電極和控制(空白)電極之間的任何差動電流偏移以生成更精確的凈電流輸出。進一步描述了用于測量分析物濃度的系統、方法和計算機程序產品，所公開的系統、方法和計算機程序產品用于使用生物傳感器計算流體中分析物的量。
文檔編號G01N35/00GK102414560SQ201080018763
公開日2012年4月11日 申請日期2010年2月24日 優先權日2009年2月27日
發明者H·W·小歐瓦特 申請人:愛德華茲生命科學公司