專利名稱：一種藏藥組合物六味明目制劑的質量檢測方法
技術領域：
本發明涉及一種藏藥組合物制劑的質量檢測方法，特別涉及一種藏藥組合物六味明目制劑的質量檢測方法。
背景技術：
目前，由于生活環境、工作壓力、飲食習慣的變化，使眾多眼病呈高發狀態。國際互聯網的普及，不正確的用眼習慣，使視疲勞人群越來越壯大，年增長率達到了 25%。藏醫認為眼病的發生在于赤巴亢(肝火上炎)傷及能視赤巴功能和司理傳遞形體光亮的維命隆功能失調紊亂所致。依據這一理論，由西北高原生物研究所、青海藏醫藥研究所、金訶藏藥等單
位發起，結合傳統工藝和現代科技，研制出了治療白內障、玻璃體混濁、慢性結膜炎及角膜炎等的六味明目丸。六味明目丸收載于中成藥地方標準上升國家標準部分，標準編號WS-10787 (ZD-0787)-2002o六味明目丸是由鐵粉(制)、小檗皮、葛縷子、訶子、毛訶子、余甘子等6味藥組成的，主治白內障、青光眼、糖尿病性眼底病、黃斑變性、慢性結膜炎、角膜炎、干眼癥等眼科類疾病，效果明顯。藏醫認為，具有調節查赤，清熱消朦，養肝明目的功效，用于查赤引起的目赤羞明、迎風流淚、視物模糊。中醫認為，清熱瀉火，平肝明目的功效，用于肝火上炎所致的目赤腫痛、羞明流淚、視物不清。鐵粉為六味明目丸配方中君藥。《開寶本草》記載鐵粉具有安心神，堅骨髓，潤肌膚等作用。鐵為人體的微量元素，具有促進紅細胞生成等重要作用。藏藥組合物六味明目丸及其制劑配方中所用鐵粉是通過炮制后進行入藥，更加有利于吸收。但是鐵攝入過多可能造成急性鐵中毒，嚴重者可能造成休克，甚至于死亡。因此為了保證患者的安全用藥，應該對鐵的含量進行控制，在能達到治療疾病的同時，不造成其他健康隱患。六味明目丸原標準只有鹽酸小檗堿鑒別、鹽酸小檗堿含量測定項，沒有方中君藥鐵粉中鐵含量測定項，且未對方中訶子、毛訶子、余甘子含有的大量沒食子酸進行含量測定，從而不能保證該制劑的安全、有效。
發明內容
本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種藏藥組合物六味明目制劑的質量檢測方法。本發明提供了一種藏藥組合物六味明目制劑中鐵粉中鐵含量的控制方法，沒食子酸的含量測定方法，保證鐵含量不過量，使得該制劑在有效治療疾病的同時，確保用藥的安全性。鐵粉(制)是藏藥的常規技術用語，括號中的“制”是按照《青海省藏藥炮制規范》(青海省食品藥品監督管理局編，青海人民出版社出版的2010年版)里的方法炮制。術語說明六味明目制劑(或叫“六味明目丸及其制劑”)包括六味明目丸及用六味明目丸原料藥配方制備的其他制劑，如六味明目顆粒、六味明目膠囊、六味明目片等，各制劑的原料藥的配比可以與六味明目丸相同，也可以根據治療需要進行適當的調整。為實現上述目的，本發明采用下述技術方案一種藏藥組合物六味明目制劑的質量檢測方法，該制劑為由鐵粉(制)、小檗皮、葛縷子、訶子、毛訶子、余甘子按藥劑學常規方法制成的各種制劑，質量檢測方法包括對制劑中鐵粉的含量測定方法和/或沒食子酸的含量測定方法。本發明對六味明目制劑中鐵粉的含量測定作出貢獻，其鐵粉的含量測定方法是，將待測定制劑灰化后，用濃鹽酸溶解，加入甲基橙指示液，滴加二氯化錫溶液將Fe3+還原為 Fe2+，溶液變為淡紅色，然后以二苯胺磺酸鈉為指示劑，用重鉻酸鉀標準溶液滴定至溶液呈紫色即為終點，以已知的重鉻酸鉀標準溶液的量計算鐵粉的含量。進一步地，所述鐵粉的含量測定方法具體步驟為取六味明目丸制劑粉末適量，精密稱定，將盛有樣品的坩堝置電爐上緩緩熾燒，熾灼至供試品全部炭化，呈黑色，并不再冒煙，放冷至室溫。滴加f5ml硫酸適量，使炭化物全部濕潤，繼續加熱至蒸汽除盡，白煙冒盡，于50(T700°C熾灼3飛小時，放冷，用50ml濃鹽酸分次洗滌移至250ml具塞錐形瓶中，在6(T70°C左右加熱溶解3飛小時，冷卻后將溶液移至250ml容量瓶中，用少量水分次洗滌容器，洗液并入同一量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量25ml，置250ml錐形瓶中，加入8ml濃鹽酸溶液，加熱至近沸騰，加入6滴甲基橙指示液后，趁熱邊搖邊滴加質量份數比5% 二氯化錫溶液至溶液變為淡粉色，若搖動后粉色褪去，則補加I滴甲基橙至溶液呈現穩定的淡粉色，迅速用冷水冷卻至室溫后，加入蒸餾水50ml，硫磷混酸溶液2 10ml，二苯胺磺酸鈉指示液15滴，立即用重鉻酸鉀滴定液滴定。所述硫磷混酸溶液的制備方法是將150ml體積百分濃度95°/Γ98%濃硫酸在攪拌下緩慢注入500ml水中，冷卻后再加入150ml磷酸，用水稀釋至1000ml，混勻，即得。本發明對六味明目制劑中沒食子酸的含量測定的提供的技術方案是所述沒食子酸的含量測定方法是，取沒食子酸對照品加入體積份數比50%甲醇水溶液配制成對照品溶液，取待檢測制劑加入體積份數比50%甲醇水溶液配制成供試品溶液，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積份數比2 6:98 94的甲醇-體積份數比1%冰醋酸水溶液為流動相；檢測波長為27(T280nm的高效液相色譜法。進一步地，所述沒食子酸的含量測定具體是照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積份數比2 6:98 94的甲醇-體積份數比1%冰醋酸水溶液為流動相；檢測波長為27(T280nm ;理論板數按沒食子酸峰計算應不低于2000 ；對照品溶液的制備取沒食子酸對照品適量，精密稱定，加體積份數比50%甲醇水溶液制成每Iml含O. Img的溶液，即得；供試品溶液的制備取待檢測制劑粉末O. 5^1. 5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入體積份數比50%甲醇水溶液2(T30ml，密塞，稱定重量，超聲20 40分鐘，放冷，用體積份數比50%甲醇水溶液補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得；測定法分別吸取對照品溶液和供試品溶液各5 10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。
本發明優選下面原料藥組成的六味明目制劑鐵粉(制)132. O重量份、小檗皮132. O重量份、葛縷子132. O重量份、訶子66. 5重量份、毛訶子66. 5重量份、余甘子66. 5重量份。對于上述優選的制劑，質量檢測方法是A.鐵粉的含量測定取六味明目丸粉末適量，精密稱定，將盛有樣品的 坩堝置電爐上緩緩熾燒(避免燃燒、膨脹、溢出)，熾灼至供試品全部炭化，呈黑色，并不再冒煙，放冷至室溫。滴加Iml硫酸適量，使炭化物全部濕潤，繼續加熱至蒸汽除盡，白煙冒盡，于600°C熾灼4小時，放冷，用50ml濃鹽酸分次洗滌移至250ml具塞錐形瓶中，在65°C左右加熱溶解4小時(不時搖動，避免沸騰)，冷卻后將溶液移至250ml容量瓶中，用少量水分次洗滌容器，洗液并入同一量瓶中，力口水稀釋至刻度，搖勻，精密量25ml，置250ml錐形瓶中，加入8ml濃鹽酸溶液，加熱至近沸騰，加入6滴甲基橙指示液后，趁熱邊搖邊滴加質量份數比5% 二氯化錫溶液至溶液變為淡粉色，若搖動后粉色褪去，可補加I滴甲基橙至溶液呈現穩定的淡粉色，迅速用冷水冷卻至室溫后，加入蒸餾水50ml，硫磷混酸溶液4ml，二苯胺磺酸鈉指示液15滴，立即用重鉻酸鉀滴定液滴定。B.沒食子酸的含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積份數比4:96的甲醇-體積份數比1%冰醋酸水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數按沒食子酸峰計算應不低于2000 ；對照品溶液的制備取沒食子酸對照品適量，精密稱定，加體積份數比50%甲醇水溶液制成每Iml含O. Img的溶液，即得；供試品溶液的制備取藏藥組合物六味明目丸粉末lg，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入體積份數比50%甲醇水溶液25ml，密塞，稱定重量，超聲30分鐘，放冷，用體積份數比50%甲醇水溶液補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得；測定法分別吸取對照品溶液和供試品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。所述鐵粉的含量測定項目中鐵含量為13. 2mg/g^22. lmg/g ;所述沒食子酸的含量測定項目中沒食子酸含量(C7H6O5)不得少于I. 83mg/g。所述的制劑是指取藏藥組合物六味明目丸原料藥，按常規工藝，加入常規輔料制備成臨床可接受的任何一種劑型，包括微丸、滴丸、片劑、膠囊、顆粒、飲片或分散片。本品沒食子酸含量(C7H6O5)不得少于I. 83mg/g。本說明書中所述的重量份與體積份的單位對應關系為g/ml或kg/1。本發明第一次對藏藥組合物六味明目丸中鐵的含量進行了檢測，使用操作簡便、快速準確的無汞重鉻酸鉀滴定法對藏藥組合物六味明目丸中的鐵進行了含量檢測，采用高效液相色譜法對藏藥組合物六味明目丸中有效成分沒食子酸進行了定量測定。本發明方法能夠保證藏藥組合物六味明目丸的質量，確保該制劑安全、有效、穩定、質量可控。同時本法還可用于六味明目丸的其他制劑，如六味明目顆粒、六味明目膠囊、六味明目片等。為進一步驗證本發明的有益效果，本發明提供下述實驗例。
實驗例I :鐵的含量測定實驗I.儀器、試藥和供試樣品儀器ΒΤ12 賽多利斯電子分析天平(德國賽多利斯sartorius公司)；2· 5-10型箱式電阻爐(北京市永光明醫療器械廠);HH-4數顯恒溫水浴鍋(常州榮冠實驗分析儀器廠)。主要試劑5% 二氯化錫溶液(稱取二氯化錫溶于40ml濃鹽酸，加水稀釋至100ml。臨用前用水稀釋一倍，即得)；甲基橙指示液(取甲基橙O. Ig溶于IOOml水中，即得);二苯胺磺酸鈉指示液(取二苯胺磺酸鈉O. 2g溶于IOOml水中，即得);硫磷混酸溶液(將150ml濃硫酸在攪拌下緩慢注入500ml水中，冷卻后再加入150ml磷酸，用水稀釋至1000ml，混勻，即得)。重鉻酸鉀標準溶液(基準試劑于15(Tl60°C干燥2小時，存于干燥器中，準確稱取O. 0980g重鉻酸鉀于250ml燒杯中，加適量水溶解后定量轉入IOOOml容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，其濃度為O. 002mol/l)。樣品六味明目丸(青海金訶藏藥藥業股份有限公司提供)，批號分別為20100201,20100202,20100203ο 2.樣品的灰化將盛有樣品的坩堝置電爐上緩緩熾燒(避免燃燒、膨脹、溢出)，熾灼至供試品全部炭化，呈黑色，并不再冒煙，放冷至室溫。滴加硫酸適量，使炭化物全部濕潤，以O. 5ml至2ml為優，其中Iml為最優。繼續加熱至蒸汽除盡，白煙冒盡，于50(T70(TC熾灼3飛小時。其中以600°C熾灼4小時為最優。炭化目的在于除去藏藥制劑中其他藥味的干擾，同時使鐵轉化為Fe3+，便于測定。3.鹽酸濃度的選擇反應在鹽酸(HCl)介質中進行，還原Fe3+時鹽酸(HCl)濃度以4mol/l為好，大于6mol/l時Sn2+則先還原甲基橙為無色，使其無法指示Fe3+的還原，同時Cl_濃度過高也可能消耗K2Cr2O7, HCl濃度低于2mol/l則甲基橙褪色緩慢。4.溶樣溫度的選擇溶樣溫度對鐵含量的測定結果有較大影響。溶樣溫度低于55°C時，溶樣緩慢；超過75V HCl揮發太快，濃度降低，溶樣不完全。實驗表明溶樣溫度控制在65°C左右效果最佳。5.氧化還原溫度的控制在用二氯化錫還原時，溫度應控制在70 80°C，并不斷搖動。而在最后的氧化滴定中，溶液溫度應控制在20 30°C為好，以使反應能較快進行。6.硫磷混酸溶液的選擇滴定過程中生成的Fe3+呈黃色，影響終點的觀察，若在溶液中加入磷酸(H3PO4),H3PO4與Fe3+生成無色的Fe(HP04)2_，可掩蔽Fe3+。同時由于Fe(HP04)2_的生成，使得Fe3+/Fe2+電對的條件電位降低，滴定突躍增大，指示劑可在突躍范圍內變色，從而減少滴定誤差。7.原理本品試樣經樣品灰化、鹽酸溶解后，其中的鐵轉化為Fe3+。在強酸性條件下，Fe3+可通過SnCl2還原為Fe2+。Sn2+將Fe3+還原完畢后，甲基橙也可被Sn2+還原成氫化甲基橙而褪色，因而甲基橙可指示Fe3+還原終點。Sn2+還能繼續使氫化甲基橙還原成N，N- 二甲基對苯二胺和對氨基苯磺酸鈉。其反應式為
(CH3) 2NC6H4N=NC6H4S03Na+2e+2H+ — (CH3) 2NC6H4NH-NHC6H4S03Na(CH3) 2NC6H4NH-NHC6H4S03Na + 2e_ + 2H+ — (CH3) 2NC6H4NH2+NH2C6H4S03Na這樣一來，略為過量的Sn2+也被消除。由于上述反應是不可逆的，因此甲基橙的還原產物不消耗K2Cr207。反應完后，以二苯胺磺酸鈉為指示劑，用K2Cr2O7標準溶液滴定至溶液呈紫色即為終點，主要反應式如下2FeCl4_+SnCl2_+2Cr=2FeCl42_+SnCl62_6Fe2++Cr2072>14H+=6Fe3++2Cr3++7H208.樣品中鐵的含量測定取六味明目丸粉末O. 5g，精密稱定，將盛有樣品的坩堝置電爐上緩緩熾燒(避免燃燒、膨脹、溢出)，熾灼至供試品全部炭化，呈黑色，并不再冒煙，放冷至室溫。滴加Iml硫酸適 量，使炭化物全部濕潤，繼續加熱至蒸汽除盡，白煙冒盡，于600°C熾灼4小時，放冷，用50ml濃鹽酸分次洗滌移至250ml具塞錐形瓶中，在65°C左右加熱溶解4小時(不時搖動，避免沸騰)，冷卻后將溶液移至250ml容量瓶中，用少量水分次洗滌容器，洗液并入同一量瓶中，力口水稀釋至刻度，搖勻，精密量25ml，置250ml錐形瓶中，加入8ml濃鹽酸溶液，加熱至近沸騰，加入6滴甲基橙指示液后，趁熱邊搖邊滴加質量份數比5% 二氯化錫溶液至溶液變為淡粉色，若搖動后粉色褪去，可補加I滴甲基橙至溶液呈現穩定的淡粉色，迅速用冷水冷卻至室溫后，加入蒸餾水50ml，硫磷混酸溶液4ml，二苯胺磺酸鈉指示液15滴，立即用重鉻酸鉀滴定液(O. 002mol/l)滴定。每Iml重鉻酸鉀滴定液(O. 002mol/l)相當于O. 6702mg的鐵。結果見表I。表I六味明目丸中鐵含量測定結果
權利要求
1.一種六味明目制劑的質量檢測方法，該制劑為由鐵粉(制)、小檗皮、葛縷子、訶子、毛訶子、余甘子按藥劑學常規方法制成的各種制劑，其特征是，質量檢測方法包括對制劑中鐵粉的含量測定方法和/或沒食子酸的含量測定方法。
2.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特征是，所述鐵粉的含量測定方法是，將待測定制劑灰化后，用濃鹽酸溶解，加入甲基橙指示液，滴加二氯化錫溶液將Fe3+還原為Fe2+，溶液變為淡紅色，然后以二苯胺磺酸鈉為指示劑，用重鉻酸鉀標準溶液滴定至溶液呈紫色即為終點，以已知的重鉻酸鉀標準溶液的量計算鐵粉的含量。
3.如權利要求2所述的質量檢測方法，其特征是，所述鐵粉的含量測定方法具體步驟為取六味明目丸制劑粉末適量，精密稱定，將盛有樣品的坩堝置電爐上緩緩熾燒，熾灼至供試品全部炭化，呈黑色，并不再冒煙，放冷至室溫；滴加I飛ml硫酸適量，使炭化物全部濕潤，繼續加熱至蒸汽除盡，白煙冒盡，于50(T70(TC熾灼3飛小時，放冷，用50ml濃鹽酸分次洗滌移至250ml具塞錐形瓶中，在6(T70°C左右加熱溶解3飛小時，冷卻后將溶液移至250ml容量瓶中，用少量水分次洗滌容器，洗液并入同一量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量25ml，置250ml錐形瓶中，加入8ml濃鹽酸溶液，加熱至近沸騰，加入6滴甲基橙指示液后，趁熱邊搖邊滴加質量份數比5% 二氯化錫溶液至溶液變為淡粉色，若搖動后粉色褪去，則補加I滴甲基橙至溶液呈現穩定的淡粉色，迅速用冷水冷卻至室溫后，加入蒸餾水50ml，硫磷混酸溶液2 10ml，二苯胺磺酸鈉指示液15滴，立即用重鉻酸鉀滴定液滴定。
4.如權利要求3所述的質量檢測方法，其特征是，所述硫磷混酸溶液的制備方法是將150ml體積百分濃度95°/Γ98%濃硫酸在攪拌下緩慢注入500ml水中，冷卻后再加入150ml磷酸，用水稀釋至1000ml，混勻，即得。
5.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特征是，所述沒食子酸的含量測定方法是，取沒食子酸對照品加入體積份數比50%甲醇水溶液配制成對照品溶液，取待檢測制劑加入體積份數比50%甲醇水溶液配制成供試品溶液，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積份數比2 6:98 94的甲醇-體積份數比1%冰醋酸水溶液為流動相；檢測波長為27(T280nm的高效液相色譜法。
6.如權利要求5所述的質量檢測方法，其特征是，具體是 照高效液相色譜法測定； 色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積份數比2 6:98 94的甲醇-體積份數比1%冰醋酸水溶液為流動相；檢測波長為27(T280nm ;理論板數按沒食子酸峰計算應不低于2000 ； 對照品溶液的制備取沒食子酸對照品適量，精密稱定，加體積份數比50%甲醇水溶液制成每Iml含O. Img的溶液，即得； 供試品溶液的制備取待檢測制劑粉末O. 5^1. 5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入體積份數比50%甲醇水溶液2(T30ml，密塞，稱定重量，超聲20 40分鐘，放冷，用體積份數比50%甲醇水溶液補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得； 測定法分別吸取對照品溶液和供試品溶液各5 10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。
7.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特征是，所述制劑的原料藥組成為鐵粉(制)132. O重量份、小檗皮132. O重量份、葛縷子132. O重量份、訶子66. 5重量份、毛訶子66. 5重量份、余甘子66. 5重量份。
8.如權利要求7所述的質量檢測方法，其特征是，所述質量檢測方法是 A.鐵粉的含量測定 取待檢測制劑粉末適量，精密稱定，將盛有樣品的坩堝置電爐上緩緩熾燒，熾灼至供試品全部炭化，呈黑色，并不再冒煙，放冷至室溫；滴加Iml硫酸適量，使炭化物全部濕潤，繼續加熱至蒸汽除盡，白煙冒盡，于600°C熾灼4小時，放冷，用50ml濃鹽酸分次洗滌移至250ml具塞錐形瓶中，在65°C左右加熱溶解4小時，冷卻后將溶液移至250ml容量瓶中，用少量水分次洗滌容器，洗液并入同一量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量25ml，置250ml錐形瓶中，加入8ml濃鹽酸溶液，加熱至近沸騰，加入6滴甲基橙指示液后，趁熱邊搖邊滴加質量份數比5% 二氯化錫溶液至溶液變為淡粉色，若搖動后粉色褪去，可補加I滴甲基橙至溶液呈現穩定的淡粉色，迅速用冷水冷卻至室溫后，加入蒸餾水50ml，硫磷混酸溶液4ml，二苯胺磺酸鈉指示液15滴，立即用重鉻酸鉀滴定液滴定； B.沒食子酸的含量測定 照高效液相色譜法測定； 色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積份數比4:96的甲醇-體積份數比1%冰醋酸水溶液為流動相；檢測波長為275nm ;理論板數按沒食子酸峰計算應不低于2000 ； 對照品溶液的制備取沒食子酸對照品適量，精密稱定，加體積份數比50%甲醇水溶液制成每Iml含O. Img的溶液，即得； 供試品溶液的制備取藏藥組合物六味明目丸粉末lg，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入體積份數比50%甲醇水溶液25ml，密塞，稱定重量，超聲30分鐘，放冷，用體積份數比50%甲醇水溶液補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得； 測定法分別吸取對照品溶液和供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。
9.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特征是，如權利要求8所述的質量檢測方法，其特征是，所述鐵粉的含量測定項目中鐵含量為13. 2mg/g 22. lmg/g ;所述沒食子酸的含量測定項目中沒食子酸含量不得少于I. 83mg/g。
10.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特征是，所述的制劑是指取藏藥組合物六味明目丸原料藥，按常規工藝，加入常規輔料制備成臨床可接受的任何一種劑型，包括微丸、滴丸、片劑、膠囊、顆粒、飲片或分散片。
全文摘要
本發明公開了一種藏藥組合物六味明目丸制劑的質量檢測方法，該制劑為由鐵粉(制)、小檗皮、葛縷子、訶子、毛訶子、余甘子按藥劑學常規方法制成的各種制劑，質量檢測方法包括對制劑中鐵粉的含量測定方法和/或沒食子酸的含量測定方法。本發明第一次對藏藥組合物六味明目丸中鐵的含量進行了檢測，使用操作簡便、快速準確的無汞重鉻酸鉀滴定法對藏藥組合物六味明目丸中的鐵進行了含量檢測，采用高效液相色譜法對藏藥組合物六味明目丸中有效成分沒食子酸進行了定量測定。本發明方法在原標準的基礎上，增加了鐵的含量檢測方法、沒食子酸的含量測定方法，能夠保證藏藥組合物六味明目丸的質量，確保該制劑安全、有效、穩定、質量可控。
文檔編號G01N30/02GK102841095SQ20121036759
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月27日 優先權日2012年9月27日
發明者常建暉, 王振, 鄭亭亭, 趙麗麗, 魏永義 申請人:山東阿如拉藥物研究開發有限公司